Dacă ai căutat produse denumite „suplimente NAD+”, probabil ai observat că multe dintre ele nu conțin deloc NAD+ în sine. În schimb, conțin adesea compuși precum NMN sau NR. Motivul ține de biochimie. NMN, NR, niacina și nicotinamida pot acționa ca precursori pe care organismul îi utilizează pentru producerea de NAD+. Cu toate acestea, ele intră în metabolismul NAD+ în etape diferite și nu ar trebui considerate compuși interschimbabili. Înțelegerea acestor diferențe ajută la explicarea motivului pentru care cercetătorii studiază precursorii NAD+, a modului în care NMN și NR sunt transformați în NAD+ și a motivului pentru care creșterea nivelului măsurat de NAD+ nu înseamnă automat că se vor produce toate efectele benefice pentru sănătate care îi sunt atribuite.
Ce este precursorul NAD+ și în ce se deosebește de NAD+ în sine?
Precursorul NAD+ este o moleculă pe care organismul o poate utiliza ca material de bază pentru producerea NAD+ prin una sau mai multe reacții enzimatice. Precursorul este, așadar, implicat în producerea NAD+, dar nu este el însuși NAD+. [1]
Această distincție este deosebit de importantă în cazul suplimentelor.
NAD+ este o moleculă relativ mare și încărcată electric, iar dovezile conform cărora NAD+ intact, administrat pe cale orală, este absorbit eficient și transportat direct către celule rămân limitate. Din acest motiv, interesul cercetătorilor s-a îndreptat către molecule precursoare mai mici, care pot intra în căile de biosinteză ale NAD+ și pot fi apoi transformate de enzimele organismului. [1]
La sinteza NAD+ pot contribui mai multe compuși.
Printre acestea se numără formele tradiționale ale vitaminei B3, precum niacina și nicotinamida, precum și două molecule care au căpătat o importanță deosebită în cercetările privind NAD+:
- mononucleotidă de nicotinamidă (NMN);
- ribozidul de nicotinamidă (NR).
NMN și NR intră în această cale metabolică relativ aproape de NAD+ însuși. Acesta este unul dintre motivele pentru care au devenit un subiect important de cercetare în ceea ce privește posibilitatea ca suplimentarea cu precursori să poată modifica disponibilitatea NAD+ la om. [1]
Faptul că sunt denumiți precursori ai NAD+ nu înseamnă însă că NMN, NR și NAD+ sunt identici din punct de vedere chimic sau biologic.
Ce este NMN și care este legătura sa cu NAD+?
Mononucleotida de nicotinamidă, denumită de obicei NMN, este un compus intermediar care se găsește în mod natural în biosinteza NAD+.
Pe scurt, NMN este una dintre moleculele pe care celulele le pot transforma direct în NAD+.
Din punct de vedere structural, NMN conține o grupă nicotinamidică legată de un zahăr ribozic, la care este atașată o grupă fosfat. Enzima denumită adeniltransferază a mononucleotidului de nicotinamidă, adică NMNAT, catalizează apoi etapa care duce la formarea NAD+. [1]
Deoarece NMN se află în apropierea NAD+ în această cale metabolică, cercetătorii verifică dacă administrarea unei cantități suplimentare de NMN poate crește concentrația de NAD+ la oameni.
La un studiu randomizat, multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo au participat 80 de persoane sănătoase de vârstă medie și înaintată. Participanții au primit 300, 600 sau 900 mg de NMN pe zi, timp de 60 de zile. [2]
Cercetătorii au constatat o creștere dependentă de doză a concentrației de NAD+ în sânge în toate grupurile cărora li s-a administrat NMN. În grupurile care au primit doze mai mari s-a observat, de asemenea, o îmbunătățire a rezultatelor la testul de mers de șase minute. [2]
Totuși, nu toate rezultatele s-au îmbunătățit.
De exemplu, în acest studiu nu s-a constatat un efect semnificativ al suplimentării cu NMN asupra parametrilor de sensibilitate la insulină. [2]
Aceasta este o distincție importantă. Demonstrarea faptului că NMN crește nivelul de NAD+ din sânge confirmă activitatea biologică a acestuia, dar nu înseamnă că toate efectele propuse – metabolice, legate de longevitate sau de performanță – vor apărea în mod automat.
NMN se găsește, de asemenea, în mod natural în cantități mici în alimente, printre care broccoli, varză, castraveți și edamame. Cantitățile prezente în mod natural în alimente sunt însă mult mai mici decât dozele studiate în numeroase studii privind suplimentarea.
Ce este ribozidul de nicotinamidă (NR)?
Ribozidul de nicotinamidă, denumit de obicei NR, este un alt precursor al NAD+.
Este înrudit din punct de vedere chimic cu NMN, dar nu este aceeași moleculă.
NR este format din nicotinamidă legată de zahărul riboză, fără gruparea fosfat prezentă în NMN. În celule, enzimele denumite nicotinamidă ribozid kinaze, sau NRK, pot fosforila NR și îl pot transforma în NMN. Ulterior, NMN poate fi transformat în NAD+. [1]
Traseul simplificat arată astfel:
NR → NMN → NAD+
Aceasta înseamnă că NR se află cu o etapă enzimatică mai devreme decât NMN în această cale metabolică specifică.
NR a fost studiat în cadrul mai multor studii controlate efectuate pe oameni.
Într-unul dintre studiile farmacocinetice anterioare s-au analizat doze unice administrate pe cale orală de 100, 300 și 1000 mg. Cercetătorii au observat modificări dependente de doză în metabolismul NAD+ și au identificat dinucleotida de adenina acidului nicotinic, adică NAAD, ca biomarker sensibil asociat cu refacerea nivelului de NAD+. [3]
Într-un alt studiu randomizat, dublu-orb, încrucișat și controlat cu placebo, au participat persoane sănătoase de vârstă medie și înaintată, care au primit NR în două perioade de câte șase săptămâni. NR a fost bine tolerat și a crescut indicatorii asociați cu metabolismul NAD+. Cercetătorii au subliniat însă că sunt necesare studii suplimentare pentru a determina posibilele efecte cardiovasculare, inclusiv impactul asupra tensiunii arteriale și rigidității arteriale. [4]
Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de opt săptămâni, s-au evaluat doze zilnice de NR de 100, 300 și 1000 mg la adulți sănătoși cu exces de greutate. Nivelul de NAD+ din sângele integral a crescut cu aproximativ 22%, 51% și, respectiv, 142% în cele trei grupe de dozare, fără ca pe parcursul studiului să fi fost semnalate probleme semnificative legate de siguranță. [5]
La un alt studiu au participat 120 de persoane sănătoase cu vârste cuprinse între 60 și 80 de ani, care au primit timp de opt săptămâni un preparat conținând NR și polifenolul pterostilben. În grupul care a urmat doza standard, nivelul de NAD+ a fost cu aproximativ 40% mai ridicat față de valorile inițiale în a patra și a opta săptămână, în timp ce grupul care a primit o doză mai mare a prezentat o creștere și mai semnificativă. În grupul placebo nu s-a observat o schimbare similară. [6]
Aceste studii oferă dovezi că NR administrat pe cale orală poate modifica metabolismul NAD+ la om.
Cu toate acestea, ele nu demonstrează că simpla creștere a nivelului de NAD+ prin intermediul NR trebuie să conducă la efecte clinice semnificative în ceea ce privește întinerirea, sănătatea cardiovasculară, metabolismul sau longevitatea.
NAD+ și NMN sunt același lucru?
Nu. NAD+ și NMN sunt molecule diferite.
NMN este un precursor utilizat în biosinteza NAD+, în timp ce NAD+ este o coenzimă complet formată, care participă direct la numeroase reacții metabolice și procese celulare. [1,2]
Această distincție se estompează ușor, deoarece în materialele comerciale și informale termeni precum „NAD+”, „NAD booster” și „NMN” sunt adesea folosiți aproape interschimbabil.
Din punct de vedere biochimic, acestea ar trebui totuși diferențiate clar.
NMN trebuie să treacă printr-o etapă enzimatică suplimentară înainte de a se transforma în NAD+. În această cale metabolică, enzimele NMNAT catalizează transformarea sa în NAD+.
NAD+ format poate participa apoi direct la metabolismul oxidativ-reductiv și poate acționa ca substrat pentru enzimele dependente de NAD+, inclusiv sirtuinele și PARP.
NR se află cu încă un pas mai devreme.
Mai întâi este transformat în NMN, iar apoi poate participa la sinteza NAD+. [1]
Prin urmare, administrarea unui produs care conține NMN sau NR nu echivalează cu furnizarea directă către celule a NAD+ complet format.
Acesta furnizează un precursor care trebuie să se integreze în căile metabolice existente ale organismului.
Eficiența acestor căi metabolice poate varia, de asemenea, de la un țesut la altul și poate depinde de condițiile fiziologice. Influența unor factori precum vârsta, starea metabolică, activitatea transportorilor, expresia enzimelor și tipul de țesut asupra răspunsului la anumiți precursori ai NAD+ rămâne în continuare obiectul cercetărilor.
Care precursor este cel mai des utilizat în produsele „care cresc nivelul de NAD+”?
Atât NMN, cât și NR sunt adesea menționate ca precursori care cresc nivelul de NAD+, iar dovezile actuale nu indică faptul că vreunul dintre ele ar fi universal superior.
Traseele lor de cercetare diferă ușor.
NR a beneficiat relativ devreme de o bază de studii clinice pe oameni, care includea studii randomizate și controlate cu placebo privind farmacocinetica, toleranța și modificările metabolismului NAD+. [3–6]
Studiile clinice privind NMN s-au dezvoltat ulterior, dar s-au și extins considerabil. Studiile controlate au demonstrat că NMN administrat pe cale orală poate crește nivelul de NAD+ din sânge. [2]
Totuși, numărul studiilor în sine nu este suficient pentru a stabili care dintre precursori este „mai bun”.
Încă există puține studii directe care să compare NMN și NR la om în condiții echivalente. Diferențele privind dozele, populațiile studiate, durata studiilor, probele biologice prelevate, formulările și criteriile de evaluare complică și mai mult comparațiile indirecte.
Produsele denumite în mod general „suplimente cu NAD+” pot conține și alte ingrediente.
Unele conțin niacină sau nicotinamidă, adică formele tradiționale ale vitaminei B3, care participă, de asemenea, la biosinteza NAD+. Altele combină NMN sau NR cu compuși suplimentari.
Din acest motiv, termenul „supliment NAD+” nu se referă la o singură moleculă anume.
Ceea ce contează este ingredientul activ propriu-zis.
Un produs care conține NR, un produs cu NMN și un preparat care conține nicotinamidă pot fi toate promovate în contextul NAD+, chiar dacă acestea utilizează căi biochimice diferite și au baze de dovezi distincte.
O abordare mai științifică constă, așadar, în identificarea mai întâi a unui precursor specific și apoi în evaluarea dovezilor referitoare tocmai la acea moleculă, în loc să se trateze întreaga categorie de suplimente NAD+ ca pe o singură intervenție.
Limitele dovezilor actuale
Majoritatea studiilor clinice cu participarea oamenilor privind NMN și NR au fost relativ scurte și au durat, de obicei, de la câteva săptămâni la câteva luni. Din acest motiv, datele pe termen lung, colectate pe parcursul mai multor ani, privind eficacitatea și siguranța rămân limitate. [2,4–6]
O altă limitare importantă o reprezintă numărul redus de studii bine controlate care compară direct NMN cu NR în aceleași condiții. Fără o aliniere a dozelor, a populațiilor, a duratei studiilor și a criteriilor de evaluare, este dificil să se determine dacă vreunul dintre precursori este în mod constant mai eficient în creșterea nivelului de NAD+ în diferite țesuturi umane.
Nivelul de NAD+ din sânge nu corespunde, de asemenea, cu efectul clinic observat. Studiile efectuate pe oameni arată că NMN și NR pot modifica metabolismul NAD+, dar rezultatele privind sensibilitatea la insulină, parametrii cardiovasculari, capacitatea fizică și alte efecte propuse nu au fost confirmate în mod consecvent în toate studiile. [2,4]
O altă necunoscută o reprezintă efectele specifice fiecărui țesut. Creșterea observată în sângele integral nu înseamnă automat o creștere similară în creier, mușchii scheletici, ficat, inimă sau alte organe.
La evaluarea literaturii de specialitate trebuie să se țină cont și de sursele de finanțare. Unele studii importante privind NR au fost finanțate sau susținute de companii asociate cu produse care conțin precursori ai NAD+, inclusiv studii care au utilizat Niagen și formulări de NR cu pterostilben. [5,6] Implicarea industriei nu invalidează studiile randomizate supuse evaluării inter pares, dar sursele de finanțare și potențialele conflicte de interese reprezintă un element important în evaluarea ansamblului dovezilor.
Mențiune
Prezentul articol are un caracter exclusiv educativ și științific-informativ. Acesta nu constituie un sfat medical, o diagnosticare, îndrumări privind tratamentul, instrucțiuni de dozare sau recomandări privind utilizarea NAD+, NR, NMN, niacinei, nicotinamidei sau a altor compuși asociați cu NAD+.
Cercetările privind NAD+ includ atât mecanisme biochimice bine cunoscute, cât și rezultate ale studiilor celulare, pe animale și pe oameni, cu diferite niveluri de dovezi. Modificările la nivelul metabolismului NAD+, al activității sirtuinelor, al funcției mitocondriale sau al altor căi celulare nu trebuie interpretate ca dovadă că creșterea nivelului de NAD+ previne îmbătrânirea, bolile cardiovasculare, tulburărilor neurologice, bolilor metabolice sau altor afecțiuni, și nici că le tratează sau le inversează.
Intervențiile menite să crească nivelul de NAD+ și efectele lor clinice pe termen lung fac în continuare obiectul unor cercetări active. Rezultatele studiilor privind mecanismele de acțiune și creșterea nivelului măsurat de NAD+ nu se traduc neapărat în beneficii semnificative pentru sănătate la om.
Referințe
[1] Yoshino, J., Baur, J. A. și Imai, S. (2018). Intermediari ai NAD+: biologia și potențialul terapeutic al NMN și NR. Metabolismul celular, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G. și Kumbhar, V. (2022). Eficacitatea și siguranța suplimentării cu mononucleotidă de β-nicotinamidă (NMN) la adulții sănătoși de vârstă mijlocie: un studiu clinic randomizat, multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, cu grupuri paralele și dependent de doză. GeroScience, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[3] Trammell, S. A. J., Schmidt, M. S., Weidemann, B. J., Redpath, P., Jaksch, F., Dellinger, R. W., Li, Z., Abel, E. D., Migaud, M. E., & Brenner, C. (2016). Ribozidul de nicotinamidă prezintă o biodisponibilitate unică pe cale orală la șoareci și la oameni. Nature Communications, 7, 12948. https://doi.org/10.1038/ncomms12948
[4] Martens, C. R., Denman, B. A., Mazzo, M. R., Armstrong, M. L., Reisdorph, N., McQueen, M. B., Chonchol, M., & Seals, D. R. (2018). Suplimentarea cronică cu ribozid de nicotinamidă este bine tolerată și crește nivelul de NAD+ la adulții sănătoși de vârstă mijlocie și în vârstă. Nature Communications, 9, 1286. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03421-7
[5] Conze, D., Brenner, C. și Kruger, C. L. (2019). Siguranța și metabolismul administrării pe termen lung a NIAGEN (clorură de ribozid de nicotinamidă) într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat pe adulți sănătoși cu exces de greutate. Rapoarte științifice, 9, 9772. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46120-z
[6] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Administrarea repetată de NRPT (ribozid de nicotinamidă și pterostilben) crește nivelurile de NAD+ la om în mod sigur și durabil: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. npj Îmbătrânirea și mecanismele bolilor, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9