Se já consultou produtos designados como „suplementos de NAD+”, deve ter reparado que muitos deles não contêm, de todo, o próprio NAD+. Em vez disso, contêm frequentemente compostos como o NMN ou o NR. A razão tem a ver com a bioquímica. O NMN, o NR, a niacina e a nicotinamida podem atuar como precursores que o organismo utiliza para produzir NAD+. No entanto, entram no metabolismo do NAD+ em diferentes fases e não devem ser considerados compostos intercambiáveis. Compreender estas diferenças ajuda a explicar por que razão os cientistas estudam os precursores do NAD+, como é que o NMN e o NR são transformados em NAD+ e por que razão o aumento dos níveis medidos de NAD+ não significa automaticamente que todos os efeitos benéficos para a saúde que lhe são atribuídos venham a ocorrer.
O que é o precursor do NAD+ e em que difere do próprio NAD+?
Um precursor do NAD+ é uma molécula que o organismo pode utilizar como matéria-prima para a produção de NAD+ através de uma ou várias reações enzimáticas. O precursor está, portanto, associado à produção de NAD+, mas não é, por si só, NAD+. [1]
Esta distinção é particularmente importante no caso dos suplementos.
O NAD+ é uma molécula relativamente grande e carregada, e as evidências de que o NAD+ intacto, quando administrado por via oral, seja absorvido de forma eficiente e transportado diretamente para as células continuam a ser limitadas. Por este motivo, o interesse da investigação deslocou-se para moléculas precursoras mais pequenas, que podem entrar nas vias de biossíntese do NAD+ e, posteriormente, ser transformadas pelas enzimas do organismo. [1]
Vários compostos podem contribuir para a síntese de NAD+.
Entre elas contam-se as formas tradicionais da vitamina B3, como a niacina e a nicotinamida, bem como duas moléculas que assumiram particular importância na investigação sobre o NAD+:
- mononucleótido de nicotinamida (NMN);
- ribosida de nicotinamida (NR).
O NMN e o NR entram na via metabólica relativamente perto do próprio NAD+. Esta é uma das razões pelas quais se tornaram um tema importante de investigação sobre se a suplementação com precursores pode alterar a disponibilidade de NAD+ nos seres humanos. [1]
No entanto, o facto de serem considerados precursores do NAD+ não significa que o NMN, o NR e o NAD+ sejam química ou biologicamente idênticos.
O que é o NMN e qual é a sua relação com o NAD+?
O mononucleótido de nicotinamida, normalmente abreviado por NMN, é um composto intermediário que ocorre naturalmente na biossíntese do NAD+.
Em termos simples, o NMN é uma das moléculas que as células podem transformar diretamente em NAD+.
Em termos estruturais, o NMN contém um grupo nicotinamida ligado a um açúcar ribose, ao qual está ligada uma grupo fosfato. A enzima designada por adenilotransferase do mononucleótido de nicotinamida, ou NMNAT, catalisa, em seguida, a etapa que conduz à formação de NAD+. [1]
Uma vez que o NMN se encontra próximo do NAD+ nesta via metabólica, os investigadores estão a verificar se a administração de NMN adicional pode aumentar a concentração de NAD+ nos seres humanos.
Num ensaio clínico aleatório, multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo, participaram 80 pessoas saudáveis de meia-idade e idosas. Os participantes receberam 300, 600 ou 900 mg de NMN por dia durante 60 dias. [2]
Os investigadores observaram um aumento, dependente da dose, da concentração de NAD+ no sangue em todos os grupos que receberam NMN. Nos grupos que receberam doses mais elevadas, observou-se também uma melhoria no teste da caminhada de seis minutos. [2]
No entanto, nem todos os resultados melhoraram.
Por exemplo, neste estudo, não se constatou qualquer efeito significativo da suplementação com NMN nos parâmetros de sensibilidade à insulina. [2]
Esta é uma distinção importante. Demonstrar que o NMN aumenta os níveis de NAD+ no sangue confirma a sua atividade biológica, mas não significa que todos os efeitos propostos — metabólicos, relacionados com a longevidade ou com o desempenho — venham a ocorrer automaticamente.
O NMN também ocorre naturalmente em pequenas quantidades nos alimentos, nomeadamente nos brócolos, na couve, nos pepinos e no edamame. No entanto, as quantidades presentes naturalmente nos alimentos são significativamente menores do que as doses testadas em muitos ensaios de suplementação.
O que é a ribosida de nicotinamida (NR)?
O ribosídeo da nicotinamida, normalmente designado por NR, é outro precursor do NAD+.
É quimicamente semelhante ao NMN, mas não é a mesma molécula.
O NR é composto por nicotinamida ligada à ribose, sem o grupo fosfato presente no NMN. Nas células, as enzimas denominadas nicotinamida ribosido quinases (NRK) podem fosforilar o NR e transformá-lo em NMN. Posteriormente, o NMN pode ser transformado em NAD+. [1]
O percurso simplificado é, portanto, o seguinte:
NR → NMN → NAD+
Isto significa que o NR se encontra uma etapa enzimática antes do NMN nesta via específica.
O NR foi estudado em vários ensaios clínicos controlados com participantes humanos.
Num dos estudos farmacocinéticos anteriores, foram analisadas doses únicas por via oral de 100, 300 e 1000 mg. Os investigadores observaram alterações dependentes da dose no metabolismo do NAD+ e identificaram o dinucleótido de adenina e ácido nicotínico, ou seja, o NAAD, como um biomarcador sensível associado à reposição do NAD+. [3]
Noutro estudo aleatório, duplamente cego, cruzado e controlado por placebo, participaram indivíduos saudáveis de meia-idade e idosos, que receberam NR em dois períodos de seis semanas. O NR foi bem tolerado e aumentou os indicadores relacionados com o metabolismo do NAD+. No entanto, os investigadores salientaram que são necessários mais estudos para determinar possíveis efeitos cardiovasculares, incluindo o impacto na pressão arterial e na rigidez arterial. [4]
Num estudo aleatório, duplamente cego e controlado por placebo, com a duração de oito semanas, foram avaliadas doses diárias de NR de 100, 300 e 1000 mg em adultos saudáveis com excesso de peso. Os níveis de NAD+ no sangue total aumentaram, respetivamente, cerca de 22%, 51% e 142% nos três grupos de dosagem, sem que tenham sido relatados problemas de segurança significativos durante o estudo. [5]
Num estudo subsequente, participaram 120 pessoas saudáveis com idades compreendidas entre os 60 e os 80 anos, que receberam, durante oito semanas, um preparado contendo NR e o polifenol pterostilbeno. No grupo que tomou a dose padrão, os níveis de NAD+ apresentaram um aumento de cerca de 40% em relação aos valores iniciais na quarta e na oitava semana, enquanto o grupo que recebeu uma dose mais elevada apresentou um aumento ainda maior. No grupo do placebo, não se observou uma alteração semelhante. [6]
Estes estudos fornecem provas de que o NR por via oral pode alterar o metabolismo do NAD+ nos seres humanos.
No entanto, não demonstram que o simples aumento do NAD+ através do NR tenha necessariamente de conduzir a efeitos clinicamente significativos no que diz respeito ao envelhecimento, ao sistema cardiovascular, ao metabolismo ou à longevidade.
O NAD+ e o NMN são a mesma coisa?
Não. O NAD+ e o NMN são moléculas diferentes.
O NMN é um precursor utilizado na biossíntese do NAD+, enquanto o NAD+ é uma coenzima totalmente formada que participa diretamente em inúmeras reações metabólicas e processos celulares. [1,2]
Esta distinção tende a esbater-se facilmente, uma vez que, em materiais comerciais e informais, termos como „NAD+”, „potenciador de NAD” e „NMN” são frequentemente utilizados de forma quase intercambiável.
Do ponto de vista bioquímico, no entanto, devem ser claramente distinguidos.
O NMN tem de passar por uma etapa enzimática adicional antes de se transformar em NAD+. Nesta via, as enzimas NMNAT catalisam a sua transformação, levando à formação de NAD+.
O NAD+ formado pode, em seguida, participar diretamente no metabolismo oxidativo-redutor e atuar como substrato para enzimas dependentes de NAD+, incluindo as sirtuínas e as PARP.
O NR está ainda um passo à frente.
Primeiro, é transformado em NMN e, em seguida, pode participar na síntese de NAD+. [1]
A ingestão de um produto que contenha NMN ou NR não equivale, portanto, ao fornecimento direto de NAD+ já totalmente formado às células.
Fornece o material precursor que tem de ser incorporado nas vias metabólicas existentes do organismo.
A eficiência destas vias pode também variar entre os diferentes tecidos e depender das condições fisiológicas. O impacto de fatores como a idade, o estado metabólico, a atividade dos transportadores, a expressão enzimática e o tipo de tecido na resposta a determinados precursores do NAD+ continua a ser objeto de investigação.
Qual é o precursor mais utilizado nos produtos que „aumentam os níveis de NAD+”?
Tanto o NMN como o NR são amplamente discutidos como precursores que aumentam os níveis de NAD+, e as evidências atuais não indicam que algum deles seja universalmente melhor.
Os seus percursos de investigação diferem ligeiramente.
O NR contou, relativamente cedo, com uma base de estudos em seres humanos, que incluía ensaios aleatórios e controlados por placebo sobre farmacocinética, tolerância e alterações no metabolismo do NAD+. [3–6]
Os estudos em seres humanos sobre o NMN desenvolveram-se posteriormente, mas também se expandiram significativamente. Ensaios controlados demonstraram que o NMN administrado por via oral pode aumentar os níveis de NAD+ no sangue. [2]
No entanto, o simples número de estudos não determina qual dos precursores é „melhor”.
Ainda são poucos os estudos diretos que comparam o NMN e o NR em seres humanos em condições equivalentes. As diferenças nas doses, nas populações estudadas, na duração, nas amostras biológicas recolhidas, nas formulações e nos desfechos avaliados dificultam ainda mais as comparações indiretas.
Os produtos designados, em termos gerais, como „suplementos de NAD+” podem conter também outros ingredientes.
Alguns contêm niacina ou nicotinamida, ou seja, as formas tradicionais da vitamina B3, que também participam na biossíntese do NAD+. Outros combinam NMN ou NR com outros compostos.
Por esse motivo, a expressão „suplemento de NAD+” não se refere a uma molécula específica.
O que importa é o princípio ativo propriamente dito.
Um produto que contenha NR, um produto com NMN e um preparado que contenha nicotinamida podem todos ser promovidos no contexto do NAD+, apesar de utilizarem vias bioquímicas diferentes e terem bases de evidência distintas.
Uma abordagem mais científica consiste, portanto, em identificar primeiro um precursor específico e, em seguida, avaliar as evidências relativas a essa molécula em particular, em vez de tratar toda a categoria de suplementos de NAD+ como uma única intervenção.
Limitações das evidências atuais
A maioria dos estudos em seres humanos sobre o NMN e o NR foi relativamente curta, tendo-se prolongado, normalmente, por um período que variou entre algumas semanas e alguns meses. Por esse motivo, os dados a longo prazo, ao longo de vários anos, relativos à eficácia e à segurança continuam a ser limitados. [2,4–6]
Outra limitação importante é o número reduzido de estudos bem controlados que comparem diretamente o NMN com o NR nas mesmas condições. Sem um alinhamento das doses, das populações, da duração e dos desfechos, é difícil determinar se algum dos precursores é consistentemente mais eficaz no aumento dos níveis de NAD+ em diferentes tecidos humanos.
O nível de NAD+ no sangue também não é sinónimo do efeito clínico observado. Estudos em seres humanos mostram que o NMN e o NR podem alterar o metabolismo do NAD+, mas os resultados relativos à sensibilidade à insulina, aos parâmetros cardiovasculares, à capacidade física e a outros efeitos propostos não foram consistentemente confirmados em todos os estudos. [2,4]
Outra incógnita são os efeitos específicos de cada tecido. O aumento observado no sangue total não significa automaticamente que se verifique o mesmo aumento no cérebro, nos músculos esqueléticos, no fígado, no coração ou noutros órgãos.
Na avaliação da literatura, devem também ser tidas em conta as fontes de financiamento. Alguns estudos importantes sobre o NR foram financiados ou apoiados por empresas ligadas a produtos que contêm precursores do NAD+, incluindo estudos que utilizaram Niagen e formulações de NR com pterestilbeno. [5,6] A participação da indústria não invalida os estudos aleatórios revistos por pares, mas as fontes de financiamento e os potenciais conflitos de interesses constituem um elemento importante na avaliação do conjunto das evidências.
Aviso legal
O presente artigo tem caráter exclusivamente educativo e científico-informativo. Não constitui aconselhamento médico, diagnóstico, orientações sobre tratamento, instruções de dosagem nem recomendações relativas à utilização de NAD+, NR, NMN, niacina, nicotinamida ou outros compostos relacionados com o NAD+.
A investigação sobre o NAD+ abrange tanto mecanismos bioquímicos bem conhecidos como resultados de estudos celulares, em animais e em seres humanos, com diferentes níveis de evidência. As alterações no metabolismo do NAD+, na atividade das sirtuínas, na função mitocondrial ou noutras vias celulares não devem ser interpretadas como prova de que o aumento do NAD+ previne o envelhecimento, as doenças cardiovasculares, distúrbios neurológicos, doenças metabólicas ou outras afeções, nem que as cure ou reverta.
As intervenções destinadas a aumentar os níveis de NAD+ e os seus efeitos clínicos a longo prazo continuam a ser objeto de investigação ativa. Os resultados dos estudos sobre os mecanismos de ação e o aumento dos níveis medidos de NAD+ não se traduzem necessariamente em benefícios significativos para a saúde em seres humanos.
Referências
[1] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). Intermediários do NAD+: A biologia e o potencial terapêutico do NMN e do NR. Metabolismo Celular, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). A eficácia e a segurança da suplementação com mononucleótido de β-nicotinamida (NMN) em adultos saudáveis de meia-idade: um ensaio clínico aleatório, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, de grupos paralelos e dependente da dose. GeroScience, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[3] Trammell, S. A. J., Schmidt, M. S., Weidemann, B. J., Redpath, P., Jaksch, F., Dellinger, R. W., Li, Z., Abel, E. D., Migaud, M. E., & Brenner, C. (2016). O ribosídeo de nicotinamida apresenta uma biodisponibilidade única e por via oral em ratos e seres humanos. Nature Communications, 7, 12948. https://doi.org/10.1038/ncomms12948
[4] Martens, C. R., Denman, B. A., Mazzo, M. R., Armstrong, M. L., Reisdorph, N., McQueen, M. B., Chonchol, M., & Seals, D. R. (2018). A suplementação crónica com ribosídeo de nicotinamida é bem tolerada e aumenta os níveis de NAD+ em adultos saudáveis de meia-idade e idosos. Nature Communications, 9, 1286. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03421-7
[5] Conze, D., Brenner, C., & Kruger, C. L. (2019). Segurança e metabolismo da administração a longo prazo de NIAGEN (cloreto de ribosídeo de nicotinamida) num ensaio clínico aleatório, duplo-cego e controlado por placebo, realizado em adultos saudáveis com excesso de peso. Relatórios científicos, 9, 9772. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46120-z
[6] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). A administração repetida de NRPT (ribosídeo de nicotinamida e pterostilbeno) aumenta os níveis de NAD+ em seres humanos de forma segura e sustentável: um estudo aleatório, duplo-cego e controlado por placebo. npj Envelhecimento e Mecanismos da Doença, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9