Wie NAD+ im Körper funktioniert? Erklärung des Mechanismus

Das Verständnis der chemischen Definition von NAD+ ist erst der Anfang. Die praktischere Frage lautet: Was macht NAD+ eigentlich in lebenden Zellen? Es hilft bei der Übertragung von Elektronen, unterstützt Enzyme, die am Stoffwechsel und an der zellulären Reparatur beteiligt sind, und wird zudem ständig recycelt und neu synthetisiert, während es von den Zellen verbraucht wird.

In diesem Artikel erklären wir Schritt für Schritt den Wirkungsmechanismus von NAD+, einschließlich seiner Rolle als Coenzym, der Beziehung zwischen NAD+ und NADH, seiner Beteiligung an der ATP-Produktion, dem Zusammenhang mit Sirtuinen, der Biosynthese von NAD+ sowie dem, was passieren kann, wenn die Verfügbarkeit von NAD+ sinkt.

1. NAD+ als Coenzym – Was bedeutet das eigentlich?

Die Begriffe Enzym, Cofaktor und Coenzym werden manchmal synonym verwendet, beschreiben aber unterschiedliche Dinge. Das Verständnis dieser Unterschiede ermöglicht es, die Rolle von NAD+ wesentlich besser zu erklären.

Enzyme sind in der Regel Proteine, obwohl auch einige RNA-Moleküle die Funktion von Enzymen erfüllen können. Ihre Aufgabe ist es, bestimmte chemische Reaktionen zu katalysieren, das heißt zu beschleunigen. NAD+ ist kein Enzym, da es solche Reaktionen nicht von sich aus katalysiert.

Kofaktoren sind nicht-proteinartige Substanzen, die einige Enzyme für ihre ordnungsgemäße Funktion benötigen. Es kann sich dabei um Metallionen wie Zink oder Magnesium sowie um organische Moleküle handeln.

Koenzyme sind eine besondere Art von Kofaktoren. Es sind organische, kohlenstoffhaltige Hilfsmoleküle, die oft aus Vitaminen entstehen und direkt an enzymatischen Reaktionen teilnehmen. Sie können Elektronen, chemische Gruppen oder andere Bestandteile von einer Reaktion zur anderen übertragen. [1]

NAD+ gehört genau zu dieser dritten Kategorie.

Es ist ein Coenzym, genauer gesagt eines der wichtigsten elektronenübertragenden Coenzyme im Körper. NAD+ kann metabolische Reaktionen nicht alleine durchführen, aber Hunderte von Enzymen sind von ihm abhängig. Zu den wichtigsten gehören Enzyme, die als Dehydrogenasen bezeichnet werden. [1,2]

Wenn der NAD+-abhängige Dehydrogenase nicht genügend verfügbares NAD+ zur Verfügung steht, kann ihre Fähigkeit, die jeweilige Reaktion durchzuführen, eingeschränkt sein. Aus diesem Grund hängt der zelluläre Metabolismus nicht nur von der Anwesenheit der entsprechenden Enzyme ab, sondern auch von der Aufrechterhaltung einer ausreichenden Verfügbarkeit der Koenzyme, die für deren Funktion erforderlich sind.

2. Wie überträgt NAD+ Elektronen bei Redoxreaktionen?

Die bekannteste Funktion von NAD+ ist der Elektronentransport bei Oxidations- und Reduktionsreaktionen, die auch als Redoxreaktionen bezeichnet werden.

Wenn Nährstoffe wie Glukose und Fettsäuren abgebaut werden, müssen Dehydrogenase-Enzyme oft Elektronen von einem Molekül aufnehmen und an einen anderen Ort übertragen.

NAD+ ermöglicht einen solchen Transfer.

Während der Reaktion nimmt NAD+ Elektronen und ein Wasserstoffäquivalent an einer bestimmten Stelle seines Nicotinamidrings auf. Als Ergebnis dieser Reduktionsreaktion wird NAD+ in NADH umgewandelt. [1,2]

Diese Beziehung lässt sich wie folgt vereinfachen:

NAD+ → nimmt Elektronen auf → NADH

NADH kann dann energiereiche Elektronen an eine nächste Reaktion übertragen. Im Energiestoffwechsel ist die mitochondriale Elektronentransportkette einer der wichtigsten Orte für deren Nutzung.

Nach der Abgabe von Elektronen wird NADH wieder zu NAD+ oxidiert. Das zurückgewonnene NAD+ kann dann an einer weiteren Stoffwechselreaktion teilnehmen.

So entsteht ein kontinuierlicher Kreislauf:

NAD+ → NADH → NAD+

Anstatt nur einmal verwendet zu werden, wechseln die Moleküle wiederholt zwischen ihrer oxidierten und reduzierten Form.

Wissenschaftler haben spezielle experimentelle Werkzeuge entwickelt, die es ermöglichen, diese Redoxprozesse in bestimmten zellulären Kompartimenten, einschließlich des Zytoplasmas und der Mitochondrien, zu verfolgen und zu modifizieren. Diese Untersuchungen haben gezeigt, dass zelluläre Probleme nicht nur aus der absoluten Menge an NAD+, sondern auch aus einer Störung des Gleichgewichts zwischen NAD+ und NADH resultieren können. [3]

Ein übermäßig reduziertes zelluläres Milieu kann zum Beispiel zu einem Zustand beitragen, der als Reduktionsstress bezeichnet wird.

Dies ist einer der Gründe, warum NAD+ manchmal als ein Molekül beschrieben wird, das sich an einer metabolischen Weggabelung befindet. Sein Redox-Zyklus verbindet den Nährstoffstoffwechsel mit der mitochondrialen Energieproduktion, während NAD+ selbst auch an separaten Signal- und Zellreparaturwegen beteiligt ist.

3. Welche Rolle spielt NAD+ bei der ATP-Produktion und der zellulären Energie?

Die Fähigkeit von NAD+, Elektronen zu transportieren, ist eng mit der ATP-Produktion verknüpft.

ATP, also Adenosintriphosphat, ist eine der Hauptformen nutzbarer chemischer Energie in Zellen.

NAD+ und NADH sind an mehreren miteinander verbundenen Schritten des Energiestoffwechsels beteiligt.

Glykolyse

Die Glykolyse findet im Zytoplasma statt und besteht darin, Glukose in kleinere Moleküle aufzuspalten.

Während dieses Prozesses nimmt NAD+ Elektronen auf und wird in NADH umgewandelt. Die Glykolyse produziert direkt auch eine relativ geringe Menge an ATP.

Zitronensäurezyklus

Produkte, die aus Glucose, Fettsäuren und bestimmten Aminosäuren entstehen, können in den mitochondrialen Metabolismuseintreten und im Citronensäurezyklus, auch bekannt als Krebs-Zyklus oder TCA-Zyklus, genutzt werden.

In diesem Zyklus entstehen erhebliche Mengen an reduzierten Elektronenträgern, vor allem NADH.

Oxidative Phosphorylierung

Elektronen, die von NADH transportiert werden, können anschließend in die mitochondriale Elektronentransportkette eintreten.

NADH überträgt Elektronen auf Komplex I. Wenn sich die Elektronen durch die Atmungskette bewegen, hilft die freigesetzte Energie dabei, Protonen durch die innere mitochondriale Membran zu pumpen.

Auf diese Weise entsteht der elektrochemische Protonengradient.

Die ATP-Synthase nutzt dann die in diesem Gradienten gespeicherte Energie zur Produktion von ATP. [1,2]

NAD+ ist also nicht direkt zelluläre Energie. Seine Fähigkeit, Elektronen aufzunehmen und zu transportieren, hilft den Zellen jedoch dabei, nutzbare Energie aus Nährstoffen zu gewinnen und schließlich ATP zu produzieren.

Studien, die Stoffwechselverfolgung nutzen, zeigten auch, dass die Umsatzrate von NAD+ zwischen den Geweben signifikant variiert. [4]

Das hat eine biologische Begründung, da die einzelnen Gewebe unterschiedliche energetische Anforderungen und metabolische Eigenschaften aufweisen. Aus diesem Grund muss eine Veränderung der NAD+-Verfügbarkeit nicht in jedem Organ dieselben Auswirkungen hervorrufen.

Gewebe mit einem hohen Stoffwechsel kann anders reagieren als Gewebe mit einem deutlich geringeren Energiebedarf.

4. Welcher Zusammenhang besteht zwischen NAD+, Sirtuinen und der Alternsforschung?

NAD+ erfüllt auch eine wichtige Funktion, die nicht direkt mit dem Elektronentransport zusammenhängt. Es ist ein esenciales Substrat für Enzyme, die als Sirtuine bezeichnet werden.

Diese Abhängigkeit ist einer der Hauptgründe für das Interesse an NAD+ in der Alterns- und Langlebigkeitsforschung.

Beim Menschen sind sieben Sirtuinen bekannt, die als SIRT1 bis SIRT7 bezeichnet werden. Sie sind in verschiedenen zellulären Kompartimenten verteilt, unter anderem im Zellkern, im Zytoplasma und in den Mitochondrien.

Sirtuine sind an Prozessen beteiligt, die Folgendes umfassen:

• Genexpression regulieren;
• Mitochondrienbiologie;
• zelluläre Stressantwort;
• Entzündungssignalisierung;
• DNA-Reparatur;
• die Regulierung des Stoffwechsels. [5]

Viele durch Sirtuine katalysierte Reaktionen beinhalten die Entfernung von Acetylgruppen von Proteinen, einen Prozess, der als Deacetylierung bezeichnet wird.

Im Gegensatz zur Rolle von NAD+ bei Redoxreaktionen, bei denen NAD+ und NADH zwischen der oxidierten und der reduzierten Form wechseln, verbrauchen Sirtuinreaktionen NAD+ als Substrat.

Eines der entstehenden Produkte ist Nicotinamid.

Dies stellt einen direkten biochemischen Zusammenhang zwischen der Verfügbarkeit von NAD+ in der Zelle und der Aktivität der NAD+-abhängigen Sirtuine her. Wird die NAD+-Konzentration ausreichend reduziert, können diese Enzyme möglicherweise nicht mehr mit normaler Effizienz arbeiten. [5,6]

Die einzelnen Sirtuine wurden in verschiedenen biologischen Kontexten untersucht.

SIRT1 weckt großes Interesse aufgrund seiner Beteiligung an der Regulation des Stoffwechsels und der zellulären Stressantwort. SIRT2 wurde im Kontext der Proteinacetylierung und der Biologie des oxidativen Stresses untersucht. SIRT3 befindet sich hauptsächlich in den Mitochondrien und wurde in Studien zum mitochondrialen Stoffwechsel, NAD+ und alterungsbezogenen Prozessen umfassend analysiert. [5–7]

Die Untersuchungen umfassten auch die Wechselwirkungen zwischen Sirtuin-Signalwegen und CD38, einem Enzym, das NAD+ abbauen kann.

Auch Tierversuche trugen zum Interesse an diesem Bereich bei. In einem einflussreichen Experiment wurde festgestellt, dass der NAD+-Vorläufer Nicotinamid-Ribosid die mitochondrialen Stressantwortwege beeinflusste und einige Parameter bezüglich der Stammzellen und der Lebensdauer in experimentellen Modellen verbesserte. [8]

Dieser Mechanismus sollte jedoch nicht auf die Behauptung vereinfacht werden, dass ein Anstieg des NAD+-Spiegels automatisch die Aktivität der Sirtuine erhöht und folglich die Lebensdauer des Menschen verlängert.

Der biochemische Zusammenhang zwischen NAD+ und den Sirtuinen ist gut dokumentiert, doch eine Verlängerung der Lebensdauer beim Menschen durch Maßnahmen zur Erhöhung des NAD+-Spiegels wurde bislang nicht nachgewiesen.

5. Wie bildet der Körper NAD+?

Der Organismus ist nicht darauf angewiesen, fertiges NAD+ direkt aus der Nahrung zu beziehen. Stattdessen produzieren und recyceln es die Zellen kontinuierlich über mehrere Biosynthesewege.

Zwei besonders wichtige Mechanismen sind der Salvage-Weg und die De-novo-Synthese.

Der NAD+-Regenerationsweg

Der Wiederverwertungsweg ist in vielen Geweben einer der Hauptwege zur Aufrechterhaltung von NAD+.

Wenn Enzyme wie Sirtuine und PARP NAD+ verbrauchen, kann Nikotinamid eines der Abbauprodukte sein.

Anstatt Nikotinamid einfach abzubauen, verwerten die Zellen es wieder.

Das Enzym NAMPT, auch bekannt als Nicotinamid-Phosphoribosyltransferase, wandelt Nicotinamid in Nicotinamid-Mononukleotid um, das allgemein als NMN bezeichnet wird.

NMN wird anschließend durch NMNAT-Enzyme in NAD+ umgewandelt. [1,2]

Dieser Weg lässt sich also wie folgt vereinfachen:

Nicotinamid → NMN → NAD+

Dieses Recyclingsystem hilft den Zellen, NAD+ nach dessen Verbrauch kontinuierlich wiederaufzufüllen.

Auch mit Vitamin B3 verwandte Verbindungen können über miteinander verknüpfte Stoffwechselwege an der Biosynthese von NAD+ beteiligt sein. Dazu gehören Niacin, Nicotinamid, Nicotinamid-Ribosid (NR) und NMN.

Sie werden in verschiedenen biochemischen Schritten in den NAD+-Stoffwechsel eingebunden, und nicht alle durchlaufen genau denselben Umwandlungsweg.

De-novo-Synthese von NAD+

Der Organismus kann NAD+ auch ausgehend von der Aminosäure Tryptophan herstellen.

Dieser Prozess verläuft über den Kynurenin-Stoffwechselweg.

Tryptophan durchläuft mehrere Stoffwechselstufen, die schließlich zur Bildung von Chinolinsäure führen. Das Enzym QPRT, also die Chinolinsäure-Phosphoribosyltransferase, trägt anschließend dazu bei, diesen Stoffwechselweg in Richtung der NAD+-Produktion zu lenken. [9]

Unter normalen Bedingungen trägt dieser Stoffwechselweg bei Erwachsenen im Vergleich zu den Recyclingmechanismen in der Regel weniger zur laufenden NAD+-Synthese bei.

Das bedeutet jedoch nicht, dass er biologisch irrelevant ist.

Untersuchungen zu genetischen Defekten der Enzyme, die für die De-novo-Synthese von NAD+ verantwortlich sind, haben schwerwiegende Störungen dieses Stoffwechselwegs mit angeborenen Fehlbildungen in Tiermodellen sowie mit seltenen Fällen beim Menschen in Verbindung gebracht. Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine angemessene De-novo-Synthese von NAD+ während der Embryonalentwicklung von besonderer Bedeutung sein könnte. [9,10]

Der Organismus hält den NAD+-Spiegel also durch miteinander verbundene Systeme aufrecht und nicht durch eine einzige Quelle.

Zellen können sowohl die Abbauprodukte von NAD+ wiederverwerten als auch neues NAD+ aus Vorläufern synthetisieren, die aus der Nahrung und dem Stoffwechsel stammen.

6. Was passiert, wenn der NAD+-Spiegel sinkt?

Da NAD+ am Energiestoffwechsel, an der DNA-Reparatur, am Redoxgleichgewicht und an der zellulären Signalübertragung beteiligt ist, kann eine Verringerung seiner Verfügbarkeit potenziell mehrere biologische Systeme gleichzeitig beeinflussen.

Die Folgen hängen jedoch von der Art des Gewebes, dem Ausmaß des Mangels, dem NAD+/NADH-Verhältnis sowie dem allgemeinen physiologischen Zustand ab.

Energiestoffwechsel

Eine verminderte Verfügbarkeit von NAD+ kann Reaktionen beeinträchtigen, bei denen NAD+ als Elektronenakzeptor benötigt wird.

Dies könnte letztlich den mitochondrialen Stoffwechsel und die zelluläre Energieproduktion beeinflussen.

Experimentelle Untersuchungen zeigen jedoch, dass bestimmte Gewebe über eine erhebliche Fähigkeit verfügen, solche Veränderungen abzufedern. Ein messbarer Rückgang des NAD+-Spiegels muss daher nicht zwangsläufig zu einer sofortigen oder proportionalen Verschlechterung der physiologischen Funktionen führen. [4]

Biologie des Herz-Kreislauf-Systems

Bei Untersuchungen des Herz-Kreislauf-Systems werden nicht nur die absoluten Konzentrationen von NADH oder NAD+ analysiert, sondern auch das Gleichgewicht zwischen beiden.

Änderungen des Verhältnisses von NADH zu NAD+ wurden in Studien zur Herzinsuffizienz, die sowohl experimentelle Modelle als auch menschliches Herzgewebe umfassen, mit Veränderungen in der Regulation mitochondrialer Proteine in Verbindung gebracht. [11]

Diese Beobachtungen deuten auf einen Zusammenhang mit dem kardiovaskulären Stoffwechsel hin, beweisen jedoch nicht, dass eine NAD+-Supplementierung eine Behandlungsmöglichkeit für Herzinsuffizienz ist.

Neurologische Untersuchungen

Auch in den Neurowissenschaften stößt der NAD+-Stoffwechsel auf großes Interesse.

Eine verminderte NAD+-Verfügbarkeit wurde experimentell mit mitochondrialer Dysfunktion und neuroentzündlichen Signalwegen in Verbindung gebracht, die für Krankheiten wie Parkinson und Alzheimer von Bedeutung sind.

Frühe klinische Studien untersuchten, ob NAD+-Vorläufer den NAD+-Stoffwechsel im Gehirn von Parkinson-Patienten beeinflussen können. In einigen Studien wurden nach der Verabreichung von Vorläufern messbare Veränderungen des NAD+-bezogenen Stoffwechsels im Gehirn festgestellt. [12,13]

Diese Ergebnisse bleiben experimentell und sollten nicht als Beweis dafür gewertet werden, dass die Erhöhung von NAD+ die Parkinson-Krankheit, die Alzheimer-Krankheit oder andere neurologische Störungen heilt.

DNA-Reparatur

PARP, also Poli(ADP-Ribose)-Polymerasen, stellen eine weitere wichtige Gruppe NAD+-verbrauchender Enzyme dar.

Einige PARP-Enzyme werden als Reaktion auf DNA-Schäden aktiviert und nutzen NAD+ in der Signalübertragung im Zusammenhang mit Reparaturprozessen.

Da sich DNA-Schäden im Laufe des Lebens anhäuften, könnte eine erhöhte PARP-Aktivität zu einem größeren NAD+-Verbrauch führen.

Dies schafft die Möglichkeit eines Wettbewerbs zwischen verschiedenen NAD+-abhängigen Systemen. PARP, Sirtuine, CD38 und andere NAD+-verbrauchende Enzyme greifen letztlich auf die zellulären Reserven dieses Moleküls zurück. [14]

Forscher schlugen daher vor, dass ein erhöhter NAD+-Verbrauch zum altersbedingten Rückgang seiner Verfügbarkeit beitragen könnte.

Ein Großteil dieser mechanistischen Beweise stammt aus Zell- und Tierstudien. Studien am Menschen bestätigen zwar Veränderungen des NAD+-Stoffwechsels, die mit dem Altern und bestimmten Krankheitszuständen einhergehen, jedoch sind ihre klinische Bedeutung und die Möglichkeit, diese Veränderungen umzukehren, nach wie vor Gegenstand der Forschung.

7. Welcher Zusammenhang besteht zwischen NAD+ und FAD?

NAD+ und FAD sind wichtige elektronentragende Coenzyme, entstehen jedoch aus unterschiedlichen Vitaminvorläufern und sind auf unterschiedliche Weise am Zellstoffwechsel beteiligt.

FAD steht für Flavin-Adenin-Dinukleotid.

NAD+ ist eng mit dem Stoffwechsel von Vitamin B3 verbunden, während FAD aus Riboflavin, also Vitamin B2, entsteht.

FAD nimmt bei Stoffwechselreaktionen ebenfalls Elektronen auf. Seine reduzierte Form ist FADH2. [1,2]

Sowohl NADH als auch FADH2 liefern schließlich Elektronen für die Prozesse der mitochondrialen Energieproduktion, betreten die Elektronentransportkette jedoch an unterschiedlichen Stellen.

NADH überträgt Elektronen hauptsächlich auf Komplex I.

FADH2 liefert Elektronen über Komplex II.

Da FADH2 später in die Atmungskette eintritt, tragen seine Elektronen im Vergleich zu den von NADH an Komplex I gelieferten Elektronen typischerweise zum Pumpen von weniger Protonen und somit zur Synthese einer geringeren Menge ATP bei.

NAD+ und FAD sind daher parallele Elemente der zellulären Bioenergetik und keine Moleküle, die austauschbar verwendet werden können.

Ihre Abhängigkeit ist auch in experimentellen Studien nützlich. Wissenschaftler können die natürliche Fluoreszenz im Zusammenhang mit reduziertem NAD(P)H und oxidiertem FAD messen, um den metabolischen Zustand von Zellen und Geweben zu bewerten. Solche optischen Methoden liefern Informationen über Veränderungen des Redox-Stoffwechsels, ohne dass eines dieser Coenzyme als einfacher, eigenständiger Marker betrachtet wird. [15]

Der Wirkungsgrad von NAD+ im Überblick

Das Wichtigste ist, dass NAD+ mehr als eine biologische Funktion erfüllt. Während des Stoffwechsels fungiert es als mehrfach verwendbarer Elektronenüberträger und wird gleichzeitig als Substrat von wichtigen Enzymen verbraucht, die für Signalübertragung und Reparaturprozesse verantwortlich sind.

Einschränkungen der aktuellen Beweislage

Ein großer Teil des detaillierten Wissens über die Aktivität von Sirtuinen, die Konkurrenz zwischen PARP und anderen NAD+-verbrauchenden Enzymen sowie das Gleichgewicht zwischen dem Salvage-Weg und der de-novo-NAD+-Synthese stammt aus Studien an Zellkulturen und Tiermodellen. Es wird noch immer untersucht, in welchem Maße sich die einzelnen Mechanismen auf verschiedene menschliche Gewebe und Krankheitszustände übertragen lassen. [5,6,9]

Der Zusammenhang zwischen dem NAD+-Abfall und Herz-Kreislauf- oder neurologischen Erkrankungen ist ebenfalls komplex. Mechanistische Verbindungen bedeuten nicht, dass ein niedriger NAD+-Spiegel die Hauptursache der Krankheit ist oder dass eine therapeutische Erhöhung von NAD+ diese umkehrt. Um solche Effekte zu bestätigen, sind größere, kontrollierte Studien am Menschen erforderlich. [11–13]

Die experimentellen Ergebnisse zeigen zudem, dass selbst eine deutliche Verringerung von NAD+ nicht immer zu einer so starken Funktionseinschränkung führt, wie man erwarten könnte. Dies legt nahe, dass Gewebe über eine metabolische Reserve verfügen und die NAD+-Konzentration allein ihre Funktion nicht vollständig bestimmt. [4]

Schließlich stammen die Beweise für die Bedeutung der De-novo-NAD+-Synthese während der embryonalen Entwicklung größtenteils aus genetischen Studien und Tieriemodellen. Die entsprechenden Daten beim Menschen beschränken sich vor allem auf seltene angeborene Störungen der beteiligten Enzyme. [9,10]

Haftungsausschluss

Dieser Artikel dient ausschließlich Bildungs- und wissenschaftlich-informatorischen Zwecken. Er stellt keine medizinische Beratung, Diagnose, Behandlungshinweise, Dosierungsanleitungen oder Empfehlungen für die Anwendung von NAD+, NR, NMN, Niacin, Nicotinamid oder anderen mit NAD+ verbundenen Verbindungen dar.

Die Forschung zu NAD+ umfasst sowohl gut verstandene biochemische Mechanismen als auch die Ergebnisse von Zell-, Tier- und Humanstudien, die sich in ihrer Evidenzstufe und -qualität unterscheiden. Veränderungen im NAD+-Stoffwechsel, der Sirtuin-Aktivität, der Mitochondrienfunktion oder anderen zellulären Signalwegen sollten nicht als Beweis dafür interpretiert werden, dass eine Erhöhung des NAD+-Spiegels Alterungsprozesse, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, neurologische Störungen, Stoffwechselkrankheiten oder andere Leiden verhindert, heilt oder umkehrt.

Interventionen zur Erhöhung des NAD+-Spiegels und ihre langfristigen klinischen Auswirkungen sind Gegenstand aktiver Forschung. Die Ergebnisse mechanistischer Studien und ein Anstieg des gemessenen NAD+-Spiegels müssen sich nicht unbedingt in signifikanten gesundheitlichen Vorteilen beim Menschen niederschlagen.

Referenzen

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