Ja esi pārlūkojis produktus, kas tiek dēvēti par „NAD+ piedevām”, tu, iespējams, esi pamanījis, ka daudzi no tiem nemaz nesatur pašu NAD+. Tā vietā tie bieži satur tādus savienojumus kā NMN vai NR. Iemesls slēpjas bioķīmijā. NMN, NR, niacīns un nikotīnamīds var darboties kā prekursori, kurus organisms izmanto NAD+ ražošanai. Tomēr tie iekļaujas NAD+ metabolismā dažādos posmos, un tos nevajadzētu uzskatīt par savstarpēji aizvietojamiem savienojumiem. Šo atšķirību izpratne palīdz paskaidrot, kāpēc zinātnieki pēta NAD+ prekursorus, kā NMN un NR tiek pārvērsti par NAD+ un kāpēc izmērītā NAD+ līmeņa paaugstināšanās automātiski nenozīmē, ka parādīsies visi tam piedēvētie ieguvumi veselībai.
Kas ir NAD+ prekursoru un ar ko tas atšķiras no paša NAD+?
NAD+ prekarsors ir molekula, ko organisms var izmantot kā izejmateriālu NAD+ ražošanai, izmantojot vienu vai vairākas fermentatīvas reakcijas. Tādējādi prekarsors ir saistīts ar NAD+ ražošanu, bet pats nav NAD+. [1]
Šī atšķirība ir īpaši svarīga uztura bagātinātāju gadījumā.
NAD+ ir salīdzinoši liela un lādēta molekula, un pierādījumi tam, ka iekšķīgi lietots neskarts NAD+ tiek efektīvi uzsūkts un tieši nogādāts šūnās, joprojām ir ierobežoti. Šī iemesla dēļ pētnieciskā interese ir pārvirzījusies uz mazākām prekursoru molekulām, kuras var iekļūt NAD+ biosintēzes ceļos un pēc tam tikt pārveidotas organisma fermentu ietekmē. [1]
NAD+ sintēzei var veicināt vairāki savienojumi.
Pie tām pieder tradicionālās B3 vitamīna formas, piemēram, niacīns un nikotīnamīds, kā arī divas molekulas, kas ir ieguvušas īpašu nozīmi NAD+ pētījumos:
- nikotīnamīda mononukleotīds (NMN);
- nikotīnamīda ribozīds (NR).
NMN un NR nonāk ceļā, kas ir salīdzinoši tuvu pašam NAD+. Tas ir viens iemesls, kāpēc tie ir kļuvuši par nozīmīgu pētījumu objektu par to, vai prekursoru lietošana uztura bagātinātājos var mainīt NAD+ pieejamību cilvēkiem. [1]
Tomēr to dēvēšana par NAD+ prekursoriem nenozīmē, ka NMN, NR un NAD+ ir ķīmiski vai bioloģiski identiski.
Kas ir NMN un kāds tam ir sakars ar NAD+?
Nikotīnamīda mononukleotīds, ko parasti saīsina kā NMN, ir dabiski sastopams starpprodukts NAD+ biosintēzē.
Vienkāršoti sakot, NMN ir viena no molekulām, ko šūnas var tieši pārvērst par NAD+.
Strukturālā ziņā NMN sastāv no nikotiamīda grupas, kas savienota ar ribozes cukuru, kuram pievienota fosfāta grupa. Enzīms, ko dēvē par nikotiamīda mononukleotīda adeniltransferāzi jeb NMNAT, pēc tam katalizē posmu, kura rezultātā veidojas NAD+. [1]
Tā kā NMN šajā ceļā atrodas tuvu NAD+, pētnieki pēta, vai papildu NMN nodrošināšana varētu palielināt NAD+ koncentrāciju cilvēkiem.
Vienā randomised, multicenter, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā piedalījās 80 veseli vidēja un vecā gadagājuma cilvēki. Dalībnieki 60 dienas saņēma 300, 600 vai 900 mg NMN dienā. [2]
Pētnieki reģistrēja devas atkarīgu NAD+ koncentrācijas palielināšanos asinīs visās NMN saņēmušajās grupās. Grupās, kuras lietoja lielākas devas, tika novērots arī uzlabojums sešu minūšu iešanas testā. [2]
Tomēr ne visi rezultāti uzlabojās.
Piemēram, šajā pētījumā netika konstatēta būtiska NMN papildināšanas ietekme uz jutības pret insulīnu rādītājiem. [2]
Šī ir svarīga atšķirība. Pierādījums tam, ka NMN paaugstina NAD+ līmeni asinīs, apstiprina bioloģisko aktivitāti, taču nenozīmē, ka automātiski parādīsies visi piedāvātie vielmaiņas, ilgmūžības vai ar veiktspēju saistītie efekti.
NMN ir atrodams arī dabiskā veidā nelielos daudzumos pārtikā, tostarp brokoļos, kāpostos, gurķos un edamame. Tomēr pārtikā dabiski esošie daudzumi ir ievērojami mazāki nekā devas, kas tiek pētītas daudzos uztura bagātinātāju pētījumos.
Kas ir nikotīnamīda ribozīds (NR)?
Nikotīnamīda ribozīds, parasti saukts par NR, ir vēl viens NAD+ prekursors.
Tas ir ķīmiski radniecīgs NMN, taču tā nav tā pati molekula.
NR sastāv no nikotīnamīda, kas savienots ar ribozes cukuru, bez fosfātu grupas, kāda ir sastopama NMN. Šūnās enzīmi, ko dēvē par nikotīnamīda ribozīda kināzēm jeb NRK, var fosforilēt NR un pārveidot to par NMN. Pēc tam NMN var tikt tālāk pārveidots par NAD+. [1]
Tādējādi vienkāršotais maršrutā izskatās šādi:
NR → NMN → NAD+
Tas nozīmē, ka NR šajā konkrētajā ceļā atrodas vienu enzīma posmu agrāk nekā NMN.
NR on pētīts vairākos kontrolētos pētījumos ar cilvēkiem.
Vienā no iepriekšējiem farmakokinētiskajiem pētījumiem tika analizētas 100, 300 un 1000 mg vienas devas iekšķīgas lietošanas reizes. Pētnieki novēroja no devas atkarīgas izmaiņas NAD+ metabolismā un identificēja nikotīnskābes adenīna dinukleotīdu jeb NAAD kā jutīgu biomarķieri, kas saistīts ar NAD+ papildināšanu. [3]
Citā randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā krusteniskā pētījumā piedalījās veseli vidēja un vecāka gadagājuma cilvēki, kuri saņēma NR divos sešu nedēļu periodos. NR tika labi tolerēts un palielināja rādītājus, kas saistīti ar NAD+ metabolismu. Tomēr pētnieki norādīja, ka ir vajadzīgi turpmāki pētījumi, lai noteiktu iespējamo ietekmi uz sirds un asinsvadu sistēmu, tostarp ietekmi uz asinsspiedienu un artēriju stīvumu. [4]
Astoņas nedēļas ilgā randomizētā, dubultaklā, ar placebo kontrolētā pētījumā tika novērtētas NR dienas devas 100, 300 un 1000 mg veseliem pieaugušajiem ar lieko svaru. NAD+ līmenis pilnā asinīs trijās devu grupās palielinājās attiecīgi par aptuveni 22%, 51% un 142%, un pētījuma laikā netika ziņots par būtiskiem drošības problēmām. [5]
Nākamajā pētījumā piedalījās 120 veseli cilvēki vecumā no 60 līdz 80 gadiem, kuri astoņas nedēļas saņēma preparātu, kas satur NR un polifenolu pterostilbēnu. Grupā, kas lietoja standarta devu, NAD+ līmenis ceturtajā un astotajā nedēļā bija aptuveni par 40% augstāks nekā sākotnējie rādītāji, savukārt grupā, kas saņēma lielāku devu, tika novērots vēl lielāks pieaugums. Placebo grupā līdzīgas izmaiņas netika novērotas. [6]
Šie pētījumi sniedz pierādījumus tam, ka perorāls NR var mainīt NAD+ metabolismu cilvēkiem.
Tomēr tās nerāda, ka pati NAD+ palielināšana, izmantojot NR, noteikti varētu radīt klīniski nozīmīgus pretnovecošanās, sirds un asinsvadu, vielmaiņas vai ar ilgmūžību saistītus efektus.
Vai NAD+ un NMN ir viens un tas pats?
Nē. NAD+ un NMN ir dažādas molekulas.
NMN ir prekursors, ko izmanto NAD+ biosintēzē, savukārt NAD+ ir pilnībā izveidots koenzīms, kas tieši piedalās daudzās vielmaiņas reakcijās un šūnu procesos. [1,2]
Šo nošķiršanu ir viegli sajaukt, jo komerciālos un neformālos materiālos tādi apzīmējumi kā „NAD+”, „NAD booster” un „NMN” mēdz tikt lietoti gandrīz kā sinonīmi.
No bioķīmiskā viedokļa tām tomēr vajadzētu būt skaidri nodalītām.
Pirms kļūšanas par NAD+, NMN ir jāiziet vēl viens enzīmu posms. Šajā ceļā NMNAT enzīmi katalizē tā pārvēršanu NAD+ veidošanās virzienā.
Izveidotais NAD+ var pēc tam tieši piedalīties oksidēšanās-reducēšanās metabolismā un darboties kā substrāts no NAD+ atkarīgiem enzīmiem, tostarp sirtuīniem un PARP.
NR atrodas vēl par vienu soli agrāk.
Vispirms tas tiek pārveidots par NMN, un pēc tam var piedalīties NAD+ sintēzē. [1]
Tāpēc produkta, kas satur NMN vai NR, lietošana nav tas pats, kas pilnībā izveidota NAD+ tieša nogādāšana šūnās.
Tas nodrošina prekursoru materiālu, kuram jāiekļaujas organisma esošajos vielmaiņas ceļos.
Šo ceļu efektivitāte var arī atšķirties starp audiem un būt atkarīga no fizioloģiskiem apstākļiem. Tādu faktoru kā vecums, metabolisko stāvoklis, transporteru aktivitāte, enzīmu ekspresija un audu veids ietekme uz atbildes reakciju pret konkrētiem NAD+ prekursoriem joprojām ir pētījumu priekšmets.
Kāds prekursors visbiežāk tiek izmantots produktos, kas „paaugstina NAD+”?
Gan NMN, gan NR tiek plaši apspriesti kā NAD+ palielinoši prekursori, un pašreizējie pierādījumi neliecina, ka kāds no tiem būtu universāli pārāks.
Viņu pētnieciskā pagātne nedaudz atšķiras.
NR salīdzinoši agri ieguva pētījumu bāzi ar cilvēku līdzdalību, kas ietver randomizētus, ar placebo kontrolētus pētījumus par farmakokinētiku, toleranci un NAD+ metabolisma izmaiņām. [3–6]
Pētījumi ar cilvēkiem par NMN attīstījās vēlāk, taču tie ir arī būtiski paplašinājušies. Kontrolēti pētījumi ir parādījuši, ka NMN lietošana iekšķīgi var paaugstināt NAD+ līmeni asinīs. [2]
Tomēr pats pētījumu skaits vēl nenorāda, kurš prekursoris ir „labāks”.
Tiešu pētījumu, kuros salīdzinātu NMN un NR cilvēkiem līdzvērtīgos apstākļos, joprojām ir maz. Atšķirības devās, pētītajās populācijās, ilgumā, ņemtajos bioloģiskajos paraugos, formulās un novērtētajos galapunktos papildus apgrūtina netiešus salīdzinājumus.
Produkti, kurus plaši dēvē par „NAD+ piedevām”, var saturēt arī citas sastāvdaļas.
Dažas satur niacīnu jeb nikotīnamīdu – tradicionālās B3 vitamīna formas, kas arī piedalās NAD+ biosintēzē. Citas apvieno NMN vai NR ar papildu savienojumiem.
Šī iemesla dēļ apzīmējums „NAD+ uztura bagātinātājs” nenozīmē vienu konkrētu molekulu.
Nozīme ir reālajam aktīvajam komponentam.
Produkts, kas satur NR, NMN produkts un nikotīnamīda preparāts var tikt reklamēti NAD+ kontekstā, lai gan tie izmanto dažādus bioķīmiskos ceļus un tiem ir atšķirīga pierādījumu bāze.
Tāpēc zinātniskākā pieeja ir vispirms identificēt konkrētu prekursoru un pēc tam izvērtēt pierādījumus tieši par šo molekulu, nevis uztvert visu NAD+ piedevu kategoriju kā vienu intervenci.
Ierobežojumi pašreizējiem pierādījumiem
Lielākā daļa pētījumu ar cilvēkiem par NMN un NR ir bijuši salīdzinoši īsi, parasti ilgstot no dažām nedēļām līdz dažiem mēnešiem. Šī iemesla dēļ ilgtermiņa, daudzgadu dati par efektivitāti un drošumu joprojām ir ierobežoti. [2,4–6]
Vēl viens svarīgs ierobežojums ir nelielais labi kontrolēto pētījumu skaits, kuros NMN un NR tiek tieši salīdzināti tādos pašos apstākļos. Bez devas, populācijas, ilguma un galapunktu saskaņošanas ir grūti noteikt, vai kāds no prekursoriem ir konsekventi efektīvāks NAD+ palielināšanā dažādos cilvēka audos.
NAD+ līmenis asinīs nav arī tas pats, kas pierādītais klīniskais efekts. Pētījumi ar cilvēkiem rāda, ka NMN un NR var mainīt NAD+ metabolismu, taču rezultāti attiecībā uz jutību pret insulīnu, sirds un asinsvadu sistēmas parametriem, fizisko izturību un citiem ierosinātajiem efektiem nav konsekventi apstiprināti visos pētījumos. [2,4]
Vēl viena nezināma ir uz audiem specifiski efekti. Pilnās asinīs novērotais pieaugums automātiski nenozīmē tādu pašu pieaugumu smadzenēs, skeleta muskuļos, aknās, sirdī vai citos orgānos.
Vērtējot literatūru, jāņem vērā arī finansējuma avoti. Daži svarīgi pētījumi par NR tika finansēti vai atbalstīti no uzņēmumiem, kas saistīti ar produktiem, kuri satur NAD+ prekursorus, tostarp pētījumi, kuros izmantots Niagen un NR formulācijas ar pterostilbēnu. [5,6] Nozares līdzdalība neanulē recenzētos randomizētos pētījumus, taču finansējuma avoti un iespējamie interešu konflikti ir būtisks pierādījumu kopumsvērtēšanas elements.
Atruna
Šis raksts ir paredzēts tikai izglītojošiem un zinātniski informatīviem mērķiem. Tas nav medicīnisks padoms, diagnoze, ārstēšanas norādījumi, devu instrukcijas vai ieteikums lietot NAD+, NR, NMN, niacīnu, nikotīnamīdu vai citus ar NAD+ saistītus savienojumus.
NAD+ pētījumi ietver gan labi izprastus biochemijas mehānismus, gan šūnu, dzīvnieku un cilvēku pētījumu rezultātus ar dažādu pierādījumu līmeni. Izmaiņas NAD+ metabolismā, sirtuīnu aktivitātē, mitohondriju funkcijās vai citos šūnu ceļos nevajadzētu interpretēt kā pierādījumu tam, ka NAD+ palielināšana novērš novecošanu, sirds un asinsvadu slimības, neiroloģiskus traucējumus, vielmaiņas slimības vai citus veselības traucējumus, kā arī ka tā tos ārstē vai vērš atpakaļ.
Intervences, kuru mērķis ir paaugstināt NAD+ līmeni, un to ilgtermiņa klīniskā ietekme joprojām ir aktīvu pētījumu priekšmets. Mehānisko pētījumu rezultāti un izmērītā NAD+ līmeņa paaugstināšanās ne обов'язково nozīmē būtiskus ieguvumus veselībai cilvēkiem.
Atsauces
[1] Jošino, D., Baurs, D. A., & Imai, S. (2018). NAD+ starpprodukti: NMN un NR bioloģija un terapeitiskais potenciāls. Šūnu metabolisms, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). β-nikotinamīda mononukleotīda (NMN) piedevu lietošanas efektivitāte un drošums veseliem vidēja vecuma pieaugušajiem: Randomizēts, multicentru, dubultmaskēts, placebo kontrolēts, paralēlo grupu, devas atkarīgs klīniskais pētījums. Geroxinitne, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[3] Trammell, S. A. J., Schmidt, M. S., Weidemann, B. J., Redpath, P., Jaksch, F., Dellinger, R. W., Li, Z., Abel, E. D., Migaud, M. E., & Brenner, C. (2016). Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in mice and humans. Nature Communications, 7, 12948. https://doi.org/10.1038/ncomms12948
[4] Martens, C. R., Denman, B. A., Mazzo, M. R., Armstrong, M. L., Reisdorph, N., McQueen, M. B., Chonchol, M., & Seals, D. R. (2018). Hroniska nikotīnamīda ribozīda lietošana ir labi tolerēta un paaugstina NAD+ līmeni veseliem pusmūža un vecākiem pieaugušajiem. Nature Communications, 9, 1286. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03421-7
[5] Conze, D., Brenner, C., & Kruger, C. L. (2019). NIAGEN (nikotīnamīda ribozīda hlorīda) ilgtermiņa lietošanas drošums un metabolisms randomised, dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā klīniskā pētījumā ar veseliem cilvēkiem ar lieko svaru. Zinātniskie ziņojumi, 9, 9772. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46120-z
[6] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Atkārtota NRPT (nikotīnamīda ribozīda un pterostilbēna) deva droši un ilgtspējīgi paaugstina NAD+ līmeni cilvēkiem: randomised, double-blind, placebo-controlled study. npj Aging and Mechanisms of Disease, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9