Wenn Sie sich Produkte angesehen haben, die als „NAD+-Supplemente” bezeichnet werden, ist Ihnen vielleicht aufgefallen, dass viele von ihnen gar kein NAD+ enthalten. Stattdessen enthalten sie oft Verbindungen wie NMN oder NR. Der Grund dafür liegt in der Biochemie. NMN, NR, Niacin und Nicotinamid können als Vorläufer dienen, die der Körper zur Produktion von NAD+ nutzt. Sie greifen jedoch auf verschiedenen Stufen in den NAD+-Metabolismus ein und sollten nicht als austauschbare Verbindungen betrachtet werden. Das Verständnis dieser Unterschiede hilft zu erklären, warum Forscher NAD+-Vorläufer untersuchen, wie NMN und NR in NAD+ umgewandelt werden und warum ein Anstieg des gemessenen NAD+-Spiegels nicht automatisch bedeutet, dass alle ihm zugeschriebenen gesundheitlichen Wirkungen eintreten.
Was ist ein NAD+-Vorläufer und wie unterscheidet er sich von NAD+ selbst?
Ein NAD+-Präkursor ist ein Molekül, das der Körper als Ausgangsmaterial für die Produktion von NAD+ über eine oder mehrere enzymatische Reaktionen nutzen kann. Der Präkursor ist also mit der Produktion von NAD+ verbunden, ist aber selbst kein NAD+. [1]
Diese Unterscheidung ist besonders bei Nahrungsergänzungsmitteln wichtig.
NAD+ ist ein relativ großes und geladenes Molekül, und die Beweise dafür, dass oral eingenommenes, intaktes NAD+ effizient absorbiert und direkt an die Zellen abgegeben wird, sind nach wie vor begrenzt. Aus diesem Grund hat sich das Forschungsinteresse auf kleinere Vorläufermoleküle verlagert, die in die NAD+-Biosynthesewege eintreten und anschließend von den Enzymen des Körpers umgewandelt werden können. [1]
Mehrere Verbindungen können zur NAD+-Synthese beitragen.
Dazu gehören traditionelle Formen von Vitamin B3 wie Niacin und Nicotinamid sowie zwei Moleküle, die in der NAD+-Forschung besondere Bedeutung erlangt haben:
- Nicotinamid-Mononukleotid (NMN);
- Nicotinamid-Ribosid (NR).
NMN und NR treten relativ nah an NAD+ selbst in den Stoffwechselweg ein. Dies ist einer der Gründe, warum sie zu einem wichtigen Gegenstand der Forschung darüber geworden sind, ob eine Supplementierung mit Vorläufern die Verfügbarkeit von NAD+ beim Menschen verändern kann. [1]
Die Bezeichnung als NAD+-Vorläufer bedeutet jedoch nicht, dass NMN, NR und NAD+ chemisch oder biologisch identisch sind.
Was ist NMN und in welcher Beziehung steht es zu NAD+?
Nicotinamid-Mononukleotid, meistens als NMN abgekürzt, ist eine natürlich vorkommende Zwischenverbindung bei der Biosynthese von NAD+.
Vereinfacht ausgedrückt ist NMN eines der Moleküle, die Zellen direkt in NAD+ umwandeln können.
Strukturell enthält NMN eine Nikotinamidgruppe, die an einen Ribosezucker gebunden ist, an den eine Phosphatgruppe angelagert ist. Ein als Nikotinamid-Mononukleotid-Adenyltransferase (NMNAT) bezeichnetes Enzym katalysiert dann den Schritt, der zur Bildung von NAD+ führt. [1]
Da NMN in diesem Stoffwechselweg nah an NAD+ liegt, untersuchen Forscher, ob die Verabreichung zusätzlicher NMN den NAD+-Spiegel beim Menschen erhöhen kann.
An einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie nahmen 80 gesunde Personen mittleren und höheren Alters teil. Die Teilnehmer erhielten 60 Tage lang täglich 300, 600 oder 900 mg NMN. [2]
Forscher verzeichneten einen Dosis-abhängigen Anstieg der NAD+-Konzentration im Blut in allen Gruppen, die NMN erhielten. In den Gruppen, die höhere Dosen einnahmen, wurde zudem eine Verbesserung beim Sechs-Minuten-Gehtest beobachtet. [2]
Nicht alle Ergebnisse haben sich jedoch verbessert.
Beispielsweise wurde in dieser Studie kein signifikanter Einfluss der NMN-Supplementierung auf die Messungen der Insulinsensitivität festgestellt. [2]
Das ist ein wichtiger Unterschied. Der Nachweis, dass NMN den NAD+-Spiegel im Blut erhöht, bestätigt zwar die biologische Aktivität, bedeutet aber nicht, dass automatisch alle vorgeschlagenen metabolischen, langlebigkeitsbezogenen oder leistungsbezogenen Effekte eintreten.
NMN kommt auch in geringen Mengen natürlich in Lebensmitteln vor, unter anderem in Brokkoli, Kohl, Gurken und Edamame. Die natürlicherweise in Lebensmitteln vorhandenen Mengen sind jedoch viel geringer als die Dosen, die in vielen Supplementierungsstudien untersucht wurden.
Was ist Nicotinamid-Ribosid (NR)?
Nicotinamid-Ribosid, meist als NR bezeichnet, ist ein weiterer Vorläufer von NAD+.
Er ist chemisch mit NMN verwandt, aber nicht dasselbe Molekül.
NR besteht aus Nicotinamid, das an einen Ribosezucker gebunden ist, ohne die in NMN vorhandene Phosphatgruppe. In Zellen können Enzyme namens Nicotinamid-Ribosid-Kinasen, kurz NRK, NR phosphorylieren und es in NMN umwandeln. Anschließend kann NMN weiter in NAD+ umgewandelt werden. [1]
Der vereinfachte Weg sieht also wie folgt aus:
NR → NMN → NAD+
Das bedeutet, dass sich NR in diesem konkreten Stoffwechselweg einen enzymatischen Schritt vor NMN befindet.
NR wurde in mehreren kontrollierten Studien am Menschen untersucht.
In einer früheren pharmakokinetischen Studie wurden orale Einzeldosen von 100, 300 und 1000 mg untersucht. Die Forscher beobachteten dosisabhängige Veränderungen im NAD+-Stoffwechsel und identifizierten Nikotinsäure-Adenin-Dinukleotid, kurz NAAD, als einen empfindlichen Biomarker im Zusammenhang mit der NAD+-Auffüllung. [3]
In einer anderen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Crossover-Studie nahmen gesunde Personen mittleren und höheren Alters teil, die in zwei sechswöchigen Perioden NR erhielten. NR wurde gut vertragen und steigerte die mit dem NAD+-Metabolismus verbundenen Werte. Die Forscher wiesen jedoch darauf hin, dass weitere Studien erforderlich sind, um mögliche kardiovaskuläre Effekte, einschließlich der Auswirkungen auf den Blutdruck und die arterielle Steifigkeit, zu bestimmen. [4]
In einer achtwöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden tägliche NR-Dosen von 100, 300 und 1000 mg bei gesunden, übergewichtigen Erwachsenen untersucht. Der NAD+-Spiegel im Vollblut stieg in den drei Dosierungsgruppen um etwa 22%, 51% bzw. 142% an, ohne dass während der Studie nennenswerte Sicherheitsprobleme gemeldet wurden. [5]
An einer weiteren Studie nahmen 120 gesunde Personen im Alter von 60 bis 80 Jahren teil, die acht Wochen lang ein Präparat erhielten, das NR und das Polyphenol Pterostilben enthielt. In der Gruppe, die die Standarddosis erhielt, war der NAD+-Spiegel in der vierten und achten Woche um etwa 40% höher als zu Studienbeginn, während die Gruppe, die eine höhere Dosis erhielt, einen noch stärkeren Anstieg verzeichnete. In der Placebo-Gruppe wurde keine ähnliche Veränderung beobachtet. [6]
Diese Studien liefern Beweise dafür, dass die orale Einnahme von NR den NAD+-Stoffwechsel beim Menschen verändern kann.
Sie zeigen jedoch nicht, dass eine Erhöhung von NAD+ allein durch NR zwangsläufig zu klinisch signifikanten Anti-Aging-, kardiovaskulären, metabolischen oder langlebigkeitsbezogenen Effekten führen muss.
Sind NAD+ und NMN dasselbe?
Nein. NAD+ und NMN sind unterschiedliche Moleküle.
NMN ist ein Vorläufer, der bei der Biosynthese von NAD+ verwendet wird, während NAD+ ein vollständig gebildetes Coenzym ist, das direkt an zahlreichen Stoffwechselreaktionen und zellulären Prozessen beteiligt ist. [1,2]
Diese Unterscheidung verschwimmt leicht, da in kommerziellen und informellen Materialien Begriffe wie „NAD+”, „NAD-Booster” und „NMN” bisweilen fast synonym verwendet werden.
Aus biochemischer Sicht sollten sie jedoch klar voneinander getrennt werden.
NMN muss einen weiteren enzymatischen Schritt durchlaufen, bevor es zu NAD+ wird. In diesem Weg katalysieren NMNAT-Enzyme seine Umwandlung zur Bildung von NAD+.
Gebildetes NAD+ kann dann direkt am Redoxstoffwechsel teilnehmen und als Substrat für NAD+-abhängige Enzyme wie Sirtuine und PARP dienen.
NR ist noch einen Schritt früher.
Er wird zuerst in NMN umgewandelt und kann dann an der NAD+-Synthese teilnehmen. [1]
Die Einnahme eines NMN- oder NR-haltigen Produkts ist daher nicht dasselbe wie die direkte Zufuhr von vollständig gebildetem NAD+ in die Zellen.
Es liefert ein Vorläufermaterial, das in die bestehenden Stoffwechselwege des Organismus eintreten muss.
Die Effizienz dieser Wege kann zudem zwischen Geweben variieren und von den physiologischen Bedingungen abhängen. Der Einfluss von Faktoren wie Alter, metabolischem Status, Transporteraktivität, Enzymexpression und Gewebetyp auf das Ansprechen auf einzelne NAD+-Vorläufer ist weiterhin Gegenstand der Forschung.
Welcher Vorläufer wird in „NAD+ erhöhenden” Produkten am häufigsten verwendet?
Sowohl NMN als auch NR werden häufig als NAD+-steigernde Vorläufer diskutiert, und die aktuellen Beweise deuten nicht darauf hin, dass eines von beiden universell besser ist.
Meine Suchverläufe unterscheiden sich ein wenig.
NR erlangte relativ früh eine Basis von Studien am Menschen, die randomisierte und plazebokontrollierte Studien zur Pharmakokinetik, Verträglichkeit und zu Veränderungen im NAD+-Stoffwechsel umfasst. [3–6]
Humanstudien zu NMN entwickelten sich später, haben sich aber ebenfalls deutlich ausgeweitet. Kontrollierte Studien haben gezeigt, dass die orale Einnahme von NMN den NAD+-Spiegel im Blut erhöhen kann. [2]
Die reine Anzahl der Studien entscheidet jedoch nicht darüber, welcher Vorläufer „besser” ist.
Direkte Studien, die NMN und NR beim Menschen unter vergleichbaren Bedingungen vergleichen, sind nach wie vor Mangelware. Unterschiede in Dosierungen, untersuchten Populationen, Studiendauern, entnommenen biologischen Proben, Formulierungen und bewerteten Endpunkten erschweren indirekte Vergleiche zusätzlich.
Produkte, die im Allgemeinen als „NAD+-Ergänzungsmittel” bezeichnet werden, können auch andere Inhaltsstoffe enthalten.
Einige enthalten Niacin oder Nicotinamid, also traditionelle Formen von Vitamin B3, die ebenfalls an der Biosynthese von NAD+ beteiligt sind. Andere kombinieren NMN oder NR mit zusätzlichen Verbindungen.
Aus diesem Grund bezeichnet der Begriff „NAD+-Präparat” kein einzelnes spezifisches Molekül.
Es zählt der tatsächliche Wirkstoff.
Ein NR-haltiges Produkt, ein NMN-Produkt und ein Präparat mit Nicotinamid können alle im Kontext von NAD+ beworben werden, obwohl sie unterschiedliche biochemische Wege nutzen und unterschiedliche Evidenzbasen aufweisen.
Ein wissenschaftlicherer Ansatz besteht daher darin, zunächst einen konkreten Vorläufer zu identifizieren und dann die Beweise speziell für dieses Molekül zu bewerten, anstatt die gesamte Kategorie der NAD+-Nahrungsergänzungsmittel als eine einzige Intervention zu betrachten.
Grenzen der aktuellen Beweise
Die meisten Humanstudien zu NMN und NR waren relativ kurz und dauerten in der Regel einige Wochen bis zu einigen Monaten. Aus diesem Grund sind langfristige, mehrjährige Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit nach wie vor begrenzt. [2,4–6]
Eine weitere wichtige Einschränkung ist die geringe Anzahl gut kontrollierter Studien, die NMN unter denselben Bedingungen direkt mit NR vergleichen. Ohne Anpassung von Dosis, Population, Dauer und Endpunkten ist es schwierig festzustellen, ob ein Vorläufer bei der Erhöhung von NAD+ in verschiedenen menschlichen Geweben durchgehend wirksamer ist.
Der NAD+-Spiegel im Blut entspricht auch nicht dem nachgewiesenen klinischen Effekt. Studien am Menschen zeigen, dass NMN und NR den NAD+-Stoffwechsel verändern können, aber die Ergebnisse hinsichtlich der Insulinsensitivität, kardiovaskulärer Parameter, der körperlichen Leistungsfähigkeit und anderer vorgeschlagener Wirkungen wurden nicht in allen Studien einheitlich bestätigt. [2,4]
Eine weitere Unbekannte sind die gewebsspezifischen Effekte. Der im Vollblut beobachtete Anstieg bedeutet nicht automatisch denselben Anstieg im Gehirn, in der Skelettmuskulatur, der Leber, dem Herzen oder anderen Organen.
Bei der Bewertung der Literatur sollten auch die Finanzierungsquellen berücksichtigt werden. Einige wichtige Studien zu NR wurden von Unternehmen finanziert oder unterstützt, die mit Produkten verbunden sind, die NAD+-Vorläufer enthalten, einschließlich Studien mit Niagen und NR-Formulierungen mit Pterostilben. [5,6] Die Beteiligung der Industrie entkräftet zwar nicht begutachtete randomisierte Studien, aber Finanzierungsquellen und mögliche Interessenkonflikte sind ein wesentlicher Bestandteil bei der Bewertung der Gesamtheit der Beweise.
Haftungsausschluss
Dieser Artikel dient ausschließlich Bildungs- und wissenschaftlich-informativen Zwecken. Er stellt weder eine medizinische Beratung, Diagnose, Behandlungshinweise, Dosierungsanleitung noch eine Empfehlung für die Anwendung von NAD+, NR, NMN, Niacin, Nicotinamid oder anderen NAD+-verwandten Verbindungen dar.
Die Forschung zu NAD+ umfasst sowohl gut verstandene biochemische Mechanismen als auch die Ergebnisse von Zell-, Tier- und Humanstudien mit unterschiedlicher Evidenz. Veränderungen im NAD+-Stoffwechsel, der Sirtuin-Aktivität, der Mitochondrienfunktion oder anderer zellulärer Wege sollten nicht als Beweis dafür interpretiert werden, dass eine Erhöhung von NAD+ Alterung, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, neurologische Störungen, Stoffwechselkrankheiten oder andere Leiden verhindert, heilt oder umkehrt.
Interventionen zur Erhöhung des NAD+-Spiegels und ihre langfristigen klinischen Auswirkungen sind Gegenstand aktiver Forschung. Die Ergebnisse mechanistischer Studien und ein Anstieg des gemessenen NAD+-Spiegels müssen sich nicht unbedingt in signifikanten gesundheitlichen Vorteilen beim Menschen niederschlagen.
Referenzen
[1] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). NAD+ intermediates: The biology and therapeutic potential of NMN and NR. Zellstoffwechsel, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). Die Wirksamkeit und Sicherheit einer $\beta$-Nicotinamid-Mononukleotid (NMN)-Supplementierung bei gesunden Erwachsenen mittleren Alters: Eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte, parallele, dosisabhängige klinische Studie. GeroScience, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[3] Trammell, S. A. J., Schmidt, M. S., Weidemann, B. J., Redpath, P., Jaksch, F., Dellinger, R. W., Li, Z., Abel, E. D., Migaud, M. E., & Brenner, C. (2016). Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in mice and humans. Nature Communications, 7, 12948. https://doi.org/10.1038/ncomms12948
[4] Martens, C. R., Denman, B. A., Mazzo, M. R., Armstrong, M. L., Reisdorph, N., McQueen, M. B., Chonchol, M., & Seals, D. R. (2018). Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults. Nature Communications, 9, 1286. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03421-7
[5] Conze, D., Brenner, C., & Kruger, C. L. (2019). Safety and metabolism of long-term administration of NIAGEN (nicotinamide riboside chloride) in a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of healthy overweight adults. Wissenschaftliche Berichte, 9, 9772. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46120-z
[6] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Wiederholte Dosen von NRPT (Nicotinamid-Ribosid und Pterostilben) erhöhen den NAD+-Spiegel beim Menschen sicher und nachhaltig: Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie. npj Aging and Mechanisms of Disease, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9