Jeśli przeglądałeś produkty określane jako „suplementy NAD+”, mogłeś zauważyć, że wiele z nich wcale nie zawiera samego NAD+. Zamiast tego często zawierają związki takie jak NMN lub NR. Powód wynika z biochemii. NMN, NR, niacyna i nikotynamid mogą działać jako prekursory, które organizm wykorzystuje do produkcji NAD+. Wchodzą jednak do metabolizmu NAD+ na różnych etapach i nie powinny być traktowane jako związki wymienne. Zrozumienie tych różnic pomaga wyjaśnić, dlaczego naukowcy badają prekursory NAD+, w jaki sposób NMN i NR są przekształcane w NAD+ oraz dlaczego wzrost mierzonego poziomu NAD+ nie oznacza automatycznie, że wystąpią wszystkie przypisywane mu efekty zdrowotne.
Czym jest prekursor NAD+ i czym różni się od samego NAD+?
Prekursor NAD+ to cząsteczka, którą organizm może wykorzystać jako materiał wyjściowy do produkcji NAD+ poprzez jedną lub kilka reakcji enzymatycznych. Prekursor jest więc związany z produkcją NAD+, ale sam nie jest NAD+. [1]
To rozróżnienie jest szczególnie ważne w przypadku suplementów.
NAD+ jest stosunkowo dużą i naładowaną cząsteczką, a dowody na to, że doustnie przyjmowany nienaruszony NAD+ jest wydajnie wchłaniany i bezpośrednio dostarczany do komórek, pozostają ograniczone. Z tego względu zainteresowanie badawcze przesunęło się w stronę mniejszych cząsteczek prekursorowych, które mogą wejść do szlaków biosyntezy NAD+, a następnie zostać przekształcone przez enzymy organizmu. [1]
Do syntezy NAD+ może przyczyniać się kilka związków.
Należą do nich tradycyjne formy witaminy B3, takie jak niacyna i nikotynamid, a także dwie cząsteczki, które zyskały szczególne znaczenie w badaniach nad NAD+:
- mononukleotyd nikotynamidu (NMN);
- rybozyd nikotynamidu (NR).
NMN i NR wchodzą do szlaku stosunkowo blisko samego NAD+. To jeden z powodów, dla których stały się ważnym przedmiotem badań nad tym, czy suplementacja prekursorami może zmieniać dostępność NAD+ u ludzi. [1]
Określanie ich jako prekursorów NAD+ nie oznacza jednak, że NMN, NR i NAD+ są chemicznie lub biologicznie identyczne.
Czym jest NMN i jaki ma związek z NAD+?
Mononukleotyd nikotynamidu, zwykle skracany do NMN, jest naturalnie występującym pośrednim związkiem w biosyntezie NAD+.
W uproszczeniu NMN jest jedną z cząsteczek, które komórki mogą bezpośrednio przekształcać w NAD+.
Pod względem strukturalnym NMN zawiera grupę nikotynamidową połączoną z cukrem rybozowym, do którego dołączona jest grupa fosforanowa. Enzym określany jako adenylotransferaza mononukleotydu nikotynamidu, czyli NMNAT, katalizuje następnie etap prowadzący do powstania NAD+. [1]
Ponieważ NMN znajduje się blisko NAD+ w tym szlaku, badacze sprawdzają, czy dostarczanie dodatkowego NMN może zwiększać stężenie NAD+ u ludzi.
W jednym randomizowanym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo uczestniczyło 80 zdrowych osób w średnim i starszym wieku. Uczestnicy otrzymywali 300, 600 lub 900 mg NMN dziennie przez 60 dni. [2]
Badacze odnotowali zależny od dawki wzrost stężenia NAD+ we krwi we wszystkich grupach otrzymujących NMN. W grupach stosujących wyższe dawki zaobserwowano również poprawę w teście sześciominutowego marszu. [2]
Nie wszystkie wyniki uległy jednak poprawie.
Na przykład w tym badaniu nie stwierdzono istotnego wpływu suplementacji NMN na pomiary wrażliwości insulinowej. [2]
To ważne rozróżnienie. Wykazanie, że NMN zwiększa poziom NAD+ we krwi, potwierdza aktywność biologiczną, ale nie oznacza, że automatycznie pojawią się wszystkie proponowane efekty metaboliczne, długowiecznościowe lub związane z wydolnością.
NMN występuje również naturalnie w niewielkich ilościach w żywności, między innymi w brokułach, kapuście, ogórkach i edamame. Ilości obecne naturalnie w żywności są jednak znacznie mniejsze niż dawki badane w wielu próbach suplementacyjnych.
Czym jest rybozyd nikotynamidu (NR)?
Rybozyd nikotynamidu, zwykle określany jako NR, jest kolejnym prekursorem NAD+.
Jest chemicznie spokrewniony z NMN, ale nie jest tą samą cząsteczką.
NR składa się z nikotynamidu połączonego z cukrem rybozowym, bez grupy fosforanowej obecnej w NMN. W komórkach enzymy nazywane kinazami rybozydu nikotynamidu, czyli NRK, mogą fosforylować NR i przekształcać go w NMN. Następnie NMN może być dalej przekształcany w NAD+. [1]
Uproszczony szlak wygląda więc następująco:
NR → NMN → NAD+
Oznacza to, że NR znajduje się o jeden etap enzymatyczny wcześniej niż NMN w tym konkretnym szlaku.
NR badano w kilku kontrolowanych badaniach z udziałem ludzi.
W jednym z wcześniejszych badań farmakokinetycznych analizowano pojedyncze dawki doustne 100, 300 i 1000 mg. Badacze zaobserwowali zależne od dawki zmiany w metabolizmie NAD+ i zidentyfikowali dinukleotyd adeniny kwasu nikotynowego, czyli NAAD, jako czuły biomarker związany z uzupełnianiem NAD+. [3]
W innym randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu krzyżowym kontrolowanym placebo uczestniczyły zdrowe osoby w średnim i starszym wieku, które otrzymywały NR w dwóch sześciotygodniowych okresach. NR był dobrze tolerowany i zwiększał wskaźniki związane z metabolizmem NAD+. Badacze zaznaczyli jednak, że potrzebne są dalsze badania, aby określić możliwe efekty sercowo-naczyniowe, w tym wpływ na ciśnienie krwi i sztywność tętnic. [4]
W ośmiotygodniowym randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo oceniano dzienne dawki NR wynoszące 100, 300 i 1000 mg u zdrowych dorosłych z nadwagą. Poziom NAD+ w pełnej krwi wzrósł odpowiednio o około 22%, 51% i 142% w trzech grupach dawkowania, bez istotnych problemów bezpieczeństwa zgłoszonych w czasie badania. [5]
W kolejnym badaniu uczestniczyło 120 zdrowych osób w wieku 60–80 lat, które przez osiem tygodni otrzymywały preparat zawierający NR i polifenol pterostilben. W grupie stosującej standardową dawkę poziom NAD+ był około 40% wyższy względem wartości wyjściowych w czwartym i ósmym tygodniu, natomiast grupa otrzymująca większą dawkę wykazała jeszcze większy wzrost. W grupie placebo nie obserwowano podobnej zmiany. [6]
Badania te dostarczają dowodów, że doustny NR może zmieniać metabolizm NAD+ u ludzi.
Nie wykazują jednak, że samo zwiększenie NAD+ poprzez NR musi prowadzić do istotnych klinicznie efektów przeciwstarzeniowych, sercowo-naczyniowych, metabolicznych lub związanych z długowiecznością.
Czy NAD+ i NMN to to samo?
Nie. NAD+ i NMN są różnymi cząsteczkami.
NMN jest prekursorem wykorzystywanym w biosyntezie NAD+, natomiast NAD+ jest w pełni uformowanym koenzymem, który bezpośrednio uczestniczy w licznych reakcjach metabolicznych i procesach komórkowych. [1,2]
To rozróżnienie łatwo ulega zatarciu, ponieważ w materiałach komercyjnych i nieformalnych określenia takie jak „NAD+”, „NAD booster” i „NMN” bywają używane niemal zamiennie.
Z biochemicznego punktu widzenia powinny być jednak wyraźnie rozdzielane.
NMN musi przejść dalszy etap enzymatyczny, zanim stanie się NAD+. W tym szlaku enzymy NMNAT katalizują jego przekształcenie w kierunku tworzenia NAD+.
Uformowany NAD+ może następnie bezpośrednio uczestniczyć w metabolizmie oksydacyjno-redukcyjnym i działać jako substrat dla enzymów zależnych od NAD+, w tym sirtuin i PARP.
NR znajduje się jeszcze o jeden krok wcześniej.
Najpierw jest przekształcany w NMN, a następnie może uczestniczyć w syntezie NAD+. [1]
Przyjmowanie produktu zawierającego NMN lub NR nie jest więc tym samym co bezpośrednie dostarczenie w pełni uformowanego NAD+ do komórek.
Dostarcza ono materiał prekursorowy, który musi wejść do istniejących szlaków metabolicznych organizmu.
Wydajność tych szlaków może również różnić się między tkankami i zależeć od warunków fizjologicznych. Wpływ takich czynników jak wiek, stan metaboliczny, aktywność transporterów, ekspresja enzymów i rodzaj tkanki na odpowiedź na poszczególne prekursory NAD+ pozostaje przedmiotem badań.
Który prekursor jest najczęściej stosowany w produktach „zwiększających NAD+”?
Zarówno NMN, jak i NR są szeroko omawiane jako prekursory zwiększające NAD+, a obecne dowody nie wskazują, aby któryś z nich był uniwersalnie lepszy.
Ich historie badawcze nieco się różnią.
NR stosunkowo wcześnie zyskał bazę badań z udziałem ludzi, obejmującą randomizowane i kontrolowane placebo próby dotyczące farmakokinetyki, tolerancji i zmian w metabolizmie NAD+. [3–6]
Badania z udziałem ludzi nad NMN rozwinęły się później, ale również znacznie się poszerzyły. Kontrolowane próby wykazały, że doustny NMN może zwiększać poziom NAD+ we krwi. [2]
Sama liczba badań nie przesądza jednak, który prekursor jest „lepszy”.
Bezpośrednich badań porównujących NMN i NR u ludzi w równoważnych warunkach nadal jest niewiele. Różnice w dawkach, badanych populacjach, czasie trwania, pobieranych próbkach biologicznych, formulacjach i ocenianych punktach końcowych dodatkowo utrudniają pośrednie porównania.
Produkty określane szeroko jako „suplementy NAD+” mogą zawierać również inne składniki.
Niektóre zawierają niacynę lub nikotynamid, czyli tradycyjne formy witaminy B3, które także uczestniczą w biosyntezie NAD+. Inne łączą NMN lub NR z dodatkowymi związkami.
Z tego względu określenie „suplement NAD+” nie oznacza jednej konkretnej cząsteczki.
Znaczenie ma rzeczywisty składnik aktywny.
Produkt zawierający NR, produkt z NMN i preparat zawierający nikotynamid mogą być wszystkie reklamowane w kontekście NAD+, mimo że korzystają z różnych szlaków biochemicznych i mają odmienne bazy dowodów.
Bardziej naukowe podejście polega więc na najpierw zidentyfikowaniu konkretnego prekursora, a następnie ocenie dowodów dotyczących właśnie tej cząsteczki, zamiast traktowania całej kategorii suplementów NAD+ jako jednej interwencji.
Ograniczenia obecnych dowodów
Większość badań z udziałem ludzi dotyczących NMN i NR była stosunkowo krótka i trwała zwykle od kilku tygodni do kilku miesięcy. Z tego względu długoterminowe, wieloletnie dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa pozostają ograniczone. [2,4–6]
Kolejnym ważnym ograniczeniem jest niewielka liczba dobrze kontrolowanych badań bezpośrednio porównujących NMN z NR w takich samych warunkach. Bez dopasowania dawki, populacji, czasu trwania i punktów końcowych trudno określić, czy któryś prekursor jest konsekwentnie skuteczniejszy w zwiększaniu NAD+ w różnych tkankach człowieka.
Poziom NAD+ we krwi nie jest również tym samym co wykazany efekt kliniczny. Badania z udziałem ludzi pokazują, że NMN i NR mogą zmieniać metabolizm NAD+, ale wyniki dotyczące wrażliwości insulinowej, parametrów sercowo-naczyniowych, wydolności fizycznej i innych proponowanych efektów nie były konsekwentnie potwierdzane we wszystkich badaniach. [2,4]
Kolejną niewiadomą są efekty tkankowo-specyficzne. Wzrost zaobserwowany w pełnej krwi nie oznacza automatycznie takiego samego wzrostu w mózgu, mięśniach szkieletowych, wątrobie, sercu lub innych narządach.
Przy ocenie literatury należy również uwzględniać źródła finansowania. Niektóre ważne badania nad NR były finansowane lub wspierane przez firmy związane z produktami zawierającymi prekursory NAD+, w tym badania z użyciem Niagen oraz formulacji NR z pterostilbenem. [5,6] Udział przemysłu nie unieważnia recenzowanych badań randomizowanych, ale źródła finansowania i potencjalne konflikty interesów są istotnym elementem oceny całokształtu dowodów.
Zastrzeżenie
Niniejszy artykuł ma wyłącznie charakter edukacyjny i naukowo-informacyjny. Nie stanowi porady medycznej, diagnozy, wskazówek dotyczących leczenia, instrukcji dawkowania ani rekomendacji stosowania NAD+, NR, NMN, niacyny, nikotynamidu lub innych związków związanych z NAD+.
Badania nad NAD+ obejmują zarówno dobrze poznane mechanizmy biochemiczne, jak i wyniki badań komórkowych, zwierzęcych oraz badań z udziałem ludzi o różnym poziomie dowodów. Zmian w metabolizmie NAD+, aktywności sirtuin, funkcji mitochondriów lub innych szlakach komórkowych nie należy interpretować jako dowodu, że zwiększanie NAD+ zapobiega starzeniu, chorobom układu sercowo-naczyniowego, zaburzeniom neurologicznym, chorobom metabolicznym lub innym schorzeniom, ani że je leczy lub odwraca.
Interwencje mające na celu zwiększenie poziomu NAD+ oraz ich długoterminowe skutki kliniczne pozostają przedmiotem aktywnych badań. Wyniki badań mechanistycznych oraz wzrost mierzonego poziomu NAD+ nie muszą przekładać się na istotne korzyści zdrowotne u ludzi.
References
[1] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). NAD+ intermediates: The biology and therapeutic potential of NMN and NR. Cell Metabolism, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). The efficacy and safety of β-nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation in healthy middle-aged adults: A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-dependent clinical trial. GeroScience, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[3] Trammell, S. A. J., Schmidt, M. S., Weidemann, B. J., Redpath, P., Jaksch, F., Dellinger, R. W., Li, Z., Abel, E. D., Migaud, M. E., & Brenner, C. (2016). Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in mice and humans. Nature Communications, 7, 12948. https://doi.org/10.1038/ncomms12948
[4] Martens, C. R., Denman, B. A., Mazzo, M. R., Armstrong, M. L., Reisdorph, N., McQueen, M. B., Chonchol, M., & Seals, D. R. (2018). Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults. Nature Communications, 9, 1286. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03421-7
[5] Conze, D., Brenner, C., & Kruger, C. L. (2019). Safety and metabolism of long-term administration of NIAGEN (nicotinamide riboside chloride) in a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of healthy overweight adults. Scientific Reports, 9, 9772. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46120-z
[6] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Repeat dose NRPT (nicotinamide riboside and pterostilbene) increases NAD+ levels in humans safely and sustainably: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. npj Aging and Mechanisms of Disease, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9