Jei naršėte po produktus, vadinamus „NAD+ papildais”, galbūt pastebėjote, kad daugelis jų iš tikrųjų visai neturi paties NAD+. Vietoj to juose dažnai yra tokių junginių kaip NMN ar NR. Priežastis glūdi biochemijoje. NMN, NR, niacinas ir nikotinamidas gali veikti kaip pirmtakai, kuriuos organizmas naudoja NAD+ gamybai. Tačiau jie įsitraukia į NAD+ metabolizmą skirtinguose etapuose ir neturėtų būti laikomi tarpusavyje pakeičiamais junginiais. Šių skirtumų supratimas padeda paaiškinti, kodėl mokslininkai tiria NAD+ pirmtakus, kaip NMN ir NR yra konvertuojami į NAD+ ir kodėl išmatuoto NAD+ lygio padidėjimas automatiškai nereiškia, kad pasireikš visi jam priskiriami teigiamieji poveikiai sveikatai.
Kas yra NAD+ pirmtakas ir kuo jis skiriasi nuo paties NAD+?
NAD+ pirmtakas – tai molekulė, kurią organizmas gali panaudoti kaip pradinę medžiagą NAD+ gamybai per vieną ar kelias fermentines reakcijas. Taigi pirmtakas yra susijęs su NAD+ gamyba, tačiau pats nėra NAD+. [1]
Šis skirtumas yra ypač svarbus kalbant apie maisto papildus.
NAD+ yra palyginti didelė ir įkrauta molekulė, o įrodymų, kad per burną vartojamas nepakitęs NAD+ veiksmingai absorbuojamas ir tiesiogiai patenka į ląsteles, vis dar yra nedaug. Dėl to mokslininkų dėmesys persikėlė į mažesnes pirmtakų molekules, kurios gali patekti į NAD+ biosintezės grandines ir vėliau būti transformuojamos organizmo fermentų. [1]
NAD+ sintezei gali prisidėti keli junginiai.
Prie jų priskiriamos tradicinės vitamino B3 formos, tokios kaip niacinas ir nikotinamidas, taip pat dvi molekulės, kurios įgijo ypatingą reikšmę NAD+ tyrimuose:
- nikotinamido mononukleotidas (NMN);
- nikotinamido ribozidas (NR).
NMN ir NR įeina į šį metabolinį kelią palyginti netoli pat NAD+. Tai viena iš priežasčių, kodėl jie tapo svarbiu tyrimo objektu, siekiant išsiaiškinti, ar šių pirmtakų vartojimas gali pakeisti NAD+ prieinamumą žmonėms. [1]
Tačiau tai, kad jie apibūdinami kaip NAD+ pirmtakai, nereiškia, kad NMN, NR ir NAD+ yra chemiškai ar biologiškai identiški.
Kas yra NMN ir koks jo ryšys su NAD+?
Nikotinamido mononukleotidas, paprastai trumpinamas kaip NMN, yra natūraliai randamas tarpinis junginys NAD+ biosintezėje.
Paprastai tariant, NMN yra viena iš molekulių, kurias ląstelės gali tiesiogiai paversti į NAD+.
Struktūriškai NMN susideda iš nikotinamido grupės, susietos su ribozės cukrumi, prie kurio prisijungusi fosfato grupė. Fermentas, vadinamas nikotinamido mononukleotido adeniltransferaze, t. y. NMNAT, toliau katalizuoja etapą, kurio metu susidaro NAD+. [1]
Kadangi NMN šiame procese yra glaudžiai susijęs su NAD+, mokslininkai tiria, ar papildomas NMN vartojimas gali padidinti NAD+ koncentraciją žmonėse.
Viename atsitiktinių imčių, daugiacentriniame, dvigubai aklu, placebu kontroliuojamame tyrime dalyvavo 80 sveikų vidutinio ir vyresnio amžiaus žmonių. Dalyviai 60 dienų vartojo 300, 600 arba 900 mg NMN per dieną. [2]
Tyrėjai užfiksavo nuo dozės priklausantį NAD+ koncentracijos padidėjimą kraujyje visose NMN vartojusiose grupėse. Grupėse, kuriose buvo vartojamos didesnės dozės, taip pat buvo pastebėtas pagerėjimas atliekant šešių minučių ėjimo testą. [2]
Tačiau ne visi rezultatai pagerėjo.
Pavyzdžiui, šiame tyrime nebuvo nustatyta, kad NMN vartojimas turėtų reikšmingą poveikį insulino jautrumo rodikliams. [2]
Tai svarbus skirtumas. Tai, kad NMN padidina NAD+ kiekį kraujyje, patvirtina jo biologinį aktyvumą, tačiau nereiškia, kad automatiškai pasireikš visi numatomi metaboliniai, ilgaamžiškumo ar fizinio pajėgumo poveikiai.
NMN taip pat natūraliai randamas nedideliais kiekiais maisto produktuose, tarp jų – brokoliuose, kopūstuose, agurkuose ir edamame. Tačiau maisto produktuose natūraliai esantys kiekiai yra žymiai mažesni nei dozės, tiriamos daugelyje tyrimų su maisto papildais.
Kas yra nikotinamido ribozidas (NR)?
Nikotinamido ribozidas, paprastai žymimas kaip NR, yra dar vienas NAD+ pirmtakas.
Chemiškai jis yra susijęs su NMN, tačiau nėra ta pati molekulė.
NR susideda iš nikotinamido, sujungto su ribozės cukrumi, be fosfato grupės, kuri yra NMN. Ląstelėse fermentai, vadinami nikotinamido ribozido kinazėmis (NRK), gali fosforiluoti NR ir paversti jį į NMN. Vėliau NMN gali būti toliau konvertuojamas į NAD+. [1]
Taigi supaprastintas maršrutas atrodo taip:
NR → NMN → NAD+
Tai reiškia, kad NR šiame konkrečiame metaboliniame kelyje yra vienu fermentiniu etapu anksčiau nei NMN.
NR buvo tiriamas keliuose kontroliuojamuose tyrimuose su žmonėmis.
Viename iš ankstesnių farmakokinetinių tyrimų buvo tiriamos vienkartinės 100, 300 ir 1000 mg peroralinės dozės. Tyrėjai pastebėjo nuo dozės priklausančius NAD+ metabolizmo pokyčius ir nustatė, kad nikotino rūgšties adenino dinukleotidas (NAAD) yra jautrus biologinis žymeklis, susijęs su NAD+ papildymu. [3]
Kitame atsitiktinių imčių, dvigubai aklu, kryžminiu, placebu kontroliuojamu tyrime dalyvavo vidutinio ir vyresnio amžiaus sveiki asmenys, kuriems NR buvo skiriamas dviem šešių savaičių laikotarpiais. NR buvo gerai toleruojamas ir didino su NAD+ metabolizmu susijusius rodiklius. Tačiau tyrėjai pažymėjo, kad reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant nustatyti galimus širdies ir kraujagyslių sistemos poveikius, įskaitant poveikį kraujospūdžiui ir arterijų standumui. [4]
Aštuonių savaičių trukmės atsitiktinių imčių, dvigubai aklu, placebu kontroliuojamame tyrime buvo vertinamos 100, 300 ir 1000 mg NR paros dozės, skiriamos sveikiems suaugusiesiems, turintiems antsvorį. NAD+ koncentracija visame kraujyje trijose dozavimo grupėse atitinkamai padidėjo maždaug 22%, 51% ir 142%, o tyrimo metu nebuvo pranešta apie jokių reikšmingų saugumo problemų. [5]
Kitoje studijoje dalyvavo 120 sveikų 60–80 metų amžiaus asmenų, kuriems aštuonias savaites buvo skiriamas preparatas, kurio sudėtyje buvo NR ir polifenolis pterostilbenas. Grupėje, vartojusioje standartinę dozę, NAD+ lygis ketvirtąją ir aštuntąją savaitę buvo maždaug 40% didesnis, palyginti su pradiniais rodikliais, o grupėje, vartojusioje didesnę dozę, šis padidėjimas buvo dar didesnis. Placebo grupėje panašių pokyčių nepastebėta. [6]
Šie tyrimai pateikia įrodymų, kad per burną vartojamas NR gali keisti NAD+ metabolizmą žmonėse.
Tačiau jie neįrodo, kad vien NAD+ padidinimas naudojant NR būtinai turi sukelti klinikiškai reikšmingus senėjimo stabdymo, širdies ir kraujagyslių sistemos, medžiagų apykaitos ar ilgaamžiškumo poveikius.
Ar NAD+ ir NMN yra tas pats?
Ne. NAD+ ir NMN yra skirtingos molekulės.
NMN yra NAD+ biosintezėje naudojamas pirmtakas, o NAD+ yra visiškai susiformavęs kofermentas, kuris tiesiogiai dalyvauja daugelyje medžiagų apykaitos reakcijų ir ląstelių procesų. [1,2]
Šis skirtumas lengvai išnyksta, nes komercinėse ir neformaliose medžiagose tokie terminai kaip „NAD+”, „NAD stipriklis” ir „NMN” kartais vartojami beveik kaip sinonimai.
Tačiau biocheminiu požiūriu juos reikėtų aiškiai atskirti.
NMN turi praeiti dar vieną fermentinį etapą, kol taps NAD+. Šiame procese NMNAT fermentai katalizuoja jo transformaciją, kurios metu susidaro NAD+.
Susidaręs NAD+ vėliau gali tiesiogiai dalyvauti oksidaciniame-redukciniame metabolizme ir veikti kaip substratas NAD+ priklausomiems fermentams, įskaitant sirtuinus ir PARP.
NR yra dar vienu žingsniu anksčiau.
Pirmiausia jis paverčiamas į NMN, o vėliau gali dalyvauti NAD+ sintezėje. [1]
Taigi NMN arba NR turinčio produkto vartojimas nėra tas pats, kas tiesioginis visiškai susiformavusio NAD+ patekimas į ląsteles.
Jis tiekia pirmtakinę medžiagą, kuri turi patekti į organizme esančius medžiagų apykaitos kelius.
Šių takų efektyvumas taip pat gali skirtis skirtingose audiniuose ir priklausyti nuo fiziologinių sąlygų. Tokių veiksnių kaip amžius, medžiagų apykaitos būklė, transporterių aktyvumas, fermentų ekspresija ir audinio tipas įtaka reakcijai į atskirus NAD+ pirmtakus tebėra tiriamas klausimas.
Koks pirmtakas dažniausiai naudojamas „NAD+ kiekį didinančiuose” produktuose?
Tiek NMN, tiek NR plačiai aptariami kaip NAD+ kiekį didinantys pirmtakai, o šiuo metu turimi įrodymai neleidžia daryti išvados, kad kuris nors iš jų būtų visuotinai geresnis.
Jų mokslinių tyrimų istorijos šiek tiek skiriasi.
NR gana anksti įgijo tyrimų su žmonėmis duomenų bazę, apimančią atsitiktinės atrankos ir placebu kontroliuojamus tyrimus, susijusius su farmakokinetika, tolerancija ir NAD+ metabolizmo pokyčiais. [3–6]
Vėliau buvo vykdomi NMN tyrimai su žmonėmis, kurie taip pat gerokai išsiplėtė. Kontroliuojami tyrimai parodė, kad per burną vartojamas NMN gali padidinti NAD+ kiekį kraujyje. [2]
Tačiau vien tyrimų skaičius dar nereiškia, kuris pirmtakas yra „geresnis”.
Tyrimų, kuriuose NMN ir NR būtų tiesiogiai lyginami žmonėms lygiavertėmis sąlygomis, vis dar yra nedaug. Skirtumai tarp dozių, tiriamųjų grupių, tyrimų trukmės, imamų biologinių mėginių, preparatų sudėties ir vertinamų galutinių rodiklių dar labiau apsunkina netiesioginius palyginimus.
Produktai, kurie plačiąja prasme vadinami „NAD+ papildais”, taip pat gali turėti kitų sudedamųjų dalių.
Kai kurie jų sudėtyje yra niacino arba nikotinamido – tradicinių vitamino B3 formų, kurios taip pat dalyvauja NAD+ biosintezėje. Kiti jungia NMN arba NR su papildomais junginiais.
Dėl šios priežasties terminas „NAD+ papildas” nereiškia vienos konkrečios molekulės.
Svarbu yra tikrasis veiklioji medžiaga.
Produktas, kurio sudėtyje yra NR, produktas su NMN ir preparatas, kurio sudėtyje yra nikotinamidas, gali būti reklamuojami NAD+ kontekste, nors jie veikia skirtingais biocheminiais mechanizmais ir jų veiksmingumas pagrįstas skirtingais moksliniais įrodymais.
Taigi, moksliškesnis požiūris reiškia, kad pirmiausia reikia nustatyti konkretų prekursorių, o tada įvertinti būtent su ta molekule susijusius įrodymus, o ne visą NAD+ papildų kategoriją laikyti viena intervencija.
Dabartinių įrodymų ribotumas
Dauguma su žmonėmis atliktų tyrimų, susijusių su NMN ir NR, buvo palyginti trumpi ir paprastai truko nuo kelių savaičių iki kelių mėnesių. Dėl to ilgalaikiai, kelerių metų duomenys apie veiksmingumą ir saugumą tebėra riboti. [2,4–6]
Kitas svarbus apribojimas – nedidelis gerai kontroliuojamų tyrimų, kuriuose NMN tiesiogiai lyginamas su NR tomis pačiomis sąlygomis, skaičius. Nesuderinus dozės, tiriamųjų grupės, tyrimo trukmės ir galutinių rodiklių, sunku nustatyti, ar kuris nors iš šių pirmtakų nuosekliai veiksmingiau didina NAD+ lygį įvairiuose žmogaus audiniuose.
NAD+ koncentracija kraujyje taip pat nėra tapatinama su nustatytu klinikiniu poveikiu. Tyrimai su žmonėmis rodo, kad NMN ir NR gali keisti NAD+ metabolizmą, tačiau rezultatai, susiję su jautrumu insulinui, širdies ir kraujagyslių rodikliais, fiziniu pajėgumu ir kitais siūlomais poveikiais, nebuvo nuosekliai patvirtinti visuose tyrimuose. [2,4]
Dar viena nežinoma aplinkybė – audiniams būdingi poveikiai. Padidėjimas, pastebėtas visame kraujyje, nebūtinai reiškia tokį patį padidėjimą smegenyse, skeleto raumenyse, kepenyse, širdyje ar kituose organuose.
Vertinant literatūrą, taip pat reikia atsižvelgti į finansavimo šaltinius. Kai kurie svarbūs tyrimai apie NR buvo finansuojami arba remiami įmonių, susijusių su produktais, kurių sudėtyje yra NAD+ pirmtakų, įskaitant tyrimus, kuriuose buvo naudojamas „Niagen“ ir NR preparatai su pterostilbenu. [5,6] Pramonės dalyvavimas nepanaikina recenzuotų atsitiktinės atrankos tyrimų vertės, tačiau finansavimo šaltiniai ir galimi interesų konfliktai yra svarbus visų įrodymų vertinimo elementas.
Atsakomybės apribojimas
Šis straipsnis yra skirtas tik švietimo ir mokslinio informavimo tikslams. Jis nėra medicininė konsultacija, diagnozė, gydymo rekomendacijos, dozavimo instrukcijos ar rekomendacijos dėl NAD+, NR, NMN, niacino, nikotinamido ar kitų su NAD+ susijusių junginių vartojimo.
Tyrimai apie NAD+ apima tiek gerai žinomus biocheminius mechanizmus, tiek ląstelių, gyvūnų ir žmonių tyrimų rezultatus, kurių įrodymų lygis yra skirtingas. NAD+ metabolizmo, sirtuinų aktyvumo, mitochondrijų funkcijos ar kitų ląstelių procesų pokyčių neturėtų būti aiškinami kaip įrodymas, kad NAD+ kiekio didinimas užkerta kelią senėjimui, širdies ir kraujagyslių sistemos ligoms, neurologiniams sutrikimams, medžiagų apykaitos ligoms ar kitoms ligoms, taip pat neturėtų būti aiškinami kaip įrodymas, kad jis jas gydo ar atgręžia.
Tyrimai, skirti padidinti NAD+ lygį, bei jų ilgalaikiai klinikiniai padariniai tebėra aktyviai tiriamų klausimų objektas. Mechanistinių tyrimų rezultatai ir išmatuoto NAD+ lygio padidėjimas nebūtinai reiškia reikšmingą naudą žmonių sveikatai.
Nuorodos
[1] Yoshino, J., Baur, J. A., ir Imai, S. (2018). NAD+ tarpiniai junginiai: NMN ir NR biologija ir terapinis potencialas. „Cell Metabolism“, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., ir Kumbhar, V. (2022). β-nikotinamido mononukleotido (NMN) papildų veiksmingumas ir saugumas sveikų vidutinio amžiaus suaugusiųjų atveju: atsitiktinių imčių, daugiacentrinis, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas, lygiagrečių grupių, nuo dozės priklausomas klinikinis tyrimas. GeroScience, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[3] Trammell, S. A. J., Schmidt, M. S., Weidemann, B. J., Redpath, P., Jaksch, F., Dellinger, R. W., Li, Z., Abel, E. D., Migaud, M. E., ir Brenner, C. (2016). Nikotinamido ribozidas yra unikaliai biologiškai prieinamas per burną pelėms ir žmonėms. „Nature Communications“, 7, 12948. https://doi.org/10.1038/ncomms12948
[4] Martens, C. R., Denman, B. A., Mazzo, M. R., Armstrong, M. L., Reisdorph, N., McQueen, M. B., Chonchol, M., & Seals, D. R. (2018). Ilgalaikis nikotinamido ribozido vartojimas yra gerai toleruojamas ir padidina NAD+ lygį sveikų vidutinio amžiaus ir vyresnio amžiaus suaugusiųjų organizme. „Nature Communications“, 9, 1286. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03421-7
[5] Conze, D., Brenner, C. ir Kruger, C. L. (2019). „NIAGEN“ (nikotinamido ribozido chlorido) ilgalaikio vartojimo saugumas ir metabolizmas atliekant atsitiktinių imčių, dvigubai aklu, placebu kontroliuojamą klinikinį tyrimą su sveikais suaugusiaisiais, turinčiais antsvorį. Mokslinės ataskaitos, 9, 9772. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46120-z
[6] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Pakartotinai vartojamas NRPT (nikotinamido ribozidas ir pterostilbenas) saugiai ir ilgalaikiai padidina NAD+ lygį žmonėse: atsitiktinių imčių, dvigubai aklu, placebu kontroliuojamas tyrimas. „npj Aging and Mechanisms of Disease“, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9