Kui oled tutvunud toodetega, mida nimetatakse „NAD+ toidulisanditeks”, oled ehk märganud, et paljud neist ei sisalda üldse NAD+’i. Selle asemel sisaldavad need sageli ühendeid nagu NMN või NR. Põhjus peitub biokeemias. NMN, NR, niatsiin ja nikotinaamid võivad toimida eelainetena, mida organism kasutab NAD+ tootmiseks. Need astuvad aga NAD+ ainevahetusse erinevates etappides ja neid ei tohiks käsitleda üksteisega asendatavate ühenditena. Nende erinevuste mõistmine aitab selgitada, miks teadlased uurivad NAD+ eelühendeid, kuidas NMN ja NR muunduvad NAD+-ks ning miks NAD+ mõõdetud taseme tõus ei tähenda automaatselt, et ilmnevad kõik sellele omistatud tervisemõjud.
Mis on NAD+ eelühend ja mil viisil erineb see NAD+st?
NAD+ eelühend on molekul, mida organism võib kasutada lähteainena NAD+ tootmiseks ühe või mitme ensüümireaktsiooni kaudu. Eelühend on seega seotud NAD+ tootmisega, kuid ei ole ise NAD+. [1]
See eristus on eriti oluline toidulisandite puhul.
NAD+ on suhteliselt suur ja laetud molekul, ning tõendid selle kohta, et suu kaudu manustatud muutmata NAD+ imendub tõhusalt ja jõuab otse rakkudesse, on endiselt piiratud. Seetõttu on teadlaste huvi nihkunud väiksemate eelainete poole, mis võivad siseneda NAD+ biosünteesi radadesse ja seejärel organismi ensüümide poolt ümber muunduda. [1]
NAD+ sünteesile võivad kaasa aidata mitmed ühendid.
Nende hulka kuuluvad B3-vitamiini traditsioonilised vormid, nagu niatsiin ja nikotinaamid, ning ka kaks molekuli, mis on omandanud erilise tähtsuse NAD+ uuringutes:
- nikotinaamidmononukleotiid (NMN);
- nikotinaamid-ribosiid (NR).
NMN ja NR liituvad ainevahetusraja suhteliselt lähedal NAD+-le. See on üks põhjustest, miks neist on saanud oluline uurimisobjekt, et selgitada, kas eelainete manustamine võib mõjutada NAD+ kättesaadavust inimestel. [1]
Nende nimetamine NAD+ eelaineteks ei tähenda siiski, et NMN, NR ja NAD+ oleksid keemiliselt või bioloogiliselt identsed.
Mis on NMN ja milline on selle seos NAD+ga?
Nikotinaamidi mononukleotüüd, mida tavaliselt lühendatakse NMN-iks, on NAD+ biosünteesis looduslikult esinev vaheühend.
Lihtsustatult öeldes on NMN üks neist molekulidest, mida rakud suudavad otse NAD+-ks muundada.
Struktuuriliselt sisaldab NMN nikotinaamidrühma, mis on seotud riboosiga, millele on seotud fosfaatrühm. Ensüüm, mida nimetatakse nikotinaamidmononukleotiidi adenüültransferaasiks ehk NMNAT-iks, katalüüsib seejärel etappi, mille tulemusena tekib NAD+. [1]
Kuna NMN asub selles ainevahetusrajas NAD+ lähedal, uurivad teadlased, kas täiendava NMN manustamine võib suurendada NAD+ kontsentratsiooni inimestel.
Ühes randomiseeritud, mitmekeskuselises, topeltpimedas ja platseeboga kontrollitud uuringus osales 80 keskmise ja vanema vanusega tervet inimest. Osalejad said 60 päeva jooksul päevas 300, 600 või 900 mg NMN-i. [2]
Teadlased täheldasid kõigis NMN-i saanud rühmades annusest sõltuvat NAD+ kontsentratsiooni tõusu veres. Suuremaid annuseid saanud rühmades täheldati ka paremaid tulemusi kuue minuti kõnniteestis. [2]
Kuid mitte kõik tulemused ei paranenud.
Näiteks selles uuringus ei täheldatud NMN-i manustamise olulist mõju insuliinitundlikkuse näitajatele. [2]
See on oluline eristus. Tõendamine, et NMN suurendab NAD+ taset veres, kinnitab selle bioloogilist aktiivsust, kuid ei tähenda, et automaatselt ilmnevad kõik eeldatavad ainevahetusega seotud, pikaealisusega seotud või jõudlusega seotud mõjud.
NMN esineb looduslikult ka väikestes kogustes toidus, muu hulgas brokkolis, kapsas, kurkides ja edamames. Toidus looduslikult esinevad kogused on aga märkimisväärselt väiksemad kui paljudes toidulisandite uuringutes uuritud annused.
Mis on nikotinaamid-ribosiid (NR)?
Nikotinaamid-ribosiid, mida tavaliselt tähistatakse lühendiga NR, on veel üks NAD+ eelühend.
See on keemiliselt NMN-iga sugulane, kuid ei ole sama molekul.
NR koosneb nikotinaamidist, mis on seotud riboosiga, ning selles puudub NMN-is esinev fosfaatrühm. Rakkudes võivad ensüümid, mida nimetatakse nikotinaamid-ribosiid-kinaasideks (NRK), NR-i fosforüülida ja muundada selle NMN-iks. Seejärel võib NMN-i edasi muundada NAD+-ks. [1]
Lihtsustatud marsruut näeb seega välja järgmine:
NR → NMN → NAD+
See tähendab, et NR asub selles konkreetses ainevahetusrajas ühe ensümaatilise etapi võrra varem kui NMN.
NR-i on uuritud mitmes kontrollitud uuringus, milles osalesid inimesed.
Ühes varasemas farmakokineetilises uuringus analüüsiti 100, 300 ja 1000 mg suukaudseid ühekordseid annuseid. Teadlased täheldasid annusest sõltuvaid muutusi NAD+ ainevahetuses ja tuvastasid nikotiinhappe adeniindinukleotiidi (NAAD) kui tundliku biomarkeri, mis on seotud NAD+ täiendamisega. [3]
Teises randomiseeritud, topeltpimedas, ristuuringus, milles kasutati platseebokontrolli, osalesid keskmise ja vanema vanusega terved inimesed, kes said NR-i kahe kuue nädala pikkuse perioodi jooksul. NR-i taluti hästi ja see suurendas NAD+ ainevahetusega seotud näitajaid. Uurijad märkisid siiski, et vaja on täiendavaid uuringuid, et kindlaks teha võimalikud kardiovaskulaarsed mõjud, sealhulgas mõju vererõhule ja arterite jäikusele. [4]
Kaheksanädalases randomiseeritud, topeltpimedas, platseeboga kontrollitud uuringus hinnati NR-i päevaseid annuseid 100, 300 ja 1000 mg tervetel ülekaalulistel täiskasvanutel. NAD+ tase täisveres tõusis kolmes annuserühmas vastavalt umbes 22%, 51% ja 142%, ilma et uuringu käigus oleks teatatud olulistest ohutusprobleemidest. [5]
Järgmises uuringus osales 120 tervet 60–80-aastast inimest, kes said kaheksa nädala jooksul preparaati, mis sisaldas NR-i ja polüfenooli pterostilbeeni. Standardannust saanud rühmas oli NAD+ tase neljandal ja kaheksandal nädalal ligikaudu 40% kõrgem võrreldes algtasemega, samas kui suuremat annust saanud rühmas täheldati veelgi suuremat tõusu. Platseebo rühmas sarnast muutust ei täheldatud. [6]
Need uuringud annavad tõendeid selle kohta, et suukaudne NR võib mõjutada NAD+ ainevahetust inimestel.
Siiski ei tõenda need, et NAD+ taseme tõus NR-i kaudu peaks tingimata tooma kaasa kliiniliselt olulisi vananemisvastaseid, südame-veresoonkonna, ainevahetusega seotud või pikaealisusega seotud mõjusid.
Kas NAD+ ja NMN on üks ja sama?
Ei. NAD+ ja NMN on erinevad molekulid.
NMN on NAD+ biosünteesis kasutatav eelühend, samas kui NAD+ on täielikult moodustunud koensüüm, mis osaleb otseselt paljudes ainevahetusreaktsioonides ja rakuprotsessides. [1,2]
See vahe võib kergesti hägustuda, kuna kaubanduslikes ja mitteametlikes materjalides kasutatakse selliseid termineid nagu „NAD+”, „NAD-booster” ja „NMN” sageli peaaegu sünonüümidena.
Biokeemilisest seisukohast tuleks neid siiski selgelt eristada.
NMN peab läbima veel ühe ensümaatilise etapi, enne kui sellest saab NAD+. Selles ainevahetusrajas katalüüsivad NMNAT-ensüümid selle muundumist NAD+ moodustumise suunas.
Tekkinud NAD+ võib seejärel osaleda otseselt oksüdatiiv-redutseerivas ainevahetuses ning toimida NAD+-sõltuvate ensüümide, sealhulgas sirtuinide ja PARP-i substraadina.
NR asub veel ühe sammu võrra varem.
Esmalt muundub see NMN-iks ja seejärel võib see osaleda NAD+ sünteesis. [1]
Seega ei ole NMN-i või NR-i sisaldava toote tarbimine sama, mis täielikult moodustunud NAD+ otsene viimine rakkudesse.
See varustab organismi lähteainega, mis peab sisenema organismi olemasolevatesse ainevahetusradadesse.
Nende radade efektiivsus võib samuti erineda kudede vahel ja sõltuda füsioloogilistest tingimustest. Selliste tegurite nagu vanus, ainevahetuse seisund, transportijate aktiivsus, ensüümide ekspressioon ja koetüüp mõju reaktsioonile konkreetsetele NAD+ eelainetele on endiselt uurimise objektiks.
Millist eelainet kasutatakse kõige sagedamini „NAD+ taset tõstvates” toodetes?
Nii NMN-i kui ka NR-i käsitletakse laialdaselt NAD+ taset tõstvate eelainetena ning praegused tõendid ei viita sellele, et üks neist oleks teistest üldiselt parem.
Nende uurimistööde taust on veidi erinev.
NR-i kohta koguti suhteliselt varakult inimestel läbi viidud uuringute andmeid, mis hõlmasid randomiseeritud ja platseeboga kontrollitud uuringuid, milles uuriti farmakokineetikat, taluvust ja muutusi NAD+ ainevahetuses. [3–6]
NMN-i inimkatsed arenesid hiljem edasi, kuid ka nende ulatus laienes märkimisväärselt. Kontrollitud uuringud on näidanud, et suukaudne NMN võib suurendada NAD+ taset veres. [2]
Uuringute arv üksi ei ole siiski otsustav tegur, milline prekursor on „parem”.
Inimestel läbi viidud otseseid uuringuid, milles võrreldakse NMN-i ja NR-i võrdväärsetes tingimustes, on endiselt vähe. Erinevused annustes, uuritavates populatsioonides, uuringu kestuses, võetud bioproovides, ravimvormides ja hinnatavates tulemusnäitajates raskendavad veelgi kaudseid võrdlusi.
Tooted, mida üldiselt nimetatakse „NAD+ toidulisanditeks”, võivad sisaldada ka muid koostisosi.
Mõned sisaldavad niatsiini või nikotinaamiidi, s.t. B3-vitamiini traditsioonilisi vorme, mis osalevad samuti NAD+ biosünteesis. Teised ühendavad NMN-i või NR-i täiendavate ühenditega.
Seetõttu ei tähenda mõiste „NAD+ toidulisand” ühtegi konkreetset molekuli.
Oluline on tegelik toimeaine.
NR-i sisaldavat toodet, NMN-i sisaldavat toodet ja nikotinaamiidi sisaldavat preparaati võib kõiki reklaamida NAD+ kontekstis, kuigi need toimivad erinevate biokeemiliste radade kaudu ja nende tõendusmaterjal on erinev.
Seega seisneb teaduslikum lähenemisviis selles, et kõigepealt tuvastatakse konkreetne eelühend ja seejärel hinnatakse just selle molekuli kohta olemasolevaid tõendeid, selle asemel et käsitleda kogu NAD+ toidulisandite kategooriat üheainsa sekkumisena.
Praeguste tõendite piirangud
Enamik NMN-i ja NR-i käsitlevatest inimkatsetest oli suhteliselt lühiajaline ja kestis tavaliselt mõnest nädalast mõne kuuni. Seetõttu on pikaajalised, mitmeaastased andmed ravimi tõhususe ja ohutuse kohta endiselt piiratud. [2,4–6]
Teine oluline piirang on vähene arv hästi kontrollitud uuringuid, milles võrreldakse otseselt NMN-i ja NR-i samades tingimustes. Ilma annuse, uuritava rühma, uuringu kestuse ja tulemusnäitajate ühtlustamiseta on raske kindlaks teha, kas mõni neist eelainetest on järjepidevalt tõhusam NAD+ taseme tõstmisel erinevates inimkudedes.
NAD+ tase veres ei ole samuti sama, mis täheldatud kliiniline toime. Inimestel läbi viidud uuringud näitavad, et NMN ja NR võivad mõjutada NAD+ ainevahetust, kuid tulemused insuliinitundlikkuse, südame-veresoonkonna näitajate, füüsilise võimekuse ja muude oletatavate mõjude osas ei ole kõigis uuringutes järjepidevalt kinnitust leidnud. [2,4]
Veel üks teadmata tegur on koespetsiifilised mõjud. Täisveres täheldatud kasv ei tähenda automaatselt sama kasvu ajus, skeletilihastes, maksas, südames või muudes organites.
Kirjanduse hindamisel tuleb arvesse võtta ka rahastamisallikaid. Mõningaid olulisi NR-i uuringuid on rahastanud või toetanud ettevõtted, kes on seotud NAD+ eelainete sisaldavate toodetega, sealhulgas uuringud, milles kasutati Niagenit ja pterostilbeeni sisaldavaid NR-preparaate. [5,6] Tööstuse osalus ei tee retsenseeritud randomiseeritud uuringuid kehtetuks, kuid rahastamisallikad ja võimalikud huvide konfliktid on oluline osa tõendusmaterjali tervikliku hindamise juures.
Vastutusest loobumine
Käesolev artikkel on puhtalt hariduslik ja teaduslik-informatiivne. See ei kujuta endast meditsiinilist nõuannet, diagnoosi, ravijuhiseid, annustamisjuhiseid ega soovitusi NAD+, NR, NMN, niatsiini, nikotinaamiidi või muude NAD+ga seotud ühendite kasutamiseks.
NAD+-alased uuringud hõlmavad nii hästi tuntud biokeemilisi mehhanisme kui ka rakkude, loomade ja inimestega läbi viidud uuringute tulemusi, mille tõendusjõud on erinev. Muutusi NAD+ ainevahetuses, sirtuinide aktiivsuses, mitokondrite funktsioonis või muudes rakulistes protsessides ei tohi tõlgendada tõendina selle kohta, et NAD+ taseme tõstmine ennetab vananemist, südame-veresoonkonna haigusi, neuroloogilisi häireid, ainevahetushaigusi või muid haigusi, ega et see neid ravib või pöörab tagasi.
NAD+ taseme tõstmisele suunatud meetmed ja nende pikaajalised kliinilised mõjud on endiselt aktiivsete uuringute teemaks. Mehhanistiliste uuringute tulemused ja mõõdetud NAD+ taseme tõus ei pruugi tingimata tähendada olulisi tervisele kasulikke mõjusid inimestel.
Viited
[1] Yoshino, J., Baur, J. A. ja Imai, S. (2018). NAD+ vaheühendid: NMN-i ja NR-i bioloogia ja terapeutiline potentsiaal. Raku ainevahetus, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). β-nikotinamiidmononukleotiidi (NMN) toidulisandi tõhusus ja ohutus tervetel keskealistel täiskasvanutel: randomiseeritud, mitmekeskuseline, topeltpime, platseebokontrollitud, paralleelsete rühmadega, annusest sõltuv kliiniline uuring. GeroScience, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[3] Trammell, S. A. J., Schmidt, M. S., Weidemann, B. J., Redpath, P., Jaksch, F., Dellinger, R. W., Li, Z., Abel, E. D., Migaud, M. E., & Brenner, C. (2016). Nikotiinamiid-ribosiid on hiirtel ja inimestel ainulaadselt ja suukaudselt bioloogiliselt kättesaadav. Nature Communications, 7, 12948. https://doi.org/10.1038/ncomms12948
[4] Martens, C. R., Denman, B. A., Mazzo, M. R., Armstrong, M. L., Reisdorph, N., McQueen, M. B., Chonchol, M., & Seals, D. R. (2018). Nikotinamiidribosiidi pikaajaline manustamine on hästi talutav ja tõstab NAD+ taset tervetel keskealistel ja eakatel täiskasvanutel. Nature Communications, 9, 1286. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03421-7
[5] Conze, D., Brenner, C. ja Kruger, C. L. (2019). NIAGENi (nikotinamiid-ribosiidkloriidi) pikaajalise manustamise ohutus ja ainevahetus tervete ülekaaluliste täiskasvanute randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud kliinilises uuringus. Teaduslikud aruanded, 9, 9772. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46120-z
[6] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). NRPT-i (nikotinamiid-ribosiid ja pterostilbeen) korduv manustamine suurendab inimestel NAD+ taset ohutult ja püsivalt: randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrollitud uuring. npj „Vananemine ja haiguste mehhanismid”, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9