Als je producten hebt bekeken die worden aangeduid als „NAD+-supplementen”, is het je misschien opgevallen dat veel daarvan helemaal geen NAD+ zelf bevatten. In plaats daarvan bevatten ze vaak verbindingen zoals NMN of NR. De reden hiervoor ligt in de biochemie. NMN, NR, niacine en nicotinamide kunnen fungeren als precursors die het lichaam gebruikt om NAD+ aan te maken. Ze komen echter in verschillende stadia de NAD+-stofwisseling binnen en mogen niet als uitwisselbare verbindingen worden beschouwd. Het begrijpen van deze verschillen helpt te verklaren waarom wetenschappers NAD+-precursors bestuderen, op welke manier NMN en NR worden omgezet in NAD+, en waarom een stijging van het gemeten NAD+-niveau niet automatisch betekent dat alle daaraan toegeschreven gezondheidseffecten zullen optreden.
Wat is een NAD+-precursor en waarin verschilt deze van NAD+ zelf?
Een NAD+-precursor is een molecuul dat het lichaam kan gebruiken als uitgangsmateriaal om NAD+ te produceren via een of meer enzymatische reacties. Een precursor is dus gerelateerd aan de productie van NAD+, maar is zelf geen NAD+. [1]
Dit onderscheid is met name belangrijk bij supplementen.
NAD+ is een relatief groot en geladen molecuul, en het bewijs dat oraal ingenomen intact NAD+ efficiënt wordt geabsorbeerd en direct aan cellen wordt afgeleverd, blijft beperkt. Om deze reden is de onderzoeksinteresse verschoven naar kleinere prekursor-moleculen die de NAD+-biosyntheseroutes kunnen binnendringen en vervolgens door de enzymen van het lichaam kunnen worden omgezet. [1]
Meerdere verbindingen kunnen bijdragen aan de synthese van NAD+.
Daartoe behoren traditionele vormen van vitamine B3, zoals niacine en nicotinamide, evenals twee moleculen die van bijzonder belang zijn geworden in NAD+-onderzoek:
- nicotinamیدomononucleotide (NMN);
- nicotinamidriboside (NR).
NMN en NR komen relatief dicht bij NAD+ zelf in de route terecht. Dat is een van de redenen waarom ze een belangrijk onderwerp van onderzoek zijn geworden naar de vraag of suppletie met precursors de beschikbaarheid van NAD+ bij mensen kan veranderen. [1]
Dit betekent echter niet dat ze, door ze te omschrijven als NAD+-precursors, chemisch of biologisch identiek zijn aan NMN, NR en NAD+.
Wat is NMN en wat is het verband met NAD+?
Nicotinamide-mononucleotide, meestal afgekort tot NMN, is een van nature voorkomende tussenstof in de biosynthese van NAD+.
Simpel gezegd is NMN een van de moleculen die cellen direct kunnen omzetten in NAD+.
Structureel gezien bestaat NMN uit een nicotinamidegroep die is gebonden aan ribose, waaraan een fosfaatgroep is gekoppeld. Het enzym dat bekendstaat als nicotinamide-mononucleotide-adenyltransferase, oftewel NMNAT, katalyseert vervolgens de reactiestap die leidt tot de vorming van NAD+. [1]
Omdat NMN zich dicht bij NAD+ in deze route bevindt, onderzoeken wetenschappers of het toedienen van extra NMN de NAD+-concentratie bij mensen kan verhogen.
In één gerandomiseerd, multicentrisch, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek namen 80 gezonde personen van middelbare en oudere leeftijd deel. De deelnemers kregen gedurende 60 dagen dagelijks 300, 600 of 900 mg NMN. [2]
De onderzoekers constateerden een dosisafhankelijke stijging van de NAD+-concentratie in het bloed bij alle groepen die NMN kregen toegediend. Bij de groepen die hogere doseringen kregen, werd ook een verbetering waargenomen bij de zes-minuten-looptest. [2]
Niet alle resultaten zijn echter verbeterd.
Dit onderzoek toonde bijvoorbeeld geen significant effect aan van NMN-suppletie op metingen van de insulinegevoeligheid. [2]
Dat is een belangrijk onderscheid. Het feit dat NMN het NAD+-gehalte in het bloed verhoogt, bevestigt de biologische activiteit ervan, maar betekent niet dat alle voorgestelde effecten op het gebied van stofwisseling, levensduur of prestaties automatisch zullen optreden.
NMN komt ook van nature in kleine hoeveelheden voor in voedingsmiddelen, onder andere in broccoli, kool, komkommers en edamame. De hoeveelheden die van nature in voedingsmiddelen voorkomen, zijn echter aanzienlijk kleiner dan de doses die in veel onderzoeken naar suppletie zijn getest.
Wat is nicotinamide-riboside (NR)?
Nicotinamide-riboside, ook wel bekend als NR, is een andere voorloper van NAD+.
Het is chemisch verwant aan NMN, maar het is niet dezelfde molecuul.
NR bestaat uit nicotinamide gebonden aan ribose, zonder de fosfaatgroep die in NMN aanwezig is. In cellen kunnen enzymen die nicotinamideribosidekinasen (NRK) worden genoemd, NR fosforyleren en omzetten in NMN. Vervolgens kan NMN verder worden omgezet in NAD+. [1]
De vereenvoudigde route ziet er dus als volgt uit:
NR → NMN → NAD+
Dit betekent dat NR zich één enzymatische stap eerder in dit specifieke traject bevindt dan NMN.
NR is onderzocht in verschillende gecontroleerde studies bij mensen.
In een van de eerdere farmacokinetische onderzoeken werden enkelvoudige orale doses van 100, 300 en 1000 mg geanalyseerd. De onderzoekers constateerden dosisafhankelijke veranderingen in het NAD+-metabolisme en identificeerden nicotinamide-adenine-dinucleotide (NAAD) als een gevoelige biomarker die verband houdt met NAD+-aanvulling. [3]
Aan een ander gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd cross-overonderzoek namen gezonde personen van middelbare en oudere leeftijd deel, die NR kregen toegediend gedurende twee periodes van zes weken. NR werd goed verdragen en verhoogde de indicatoren die verband houden met het NAD+-metabolisme. De onderzoekers merkten echter op dat er verder onderzoek nodig is om mogelijke cardiovasculaire effecten vast te stellen, waaronder de invloed op de bloeddruk en de arteriële stijfheid. [4]
In een acht weken durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek werden dagelijkse doses NR van 100, 300 en 1000 mg beoordeeld bij gezonde volwassenen met overgewicht. Het NAD+-gehalte in volbloed steeg respectievelijk met ongeveer 22%, 51% en 142% in de drie doseringsgroepen, zonder dat er tijdens het onderzoek significante veiligheidsproblemen werden gemeld. [5]
Aan een volgend onderzoek namen 120 gezonde personen in de leeftijd van 60–80 jaar deel, die gedurende acht weken een preparaat kregen met NR en de polyfenol pterostilbeen. In de groep die de standaarddosering gebruikte, lag het NAD+-gehalte in de vierde en achtste week ongeveer 40% hoger dan de uitgangswaarden, terwijl de groep die een hogere dosering kreeg een nog grotere stijging vertoonde. In de placebogroep werd geen vergelijkbare verandering waargenomen. [6]
Deze onderzoeken leveren bewijs dat oraal ingenomen NR het NAD+-metabolisme bij mensen kan beïnvloeden.
Ze tonen echter niet aan dat een verhoging van NAD+ door NR op zich moet leiden tot klinisch relevante effecten op het gebied van veroudering, hart- en vaatziekten, stofwisseling of levensduur.
Zijn NAD+ en NMN hetzelfde?
Nee. NAD+ en NMN zijn verschillende moleculen.
NMN is een voorloper die wordt gebruikt bij de biosynthese van NAD+, terwijl NAD+ een volledig gevormd co-enzym is dat rechtstreeks betrokken is bij talrijke metabolische reacties en cellulaire processen. [1,2]
Dit onderscheid vervaagt gemakkelijk, omdat termen als „NAD+”, „NAD-booster” en „NMN” in commerciële en informele bronnen vaak vrijwel door elkaar worden gebruikt.
Vanuit biochemisch oogpunt moeten ze echter duidelijk van elkaar worden onderscheiden.
NMN moet nog een enzymatische stap doorlopen voordat het NAD+ wordt. In dit proces katalyseren de NMNAT-enzymen de omzetting ervan tot NAD+.
Het gevormde NAD+ kan vervolgens rechtstreeks deelnemen aan het oxidatief-reductieve metabolisme en fungeren als substraat voor NAD+-afhankelijke enzymen, waaronder sirtuïnen en PARP.
NR bevindt zich nog een stap eerder.
Eerst wordt het omgezet in NMN en kan het vervolgens deelnemen aan de synthese van NAD+. [1]
Het innemen van een product dat NMN of NR bevat is dus niet hetzelfde als het direct toedienen van volledig Gevormde NAD+ aan de cellen.
Het levert een precursormateriaal dat moet worden opgenomen in de bestaande metabole routes van het organisme.
De efficiëntie van deze routes kan ook per weefsel verschillen en afhangen van fysiologische omstandigheden. De invloed van factoren zoals leeftijd, metabolische toestand, activiteit van transporters, enzym-expressie en weefseltype op de reactie op bepaalde NAD+-precursoren wordt nog steeds onderzocht.
Welke voorloper wordt het meest gebruikt in producten die het NAD+-gehalte verhogen?
Zowel NMN als NR worden breed besproken als precursors die NAD+ verhogen, en het huidige bewijs wijst er niet op dat de ene universeel beter is dan de andere.
Mijn zoekgeschiedenissen verschillen enigszins.
NR verkreeg relatief vroeg een basis van onderzoek bij mensen, waaronder gerandomiseerde en placebogecontroleerde onderzoeken naar farmacokinetiek, tolerantie en veranderingen in het NAD+-metabolisme. [3–6]
Menselijke studies naar NMN kwamen later op gang, maar zijn sindsdien ook aanzienlijk uitgebreid. Gecontroleerde onderzoeken hebben aangetoond dat oraal NMN de NAD+-spiegel in het bloed kan verhogen. [2]
Alleen het aantal onderzoeken is echter niet doorslaggevend voor welke precursor „beter” is.
Er zijn nog steeds weinig directe onderzoeken die NMN en NR bij mensen onder vergelijkbare omstandigheden vergelijken. Verschillen in doseringen, onderzochte populaties, duur, afgenomen biologische monsters, formuleringen en beoordeelde eindpunten bemoeilijken indirecte vergelijkingen bovendien.
Producten die in brede zin worden omschreven als „NAD+-supplementen” kunnen ook andere ingrediënten bevatten.
Sommige bevatten niacine of nicotinamide, traditionele vormen van vitamine B3, die ook deelnemen aan de biosynthese van NAD+. Andere combineren NMN of NR met extra verbindingen.
Om die reden betekent de term „NAD+-supplement” niet één specifieke molecuul.
Het werkelijke actieve ingrediënt is wat ertoe doet.
Een product met NR, een product met NMN en een preparaat met nicotinamide kunnen alle drie worden aangeprezen in de context van NAD+, ondanks dat ze gebruikmaken van verschillende biochemische routes en een verschillende bewijsbasis hebben.
Een meer wetenschappelijke benadering bestaat er dus in om eerst een specifiek precursor te identificeren en vervolgens het bewijsmateriaal met betrekking tot die exact molecuul te beoordelen, in plaats van de hele categorie van NAD+-supplementen als één enkele interventie te beschouwen.
Beperkingen van het huidige bewijs
De meeste menselijke studies naar NMN en NR waren relatief kort en duurden meestal van enkele weken tot een paar maanden. Om deze reden blijven langetermijngegevens over de werkzaamheid en veiligheid over een periode van vele jaren beperkt. [2,4–6]
Een andere belangrijke beperking is het geringe aantal goed gecontroleerde studies waarin NMN direct wordt vergeleken met NR onder dezelfde omstandigheden. Zonder overeenkomende dosering, populatie, duur en eindpunten is het moeilijk vast te stellen of de ene precursor consequent effectiever is in het verhogen van NAD+ in verschillende menselijke weeën.
Het NAD+-niveau in het bloed is eveneens niet hetzelfde als het aangetoonde klinische effect. Studies bij mensen tonen aan dat NMN en NR het NAD+-metabolisme kunnen veranderen, maar de resultaten met betrekking tot insulinegevoeligheid, cardiovasculaire parameters, fysieke prestaties en andere voorgestelde effecten zijn niet in alle onderzoeken consistent bevestigd. [2,4]
Een andere onbekende factor zijn de weefselpecifieke effecten. Een stijging die in vol bloed wordt waargenomen, betekent niet automatisch dezelfde stijging in de hersenen, skeletspieren, lever, het hart of andere organen.
Bij de beoordeling van de literatuur moet ook rekening worden gehouden met de financieringsbronnen. Sommige belangrijke onderzoeken naar NR werden gefinancierd of ondersteund door bedrijven die verbonden zijn met producten die NAD+-precursors bevatten, waaronder onderzoeken met Niagen en NR-formuleringen met pterostilbeen. [5,6] De betrokkenheid van de industrie maakt gerandomiseerde onderzoeken met collegiale toetsing (peer-review) niet ongeldig, maar financieringsbronnen en potentiële belangenconflicten zijn een essentieel onderdeel bij de beoordeling van het totale bewijsmateriaal.
Disclaimer
Dit artikel is uitsluitend bedoeld voor educatieve en wetenschappelijk-informerende doeleinden. Het vormt geen medisch advies, diagnose, behandelingsrichtlijnen, doseringsinstructies of aanbeveling voor het gebruik van NAD+, NR, NMN, niacine, nicotinamide of andere aan NAD+ gerelateerde verbindingen.
Onderzoek naar NAD+ omvat zowel goed begrepen biochemische mechanismen als resultaten van cel-, dier- en mensstudies met verschillende bewijsniveaus. Veranderingen in het NAD+-metabolisme, de sirtuine-activiteit, de mitochondriale functie of andere cellulaire routes mogen niet worden geïnterpreteerd als bewijs dat het verhogen van NAD+ veroudering, hart- en vaatziekten, neurologische stoornissen, metabolische ziekten of andere aandoeningen voorkomt, noch dat het deze geneest of omkeert.
Interventies om het NAD+-niveau te verhogen en de langetermijn-klinische effecten daarvan blijven het onderwerp van actief onderzoek. De resultaten van mechanistisch onderzoek en een stijging van het gemeten NAD+-niveau hoeven zich niet noodzakelijkerwijs te vertalen in significante gezondheidsvoordelen bij mensen.
Referenties
[1] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). NAD+ intermediates: The biology and therapeutic potential of NMN and NR. Celmetabolisme, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). De werkzaamheid en veiligheid van β-nicotinamidemononucleotide (NMN) supplementatie bij gezonde van middelbare leeftijd zijnde volwassenen: Een gerandomiseerde, multicentrische, dubbelblinde, placebogecontroleerde, parallelle-groep, dosisafhankelijke klinische studie. Gerowetenschap, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[3] Trammell, S. A. J., Schmidt, M. S., Weidemann, B. J., Redpath, P., Jaksch, F., Dellinger, R. W., Li, Z., Abel, E. D., Migaud, M. E., & Brenner, C. (2016). Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in mice and humans. Nature Communications, 7, 12948. https://doi.org/10.1038/ncomms12948
[4] Martens, C. R., Denman, B. A., Mazzo, M. R., Armstrong, M. L., Reisdorph, N., McQueen, M. B., Chonchol, M., & Seals, D. R. (2018). Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults. Nature Communications, 9, 1286. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03421-7
[5] Conze, D., Brenner, C., & Kruger, C. L. (2019). Veiligheid en stofwisseling van langdurige toediening van NIAGEN (nicotinamide-ribosidechloride) in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische studie bij gezonde volwassenen met overgewicht. Wetenschappelijke rapporten, 9, 9772. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46120-z
[6] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Herhaalde dosering van NRPT (nicotinamide-riboside en pterostilbeen) verhoogt de NAD+-spiegel bij mensen op een veilige en duurzame manier: Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie. npj Aging and Mechanisms of Disease, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9