Kaip NAD+ veikia organizme? Mechanizmo paaiškinimas

NAD+ cheminio apibrėžimo supratimas – tai tik pradžia. Praktinis klausimas skamba taip: ką NAD+ iš tikrųjų daro gyvose ląstelėse? Jis padeda pernešti elektronus, palaiko fermentus, dalyvaujančius medžiagų apykaitoje ir ląstelių atsinaujinime, be to, jis nuolat regeneruojamas ir iš naujo sintezuojamas, kai ląstelės jį sunaudoja.

Šiame straipsnyje žingsnis po žingsnio paaiškiname NAD+ veikimo mechanizmą, įskaitant jo, kaip kofermento, vaidmenį, NAD+ ir NADH tarpusavio ryšį, dalyvavimą ATP gamyboje, sąsają su sirtuinais, NAD+ biosintezę bei tai, kas gali nutikti, kai NAD+ kiekis organizme sumažėja.

1. NAD+ kaip koenzimas – ką tai iš tikrųjų reiškia?

Terminai „fermentas“, „kofaktorius“ ir „koenzimas“ kartais vartojami kaip sinonimai, tačiau jie apibūdina skirtingus dalykus. Supratus šiuos skirtumus, galima gerokai geriau paaiškinti NAD+ vaidmenį.

Fermentai paprastai yra baltymai, nors kai kurios RNR molekulės taip pat gali atlikti fermentų funkciją. Jų užduotis – katalizuoti, t. y. pagreitinti tam tikras chemines reakcijas. NAD+ nėra fermentas, nes pats savaime tokių reakcijų nekatalizuoja.

Kofaktoriai – tai nebaltiškos medžiagos, kurių kai kuriems fermentams reikia, kad jie galėtų tinkamai veikti. Tai gali būti metalų jonai, pavyzdžiui, cinko ar magnio, taip pat organinės molekulės.

Koenzimai yra ypatinga kofaktorių rūšis. Tai organinės, anglies turinčios pagalbinės molekulės, dažnai susidarančios iš vitaminų, kurios tiesiogiai dalyvauja fermentinėse reakcijose. Jos gali pernešti elektronus, chemines grupes ar kitus komponentus iš vienos reakcijos į kitą. [1]

NAD+ priklauso būtent šiai trečiajai kategorijai.

Tai koenzimas, o tiksliau – vienas iš svarbiausių elektronus organizme pernešančių koenzimų. NAD+ pats negali vykdyti medžiagų apykaitos reakcijų, tačiau nuo jo priklauso šimtai fermentų. Tarp svarbiausių yra fermentai, vadinami dehidrogenazėmis. [1,2]

Jei NAD+ priklausomai dehidrogenazei trūksta NAD+, jos gebėjimas vykdyti tam tikrą reakciją gali būti apribotas. Dėl šios priežasties ląstelių metabolizmas priklauso ne tik nuo atitinkamų fermentų buvimo, bet ir nuo to, ar užtikrinamas pakankamas kofermentų, reikalingų jų veikimui, kiekis.

2. Kaip NAD+ perneša elektronus redokso reakcijose?

Geriausiai žinoma NAD+ funkcija yra elektronų pernašimas oksidacijos ir redukcijos reakcijų metu, dar vadinamų redokso reakcijomis.

Kai maistinės medžiagos, pavyzdžiui, gliukozė ir riebalų rūgštys, yra skaidomos, dehidrogenazės fermentai dažnai turi paimti elektronus iš vienos molekulės ir perkelti juos į kitą vietą.

NAD+ užtikrina tokį pernašą.

Reakcijos metu NAD+ priima elektronus ir vandenilio ekvivalentą tam tikroje savo nikotinamido žiedo vietoje. Dėl šios redukcijos reakcijos NAD+ virsta NADH. [1,2]

Šį ryšį galima supaprastinti taip:

NAD+ → priima elektronus → NADH

NADH vėliau gali perduoti didelės energijos elektronus į kitą reakciją. Energetiniame apykaitos procese viena iš svarbiausių jų panaudojimo vietų yra mitochondrijų elektronų transporto grandinė.

Perdavus elektronus, NADH vėl oksiduojasi į NAD+. Atgautas NAD+ vėliau gali dalyvauti kitoje medžiagų apykaitos reakcijoje.

Taip susidaro nuolatinis ciklas:

NAD+ → NADH → NAD+

Vietoj to, kad būtų panaudotos tik vieną kartą, dalelės nuolat pereina iš oksiduotos į redukuotą būseną ir atvirkščiai.

Mokslininkai sukūrė specializuotus eksperimentinius įrankius, leidžiančius stebėti ir modifikuoti šiuos redokso procesus tam tikruose ląstelių segmentuose, įskaitant citoplazmą ir mitochondrijas. Šie tyrimai parodė, kad ląstelių sutrikimai gali atsirasti ne tik dėl absoliutaus NAD+ kiekio, bet ir dėl pusiausvyros tarp NAD+ ir NADH sutrikimo. [3]

Pavyzdžiui, pernelyg sumažėjusi ląstelių aplinka gali prisidėti prie būklės, vadinamos redukciniu stresu.

Tai viena iš priežasčių, kodėl NAD+ kartais apibūdinamas kaip molekulė, esanti metabolizmo sankryžoje. Jo redokso ciklas jungia maistinių medžiagų metabolizmą su energijos gamyba mitochondrijose, o pats NAD+ taip pat dalyvauja atskiruose signalizacijos ir ląstelių atkūrimo procesuose.

3. Kokį vaidmenį atlieka NAD+ ATP ir ląstelių energijos gamyboje?

NAD+ gebėjimas pernešti elektronus yra glaudžiai susijęs su ATP gamyba.

ATP, kitaip tariant adenozintrifosfatas, yra viena iš pagrindinių naudingos cheminės energijos formų ląstelėse.

NAD+ ir NADH dalyvauja keliuose tarpusavyje susijusiuose energijos apykaitos etapuose.

Glikolizė

Glikolizė vyksta citoplazmoje ir yra susijusi su gliukozės skaidymu į mažesnes daleles.

Šio proceso metu NAD+ priima elektronus ir virsta NADH. Glikolizė taip pat tiesiogiai pagamina palyginti nedidelį ATP kiekį.

Citrinų rūgšties ciklas

Iš gliukozės, riebalų rūgščių ir tam tikrų aminorūgščių susidarantys produktai gali patekti į mitochondrijų medžiagų apykaitą ir būti panaudoti citrinų rūgšties cikle, dar žinomame kaip Krebsio ciklas arba TCA ciklas.

Šioje grandinėje susidaro dideli kiekiai redukuotų elektronų nešiklių, visų pirma NADH.

Oksidacinė fosforilinimas

NADH pernešami elektronai vėliau gali patekti į mitochondrijų elektronų transportavimo grandinę.

NADH perduoda elektronus į I kompleksą. Elektronams judant per kvėpavimo grandinę, išsiskirianti energija padeda pumpuoti protonus per vidinę mitochondrijos membraną.

Tokiu būdu susidaro elektrocheminis protonų gradientas.

ATP sintazė vėliau panaudoja šiame gradiente sukauptą energiją ATP gamybai. [1,2]

Taigi NAD+ nėra tiesioginė ląstelių energija. Tačiau jo gebėjimas priimti ir pernešti elektronus padeda ląstelėms gauti naudingą energiją iš maistinių medžiagų ir galiausiai gaminti ATP.

Tyrimai, kuriuose buvo taikomas metabolizmo sekimas, taip pat parodė, kad NAD+ apykaitos greitis skirtinguose audiniuose žymiai skiriasi. [4]

Tai turi biologinį pagrindą, nes skirtingi audiniai turi skirtingus energijos poreikius ir metabolizmo ypatumus. Dėl šios priežasties NAD+ kiekio pokyčiai nebūtinai sukelia vienodus padarinius kiekviename organe.

Audinys, kuriame vyksta greitas medžiagų apykaitos procesas, gali reaguoti kitaip nei audinys, kurio energijos poreikis yra žymiai mažesnis.

4. Koks yra ryšys tarp NAD+, sirtuinų ir senėjimo tyrimų?

NAD+ taip pat atlieka svarbią funkciją, kuri nėra tiesiogiai susijusi su elektronų pernašimu. Jis yra būtinas substratas fermentams, vadinamiems sirtuinams.

Šis ryšys yra viena iš pagrindinių priežasčių, kodėl NAD+ sulaukia didelio susidomėjimo senėjimo ir ilgaamžiškumo tyrimuose.

Žmonėse žinomi septyni sirtuinai, vadinami SIRT1–SIRT7. Jie yra išsidėstę įvairiose ląstelių dalyse, tarp jų – ląstelės branduolyje, citoplazmoje ir mitochondrijose.

Sirtuinai dalyvauja procesuose, apimančiuose:

• genų ekspresijos reguliavimą;
• mitochondrijų biologiją;
• ląstelinę reakciją į stresą;
• šviesos signalizaciją;
• DNR taisymą;
• medžiagų apykaitos reguliavimą. [5]

Daugelis sirtuinų katalizuojamų reakcijų apima acetilinių grupių pašalinimą iš baltymų, t. y. procesą, vadinamą deacetilavimu.

Priešingai nei NAD+ vaidmuo redokso reakcijose, kuriose NAD+ ir NADH pereina iš oksiduotos į redukuotą formą, sirtuinų reakcijose NAD+ naudojamas kaip substratas.

Vienas iš kuriamų produktų yra nikotinamidas.

Tai sukuria tiesioginį biocheminį ryšį tarp NAD+ kiekio ląstelėje ir NAD+ priklausomų sirtuinų aktyvumo. Jei NAD+ kiekis bus pakankamai sumažintas, šie fermentai gali neveikti įprastu našumu. [5,6]

Atskiri sirtuinai buvo tirti įvairiose biologinėse aplinkybėse.

SIRT1 sulaukia didelio susidomėjimo dėl savo vaidmens reguliuojant medžiagų apykaitą ir ląstelių reakciją į stresą. SIRT2 buvo tiriamas baltymų acetilinimo ir oksidacinio streso biologijos kontekste. SIRT3 daugiausia randamas mitochondrijose ir buvo išsamiai analizuojamas tyrimuose, susijusiuose su mitochondrijų medžiagų apykaita, NAD+ ir su senėjimu susijusiais procesais. [5–7]

Tyrimai taip pat apėmė sąveikas tarp sirtuinų signalinių kelių ir CD38 – fermento, galinčio sunaudoti NAD+.

Susidomėjimą šia sritimi taip pat paskatino tyrimai su gyvūnais. Viename iš įtakingų eksperimentų buvo nustatyta, kad NAD+ pirmtakas – nikotinamido ribozidas – veikė mitochondrijų stresinės reakcijos kelius ir gerino tam tikrus kamieninių ląstelių bei gyvenimo trukmės rodiklius eksperimentiniuose modeliuose. [8]

Tačiau šio mechanizmo nereikėtų supaprastinti iki teiginio, kad NAD+ kiekio padidėjimas automatiškai padidina sirtuinų aktyvumą ir dėl to prailgina žmogaus gyvenimą.

Biocheminis NAD+ ryšys su sirtuinomis yra gerai dokumentuotas, tačiau nebuvo įrodyta, kad žmonių gyvenimo trukmė pailgėja taikant priemones, didinančias NAD+ lygį.

5. Kaip organizmas gamina NAD+?

Organizmas nėra priklausomas nuo to, kad gautų paruoštą NAD+ tiesiogiai iš maisto. Vietoj to ląstelės nuolat jį gamina ir atkuria per kelis biosintezės kelius.

Du ypač svarbūs mechanizmai yra atkūrimo kelias ir de novo sintezė.

NAD+ atkūrimo kelias

Regeneracijos kelias yra vienas iš pagrindinių būdų išlaikyti NAD+ daugelyje audinių.

Kai fermentai, tokie kaip sirtuinai ir PARP, sunaudoja NAD+, vienas iš skilimo produktų gali būti nikotinamidas.

Užuot tiesiog pašalinusios nikotinamidą, ląstelės jį panaudoja pakartotinai.

Fermentas NAMPT, kitaip vadinamas nikotinamido fosforiboziltransferaze, paverčia nikotinamidą į nikotinamido mononukleotidą, paprastai vadinamą NMN.

Vėliau NMN fermentų NMNAT pagalba paverčiamas į NAD+. [1,2]

Taigi šį maršrutą galima supaprastinti taip:

Nikotinamidas → NMN → NAD+

Ši perdirbimo sistema padeda ląstelėms nuolat papildyti NAD+ atsargas, kai jis išeikvojamas.

Su vitaminu B3 susiję junginiai taip pat gali dalyvauti NAD+ biosintezėje per tarpusavyje susijusius procesus. Tarp jų yra niacinas, nikotinamidas, nikotinamido ribozidas (NR) ir NMN.

Jos įsilieja į NAD+ metabolizmą įvairiuose biocheminiuose etapuose, ir ne visos praeina lygiai tą patį konversijos kelią.

NAD+ sintezė „de novo“

Organizmas taip pat gali gaminti NAD+, pradėdamas nuo aminorūgšties triptofano.

Šis procesas vyksta per kinurenino kelią.

Triptofanas praeina keletą metabolizmo etapų, kurių pabaigoje susidaro chinolino rūgštis. Fermentas QPRT, t. y. chinolino fosforiboziltransferazė, padeda nukreipti šį procesą NAD+ sintezės link. [9]

Įprastomis sąlygomis suaugusiųjų organizme šis kelias paprastai turi mažesnę įtaką nuolatiniam NAD+ palaikymui nei perdirbimo mechanizmai.

Tačiau tai nereiškia, kad jis yra biologiškai nereikšmingas.

Tyrimai, susiję su genetiniais fermentų, atsakingų už NAD+ de novo sintezę, defektais, parodė, kad rimti šio metabolinio kelio sutrikimai siejami su įgimtomis anomalijomis gyvūnų modeliuose ir retais atvejais žmonėse. Šie rezultatai leidžia manyti, kad tinkama NAD+ de novo sintezė gali būti ypač svarbi embriono vystymosi metu. [9,10]

Taigi organizmas palaiko NAD+ lygį per tarpusavyje susijusias sistemas, o ne pasitelkdamas vieną šaltinį.

Ląstelės gali tiek atkurti NAD+ skilimo produktus, tiek sintezuoti naują NAD+ iš pirmtakų, gaunamų iš maisto ir medžiagų apykaitos.

6. Kas atsitinka, kai NAD+ lygis sumažėja?

Kadangi NAD+ dalyvauja energijos apykaitoje, DNR atstatyme, redokso pusiausvyroje ir ląstelių signalizacijos procesuose, jo kiekio sumažėjimas gali potencialiai paveikti keletą biologinių sistemų vienu metu.

Tačiau pasekmės priklauso nuo audinio tipo, trūkumo laipsnio, NAD+/NADH pusiausvyros ir bendros fiziologinės būklės.

Energijos apykaita

Sumažėjęs NAD+ kiekis gali sutrikdyti reakcijas, kurioms NAD+ reikalingas kaip elektronų akceptorius.

Tai galiausiai gali turėti įtakos mitochondrijų medžiagų apykaitai ir ląstelių energijos gamybai.

Tačiau eksperimentiniai tyrimai rodo, kad kai kurie audiniai turi didelį gebėjimą sušvelninti tokius pokyčius. Todėl išmatuojamas NAD+ kiekio sumažėjimas nebūtinai sukelia tiesioginį ar proporcingą fiziologinių funkcijų pablogėjimą. [4]

Širdies ir kraujagyslių sistemos biologija

Širdies ir kraujagyslių sistemos tyrimai analizuoja ne tik absoliučias NADH arba NAD+ koncentracijas, bet ir jų tarpusavio pusiausvyrą.

NADH ir NAD+ santykio pokyčiai buvo susieti su mitochondrijų baltymų reguliacijos pokyčiais širdies nepakankamumo tyrimuose, apimančiuose tiek eksperimentinius modelius, tiek žmogaus širdies audinį. [11]

Šios pastabos rodo ryšį su širdies ir kraujagyslių sistemos medžiagų apykaita, tačiau neįrodo, kad NAD+ papildai yra širdies nepakankamumo gydymo būdas.

Neurologiniai tyrimai

NAD+ metabolizmas taip pat sulaukia didelio susidomėjimo neuromokslų srityje.

Eksperimentais nustatyta, kad sumažėjęs NAD+ kiekis yra susijęs su mitochondrijų disfunkcija ir neurouždegiminiais procesais, kurie yra svarbūs tokioms ligoms kaip Parkinsono ir Alzheimero.

Ankstesniuose klinikiniuose tyrimuose buvo nagrinėjama, ar NAD+ pirmtakai gali daryti įtaką NAD+ apykaitai sergančiųjų Parkinsono liga smegenyse. Kai kuriuose tyrimuose po pirmtakų vartojimo buvo užfiksuoti išmatuojami su NAD+ susijusios apykaitos pokyčiai smegenyse. [12,13]

Šie rezultatai yra tik eksperimentiniai ir neturėtų būti vertinami kaip įrodymas, kad NAD+ kiekio didinimas gydo Parkinsono ligą, Alzhaimerio ligą ar kitus neurologinius sutrikimus.

DNR remontas

PARP, kitaip tariant, poli(ADP-ribozės) polimerazės, yra dar viena svarbi NAD+ naudojančių fermentų grupė.

Kai kurie PARP fermentai aktyvuojasi reaguodami į DNR pažeidimus ir naudoja NAD+ signalizacijos procesuose, susijusiuose su DNR taisymo procesais.

Kadangi DNR pažeidimai kaupiasi per visą gyvenimą, padidėjęs PARP aktyvumas gali lemti didesnį NAD+ suvartojimą.

Tai sudaro sąlygas konkurencijai tarp įvairių NAD+ priklausomų sistemų. PARP, sirtuinai, CD38 ir kiti NAD+ naudojantys fermentai galiausiai pasinaudoja šios molekulės atsargomis ląstelėje. [14]

Todėl mokslininkai iškėlė hipotezę, kad padidėjęs NAD+ suvartojimas gali prisidėti prie su amžiumi susijusio jo kiekio mažėjimo.

Didžioji dalis šių mechanistinių įrodymų yra gauta iš ląstelių ir gyvūnų tyrimų. Tyrimai su žmonėmis patvirtina su senėjimu ir tam tikromis ligomis susijusius NAD+ metabolizmo pokyčius, tačiau jų klinikinė reikšmė ir galimybė šiuos pokyčius atstatyti vis dar tiriamos.

7. Koks yra ryšys tarp NAD+ ir FAD?

NAD+ ir FAD yra svarbūs elektronus pernešantys kofermentai, tačiau jie susidaro iš skirtingų vitaminų pirmtakų ir skirtingai dalyvauja ląstelių medžiagų apykaitoje.

FAD reiškia flavinoadenino dinukleotidą.

NAD+ yra glaudžiai susijęs su vitamino B3 apykaita, o FAD susidaro iš riboflavino, t. y. vitamino B2.

FAD taip pat priima elektronus medžiagų apykaitos reakcijų metu. Jo redukuota forma yra FADH2. [1,2]

Tiek NADH, tiek FADH2 galiausiai tiekia elektronus mitochondrijų energijos gamybos procesams, tačiau į elektronų transportavimo grandinę jie patenka skirtingose vietose.

NADH perduoda elektronus pirmiausia I kompleksui.

FADH2 perduoda elektronus per II kompleksą.

Kadangi FADH2 į kvėpavimo grandinę patenka vėlesniame etape, jo elektronai paprastai prisideda prie mažesnio protonų skaičiaus pumpavimo, taigi ir prie mažesnio ATP kiekio susidarymo, palyginti su elektronais, kuriuos NADH tiekia I kompleksui.

Taigi NAD+ ir FAD yra lygiaverčiai ląstelių bioenergetikos elementai, o ne molekulės, kurias galima vartoti kaip pakaitalus.

Šis ryšys taip pat yra naudingas atliekant eksperimentinius tyrimus. Mokslininkai gali matuoti natūralią fluorescenciją, susijusią su redukuotu NAD(P)H ir oksiduotu FAD, siekdami įvertinti ląstelių ir audinių metabolinę būklę. Tokie optiniai metodai suteikia informacijos apie redokso metabolizmo pokyčius, nelaikant nė vieno iš šių kofermentų paprastu, savarankišku žymekliu. [15]

NAD+ veikimo mechanizmas trumpai

Svarbiausia yra tai, kad NAD+ atlieka daugiau nei vieną biologinę funkciją. Metabolizmo metu jis veikia kaip daugkartinio naudojimo elektronų nešiklis, o kartu yra sunaudojamas kaip substratas svarbiems fermentams, atsakingiems už signalizavimą ir atkūrimo procesus.

Dabartinių įrodymų ribotumas

Didžioji dalis išsamių žinių apie sirtuinų aktyvumą, PARP ir kitų NAD+ vartojančių fermentų konkurenciją bei pusiausvyrą tarp NAD+ regeneracijos kelio ir de novo sintezės yra gauta iš tyrimų su ląstelių kultūromis ir gyvūnų modeliais. Vis dar tiriamas klausimas, kokiu mastu atskiri mechanizmai pasireiškia įvairiuose žmogaus audiniuose ir ligų būsenose. [5,6,9]

Ryšys tarp NAD+ kiekio sumažėjimo ir širdies bei kraujagyslių sistemos ar neurologinių ligų taip pat yra sudėtingas. Mechanistiniai ryšiai nereiškia, kad žemas NAD+ lygis yra pagrindinė ligos priežastis, nei kad terapinis NAD+ kiekio padidinimas ją išgydys. Norint patvirtinti tokius poveikius, reikalingi didesnio masto kontroliuojami tyrimai su žmonėmis. [11–13]

Eksperimentų rezultatai taip pat rodo, kad netgi žymus NAD+ sumažėjimas ne visada lemia tokį didelį funkcijos pablogėjimą, kokio būtų galima tikėtis. Tai leidžia manyti, kad audiniai gali turėti metabolinę rezervą, o pats NAD+ koncentracijos lygis nevisiškai nulemia jų funkcionavimą. [4]

Galiausiai, įrodymai, rodančių NAD+ de novo sintezės svarbą embriono vystymosi metu, daugiausia yra gauti iš genetinių tyrimų ir gyvūnų modelių. Atitinkami duomenys apie žmones apsiriboja daugiausia retomis įgimtomis ligomis, susijusiomis su atitinkamais fermentais. [9,10]

Atsakomybės apribojimas

Šis straipsnis yra skirtas tik švietimo ir mokslinio informavimo tikslams. Jis nėra medicininė konsultacija, diagnozė, gydymo rekomendacija, dozavimo instrukcija ar rekomendacija dėl NAD+, NR, NMN, niacino, nikotynamido ar kitų su NAD+ susijusių junginių vartojimo.

Tyrimai apie NAD+ apima tiek gerai žinomus biocheminius mechanizmus, tiek ląstelių, gyvūnų ir žmonių tyrimų rezultatus, kurie skiriasi įrodymų lygiu ir kokybe. NAD+ metabolizmo, sirtuinų aktyvumo, mitochondrijų funkcionavimo ar kitų ląstelių procesų pokyčių neturėtų būti aiškinami kaip įrodymas, kad NAD+ lygio didinimas užkerta kelią senėjimui, širdies ir kraujagyslių sistemos ligoms, neurologiniams sutrikimams, medžiagų apykaitos ligoms ar kitoms ligoms, taip pat neturėtų būti aiškinami kaip įrodymas, kad NAD+ lygio didinimas jas gydo ar atgręžia.

Tyrimai, skirti padidinti NAD+ lygį, bei jų ilgalaikiai klinikiniai padariniai tebėra aktyviai tiriamų klausimų objektas. Mechanistinių tyrimų rezultatai ir išmatuoto NAD+ lygio padidėjimas nebūtinai reiškia reikšmingą naudą žmonių sveikatai.

Nuorodos

1. Yoshino, J., Baur, J. A. ir Imai, S. (2018). NAD+ tarpiniai junginiai: NMN ir NR biologija ir terapinis potencialas. „Cell Metabolism“, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
2. Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A., ir Verdin, E. (2021). NAD+ metabolizmas ir jo vaidmuo ląstelių procesuose senėjimo metu. „Nature Reviews: Molecular Cell Biology“, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
3. Titov, D. V. ir kt. (2016). Mitochondrijų elektronų transporto grandinės disfunkcijos kompensavimas keičiant NAD+/NADH santykį. Mokslas, 352(6282), 231–235. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27124460/
4. Liu, L. ir kt. (2018). NAD sintezės ir skilimo srautų kiekybinė analizė. „Cell Metabolism“, 27(5), 1067–1080. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29685734/
5. Lemos, V. ir kt. (2017). NAD+ priklausoma deacetilazė SIRT2 mažina oksidacinį stresą ir mitochondrijų disfunkciją bei gerina insulino jautrumą hepatocituose. Žmogaus molekulinė genetika, 26(21), 4105–4117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28973648/
6. Liu, G. ir kt. (2016). NAD priklausomos baltymų deacetilazės sirtuino-2 praradimas keičia mitochondrijų baltymų acetilinimą ir sutrikdo mitofagiją. Antioksidantai ir redokso signalizacija, 26(15), 849–863. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27460777/
7. Camacho-Pereira, J. ir kt. (2016). CD38 lemia su amžiumi susijusį NAD kiekio mažėjimą ir mitochondrijų disfunkciją per SIRT3 priklausomą mechanizmą. „Cell Metabolism“, 23(6), 1127–1139. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27304511/
8. Zhang, H. ir kt. (2016). NAD+ papildymas gerina mitochondrijų ir kamieninių ląstelių funkcionavimą bei prailgina pelių gyvenimo trukmę. Mokslas, 352(6292), 1436–1443. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27127236/
9. Szot, J. O. ir kt. (2020). Bialelinės mutacijos NADSYN1 gene sukelia daugelio organų defektus ir praplečia įgimtų NAD trūkumo sutrikimų genotipinį spektrą. „American Journal of Human Genetics“, 106(1), 129–136. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31883644/
10. Cuny, H. ir kt. (2020). Genų ir aplinkos sąveika bei NAD+ trūkumas sukelia įgimtus apsigimimus ir persileidimus pelėms. Nacionalinės mokslų akademijos metraštis. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32015132/
11. Lee, C. F. ir kt. (2016). NAD+ redokso pusiausvyros normalizavimas kaip širdies nepakankamumo gydymo būdas. Cirkuliacija, 134(12), 883–894. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27489254/
12. Brakedal, B. ir kt. (2022). NADPARK tyrimas: atsitiktinių imčių I fazės tyrimas, skirtas nikotinamido ribozido papildų vartojimui Parkinsono ligos atveju. „Cell Metabolism“, 34(3), 396–407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35235774/
13. Hou, Y. ir kt. (2021). NAD+ papildai per cGAS-STING mechanizmą mažina neurouždegimą ir ląstelių senėjimą transgeninių pelių Alzhaimerio ligos modelyje. Nacionalinės mokslų akademijos metraštis, 118(37). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34497121/
14. Koczor, C. A. ir kt. (2021). Bazės iškirpimo / vienos grandinės lūžio taisymo baltymų komplekso susidarymo ir išsiskirstymo laikinę dinamiką reguliuoja PARP/NAD+/SIRT6 ašis. „Cell Reports“, 37(5), 109917. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34731617/
15. Wallrabe, H., Svindrych, Z., Alam, S. R. ir kt. (2018). Segmentuotos ląstelių analizės, skirtos autofluorescuojančių NAD(P)H, FAD ir Trp redokso būsenoms vėžio ląstelėse matuoti naudojant FLIM metodą. Mokslinės ataskaitos, 8, 79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29311591/