Ha böngészted már a „NAD+ étrend-kiegisztek” néven ismert termékeket, talán feltűnt, hogy sokuk egyáltalán nem tartalmaz magából a NAD+-ból. Ehelyett gyakran olyan vegyületeket tartalmaznak, mint az NMN vagy az NR. Az ok a biokémiában rejlik. Az NMN, az NR, a niacin és a nikotinamid prekurzorként működhetnek, amelyeket a szervezet a NAD+ előállítására használ fel. Ezek azonban a NAD+-metabolizmus különböző szakaszain lépnek be, és nem tekinthetők felcserélhető vegyületeknek. Ezen különbségek megértése segít megmagyarázni, hogy a tudósok miért vizsgálják a NAD+-prekurzorokat, hogyan alakul át az NMN és az NR NAD+-má, és miért nem jelenti automatikusan a mért NAD+-szint növekedése azt, hogy az összes tulajdonított egészségügyi hatás megnyilvánul.
Mi az NAD+ prekurzor, és miben különbözik magától az NAD+-tól?
Az NAD+-prekursor olyan molekula, amelyet a szervezet kiindulási anyagként használhat fel az NAD+ előállítására egy vagy több enzimreakció révén. A prekursor tehát kapcsolatban áll az NAD+ előállításával, de önmagában nem NAD+. [1]
Ez a megkülönböztetés különösen fontos az étrend-kiegészítők esetében.
A NAD+ viszon្យt nagy és feltöltött molekula, és korlátozottak azok a bizonyítékok, amelyek szerint a szájon át befelé vett, sértetlen NAD+ hatékonyan felszívódik és közvetlenül eljut a sejtekbe. Emiatt a kutatási érdeklődés a kisebb prekurzor molekulák felé fordult, amelyek beléphetnek a NAD+ bioszintézis útvonalaihoz, majd a szervezet enzimjei átalakíthatják őket. [1]
A NAD+ szintéziséhez több vegyület is hozzájárulhat.
Ezek közé tartoznak a B3-vitamin hagyományos formái, mint a niacin és a nikotinamid, valamint két olyan molekula, amelyek különös jelentőségre tettek szert a NAD+-kutatásban:
- nikotinamid-mononukleotid (NMN);
- nikotinamid-ribozid (NR).
Az NMN és az NR viszonuclear közel lép be magához a NAD+-hoz vezetõ útvonalba. Ez az egyik oka annak, hogy fontos kutatási témává váltak annak vizsgálatában, hogy a prekurzoros kiegészítés képes-e megváltoztatni a NAD+ elérhetőségét az emberekben. [1]
Az azonban, hogy NAD+-prekurzorként hivatkoznak rájuk, nem jelenti azt, hogy az NMN, az NR és a NAD+ kémiailag vagy biológiailag azonosak.
Mi az a NMN, és milyen kapcsolatban áll a NAD+-mal?
Nikotinamid-mononukleotid, a NMN-ként is ismert nikotinamid-mononukleotid, a NAD+ bioszintézisének természetesen előforduló köztes vegyülete.
Egyszerűsítve az NMN azon molekulák egyike, amelyeket a sejtek közvetlenül képesek NAD+-má átalakítani.
Szerkezeti szempontból az NMN egy nikotinamidcsoportot tartalmaz, amely egy ribózcukorhoz kapcsolódik, és ahhoz egy foszfátcsoport csatlakozik. A nikotinamid-mononukleotid-adeniltranszferáz nevű enzim, azaz az NMNAT ezután katalizálja a NAD+-t eredményező lépést. [1]
Mivel az NMN közel áll az NAD+-hoz ezen az útvonalon, a kutatók azt vizsgálják, hogy további NMN bevitele növelheti-e az NAD+ koncentrációját az emberi szervezetben.
Egy randomizált, multicentrikus, kettős vak, placebokontrollált vizsgálatban 80 egészséges, középkorú és idős személy vett részt. A résztvevők naponta 300, 600 vagy 900 mg NMN-t kaptak 60 napon keresztül. [2]
A kutatók a NAD+-szint dózisfüggő növekedését figyelték meg a vérben az NMN-t kapó összes csoportban. A magasabb dózisokat szedő csoportokban a hatperces járásteszt eredményeinek javulását is megfigyelték. [2]
Azonban nem minden eredmény javult.
Ez a vizsgálat például nem mutatott ki jelentős hatást az NMN-pótlásra az inzulinérzékenységi mérésekben. [2]
Ez fontos különbségtétel. Annak kimutatása, hogy az NMN növeli a NAD+-szintet a vérben, igazolja a biológiai aktivitást, de nem jelenti azt, hogy az összes javasolt anyagcsere-, hosszúságélet- vagy teljesítménnyel kapcsolatos hatás automatikusan megjelenik.
Az NMN kis mennyiségben természetes módon is előfordul az élelmiszerekben, többek között a brokkoliban, a káposztában, az uborkában és az edamame-ban. Az élelmiszerekben természetesen jelen lévő mennyiségek azonban sokkal kisebbek, mint a számos kiegészítő vizsgálatban vizsgált adagok.
Mi a nikotinamid-ribozid (NR)?
Nikotinszam-ribozid, amelyet általában NR-nek neveznek, a NAD+ egy másik prekursora.
Kémiailag rokon az NMN-nel, de nem ugyanaz a molekula.
Az NR nikotinamidból áll, amely ribóz cukorhoz kapcsolódik, hiányzik belőle NMN-ben jelen lévő foszfátcsoport. A sejtekben a nikotinamid-ribozid-kinázoknak nazvezett enzimek, azaz az NRK-k foszforilálhatják az NR-t, és NMN-né alakíthatják át. Ezt követően az NMN tovább alakítható NAD+-má. [1]
Az egyszerűsített útvonal tehát a következő:
NR → NMN → NAD+
Ez azt jelenti, hogy az NR egy enzimatikus lépéssel előrébb van, mint az NMN ebben a konkrét útvonalon.
Az NR-t több kontrollált humán vizsgálatban is vizsgálták.
Egy korábbi farmakokinetikai vizsgálat során 100, 300 és 1000 mg-os egyszeri orális adagokat elemeztek. A kutatók dózisfüggő változásokat figyeltek meg a NAD+ metabolizmusában, és a nikotinsav-adenin-dinukleotidot, azaz a NAAD-ot azonosították a NAD+ pótlásával kapcsolatos érzékeny biomarkerként. [3]
Egy másik randomizált, kettős vak, placebokontrollált keresztezett vizsgálatban egészséges középkorú és idős személyek vettek részt, akik két hathetes időszakon keresztül NR-t kaptak. Az NR jól tolerálható volt, és növelte a NAD+-metabolizmussal kapcsolatos mutatókat. A kutatók azonban jelezték, hogy további vizsgálatokra van szükség a lehetséges kardiovaszkuláris hatások, így a vérnyomásra és az artériák merevségére gyakorolt hatás meghatározásához. [4]
Egy nyolchetes, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban 100, 300 és 1000 mg-os napi NR-adagokat értékelték túlsúlyos, egészséges felnőtteknél. A teljes vérben mért NAD+ szint a három adagolási csoportban rendre körülbelül 22%, 51% és 142%-vel emelkedett, a vizsgálat során jelentett jelentős biztonsági problémák nélkül. [5]
A következő vizsgálatban 120, 60–80 év közötti egészséges személy vett részt, akik nyolc héten át NR-t és pterostilben polifenolt tartalmazó készítményt kaptak. A standard adagot szedő csoportban a NAD+ szint a negyedik és a nyolcadik héten körülbelül 40%-vel volt magasabb a kiindulási értékekhez képest, míg a nagyobb adagot kapó csoportban még ennél is nagyobb emelkedés volt megfigyelhető. A placebo-csoportban nem figyeltek meg hasonló változást. [6]
Ezek a vizsgálatok bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a szájon át szedett NR képes megváltoztatni a NAD+ anyagcserét emberben.
Ez azonban nem mutatja, hogy önmagában az NAD+ szintjének NR általi növelése klinikailag jelentős öregedésgátló, kardiovaszkuláris, metabolikus vagy a hosszú élettartammal kapcsolatos hatásokhoz kell, hogy vezessen.
Nem, a NAD+ és az NMN nem ugyanaz, de szorosan összefüggnek. Az NMN (nikotinamid-mononukleotid) a NAD+ (nikotinamid-adenin-dinukleotid) közvetlen előanyaga, ami azt jelenti, hogy a szervezet az NMN-t használja fel a létfontosságú NAD+ molekula előállítására.
Nem. A NAD+ és az NMN különböző molekulák.
Az NMN a NAD+ bioszintézsében felhasznált prekurzor, míg a NAD+ egy teljesen kialakult koenzim, amely közvetlenül vesz részt számos metabolikus reakcióban és sejfolyamatban. [1,2]
Ez a megkülönböztetés könnyen elmosódik, mivel a kereskedelmi és informális anyagokban az olyan kifejezéseket, mint a „NAD+”, a „NAD booster” és az „NMN”, gyakran szinte szinonimaként használják.
Biokémiai szempontból azonban szigorúan el kellene őket választani.
Az NMN-nek át kell esnie egy további enzimstázison, mielőtt NAD+-vá válna. Ebben az útvonalban az NMNAT enzimek katalizálják a NAD+ képződés irányába történő átalakulását.
A képződött NAD+ ezután közvetlenül részt vehet az oxidációs-redukciós anyagcserében, és szubsztrátként szolgálhat a NAD+-függő enzimek, köztük a sirtuinok és a PARP-ok számára.
Az NR még egy lépéssel előbb van.
Először NMN-né alakul át, majd részt vehet a NAD+ szintézisében. [1]
Az NMN-t vagy NR-t tartalmazó termék szedése tehát nem ugyanaz, mint a teljesen kifejlett NAD+ közvetlen bejuttatása a sejtekbe.
Prekurzor anyagot biztosít, amelynek be kell lépnie a szervezet meglévő metabolikus útjaiba.
Ezen útvonalak hatékonysága szövetenként is eltérhet, és függhet a élettani feltételektől. Olyan tényezők hatása, mint az életkor, a metabolikus állapot, a transzporterek aktivitása, az enzimek expressziója és a szövet típusa az egyes NAD+ prekurzorokra adott válaszban, továbbra is kutatás tárgyát képezi.
Melyik prekurzort használják a leggyakrabban a „NAD+-növelő” termékekben?
Mind az NMN-t, mind az NR-t széles körben tárgyalják NAD+-növelő prekurzorkorként, és a jelenlegi bizonyítékok nem mutatnak arra, hogy bármelyikük is univerzálisan jobb lenne.
A kutatástörténetük kissé eltér.
Az NR viszonylag korán szert tett egy humán kutatási bázisra, amely magában foglalja a farmakokinetikára, a tolerálhatóságra és a NAD+-metabolizmus változásaira vonatkozó randomizált, placebo-kontrollált vizsgálatokat. [3–6]
Az NMN-nel végzett humán vizsgálatok később indultak, de jelentősen ki is szélesedtek. Kontrollált kísérumok kimutatták, hogy a szájon át szedett NMN növelheti a vér NAD+-szintjét. [2]
Maguk a kutatások száma azonban nem dönti el, hogy melyik prekurzor „jobb”.
Az NMN-et és az NR-et emberben, azonos feltételek mellett összehasonlító közvetlen vizsgálatok továbboz is ritkák. Az adagolásban, a vizsgált populációkban, az időtartamban, a vett biológiai mintákban, a készítményekben és az értékelt végpontokban lévő különbségek ráadásul nehezítik a közvetett összehasonlításokat.
A „NAD+-kiegészítőkként” széles körben emlegetett termékek más összetevőket is tartalmazhatnak.
Némelyik niacint vagy nikotinsavamidot, azaz a B3-vitamin hagyományos formáit tartalmazza, amelyek szintén részt vesznek a NAD+ bioszintézisében. Mások az NMN-t vagy az NR-t további vegyületekkel kombinálják.
Emiatt a „NAD+ étrend-kiegészítő” elnevezés nem egyetlen konkrét molekulát jelöl.
A tényleges hatóanyag számít.
Az NR-t tartalmazó termék, az NMN-tartalmú termék és a nikotinsavamidot tartalmazó készítmény mind hirdethető a NAD+ kontextusában, annak ellenére, hogy különböző biokémiai utakat használnak, és eltérő bizonyítékbázissal rendelkeznek.
Ezért egy tudományosabb megközelítés az, hogy először azonosítunk egy konkrét prekursort, majd kifejezetten erre a molekulára vonatkozó bizonyítékokat értékelünk, ahelyett hogy az NAD+-kiegészítők egész kategóriáját egyetlen beavatkozásként kezelnénk.
A jelenlegi bizonyítékok korlátai
Az NMN-nel és NR-rel végzett legtöbb humán vizsgálat viszonynak rövid volt, és általában néhány héttől néhány hónapig tartott. Emiett a hatásosságra és a biztonságosságra vonatkozó hosszú távú, többéves adatok továbbra is korlátozottak. [2,4–6]
Egy másik fontos korlátozás a jól kontrollált, az NMN-t és az NR-t azonos feltételek között közvetlenül összehasonlító vizsgálatok alacsony száma. Dózis-, populáció-, időtartam- és végpontbeli illesztés nélkül nehéz megállapítani, hogy bármelyik prekurzor következetesen hatékonyabb-e a NAD+ növelésében a különböző emberi szövetekben.
A vér NAD+-szintje szintén nem azonos a kimutatott klinikai hatással. Emberrel végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az NMN és az NR megváltoztathatja a NAD+-metabolizmust, de az inzulinérzékenységre, a kardiovaszkuláris paraméterekre, a fizikai teljesítőképességre és más javasolt hatásokra vonatkozó eredmények nem igazolódtak következetesen minden vizsgálatban. [2,4]
További ismeretlen tényezőket jelentenek a szövet-specifikus hatások. A teljes vérben megfigyelt növekedés nem jelenti automatikusan ugyanezt a növekedést az agyban, a vázizomzatban, a májban, a szívben vagy más szervekben.
Az irodalom értékelése során a finanszírozási forrásokat is figyelembe kell venni. Az NR-rel kapcsolatos egyes fontos kutatásokat NAD+-prekurzorokat tartalmazó termékekhez kapcsolódó vállalatok finanszírozták vagy támogatták, beleértve a Niagennel és a pterosztilbénnel kiegészített NR-készítményekkel végzett vizsgálatokat is. [5,6] Az iparági részvétel nem érvényteleníti a lektorált, randomizált vizsgálatokat, de a finanszírozási források és a lehetséges összeférhetetlenségek fontos részét képezik a bizonyítékok összességének értékeléséhez.
Jogi nyilatkozat
Ez a cikk kizárólag oktatási és tudományos-tájékoztató jellegű. Nem minősül orvosi tanácsnak, diagnózisnak, kezelési útmutatónak, adagolási utasításnak, sem pedig a NAD+, az NR, az NMN, a niacin, a nikotinamid vagy any más NAD+-hoz kapcsolódó vegyület alkalmazására vonatkozó ajánlásnak.
Az NAD+-kutatás mind a jól ismert biokémiai mechanizmusokat, mind a sejttani, állatkísérletes, valamint különböző bizonyítékossági szintű humán vizsgálatok eredményeit magában foglalja. Az NAD+-metabolizmusban, a sirtuinok aktivitásában, a mitokondriális funkciókban vagy más sejtútvonalakban bekövetkező változásokat nem szabad úgy értelmezni, mint annak bizonyítékát, hogy az NAD+ növelése megelőzi, gyógyítja vagy visszafordítja az öregedést, a szív- és érrendszeri betegségeket, a neurológiai rendellenességeket, az anyagcsere-betegségeket vagy egyéb kórállapotokat.
A NAD+-szint növelését célzó beavatkozások és azok hosszú távú klinikai következményei továbbra is aktív kutatások tárgyát képezik. A mechanisztikus vizsgálatok eredményei és a mért NAD+-szint emelkedése nem feltétlenül jelentkeznek jelentős egészségügyi előnyökként az emberekben.
Hivatkozások
[1] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). NAD+ intermediates: The biology and therapeutic potential of NMN and NR. Sejtanyagcsere, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). A béta-nikotinamid-mononukleotid (NMN) pótlás hatásossága és biztonságossága egészséges középkorú felnőttek körében: Randomizált, multicentrikus, kettős vak, placebokontrollált, párhuzamos csoportos, dózisfüggő klinikai vizsgálat. GeroScience, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[3] Trammell, S. A. J., Schmidt, M. S., Weidemann, B. J., Redpath, P., Jaksch, F., Dellinger, R. W., Li, Z., Abel, E. D., Migaud, M. E., & Brenner, C. (2016). Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in mice and humans. Nature Communications, 7, 12948. https://doi.org/10.1038/ncomms12948
[4] Martens, C. R., Denman, B. A., Mazzo, M. R., Armstrong, M. L., Reisdorph, N., McQueen, M. B., Chonchol, M., & Seals, D. R. (2018). Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults. Nature Communications, 9, 1286. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03421-7
[5] Conze, D., Brenner, C., & Kruger, C. L. (2019). Safety and metabolism of long-term administration of NIAGEN (nicotinamide riboside chloride) in a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of healthy overweight adults. Tudományos jelentések, 9, 9772. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46120-z
[6] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Repeat dose NRPT (nicotinamide riboside and pterostilbene) increases NAD+ levels in humans safely and sustainably: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. npj Aging and Mechanisms of Disease, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9