Hoe werkt NAD+ in het lichaam? Uitleg van het mechanisme

Het begrijpen van de chemische definitie van NAD+ is nog maar het begin. De meer praktische vraag is: wat doet NAD+ eigenlijk binnen levende cellen? Het helpt bij het overdragen van elektronen, ondersteunt enzymen die betrokken zijn bij de stofwisseling en celherstel, en wordt voortdurend gerecycled en opnieuw gesynthetiseerd naarmate het door de cellen wordt verbruikt.

In dit artikel leggen we stap voor stap het werkingsmechanisme van NAD+ uit, inclusief zijn rol als co-enzym, de relatie tussen NAD+ en NADH, de betrokkenheid bij de ATP-productie, het verband met sirtuïnes, de biosynthese van NAD+ en wat er kan gebeuren wanneer de beschikbaarheid van NAD+ afneemt.

1. NAD+ Als Co-enzym – Wat Betekent Dat Eigenlijk?

De termen enzym, cofactor en co-enzym worden soms door elkaar gebruikt, maar ze beschrijven verschillende dingen. Het begrijpen van deze verschillen maakt het veel gemakkelijker om de rol van NAD+ te verklaren.

Enzymen zijn meestal eiwitten, hoewel sommige RNA-moleculen ook de functie van enzymen kunnen vervullen. Hun taak is het katalyseren, oftewel versnellen, van bepaalde chemische reacties. NAD+ is geen enzym, omdat het dergelijke reacties niet zelfstandig katalyseert.

Cofactoren zijn niet-eiwitachtige stoffen die sommige enzymen nodig hebben om goed te functioneren. Dit kunnen metaalionen zijn, zoals zink of magnesium, maar ook organische moleculen.

Co-enzymen zijn een bijzonder soort cofactoren. Het zijn organische, koolstofhoudende hulpmoleculen, die vaak afkomstig zijn van vitaminen en direct deelnemen aan enzymatische reacties. Ze kunnen elektronen, chemische groepen of andere componenten van de ene reactie naar de andere overdragen. [1]

NAD+ behoort precies tot deze derde categorie.

Het is een co-enzym, en wel een van de belangrijkste elektronendragende co-enzymen in het lichaam. NAD+ kan zelf geen metabole reacties uitvoeren, maar honderden enzymen zijn ervan afhankelijk. De belangrijkste hiervan zijn de enzymen die dehydrogenase worden genoemd. [1,2]

Als een NAD+-afhankelijke dehydrogenase niet over voldoende beschikbare NAD+ beschikt, kan haar vermogen om de betreffende reactie uit te voeren worden beperkt. Om deze reden is het celmetabolisme niet alleen afhankelijk van de aanwezigheid van de juiste enzymen, maar ook van het handhaven van een adequate beschikbaarheid van co-enzymen die nodig zijn voor hun werking.

2. Hoe transporteert NAD+ elektronen in redoxreacties?

De meest bekende functie van NAD+ is het transport van elektronen tijdens oxidatie- en reductiereacties, ook wel redoxreacties genoemd.

Wanneer voedingsstoffen zoals glucose en vetzuren worden afgebroken, moeten dehydrogenase-enzymen vaak elektronen van het ene molecuul wegnemen en naar een andere plaats overbrengen.

NAD+ maakt een dergelijke overdracht mogelijk.

Tijdens de reactie neemt NAD+ elektronen en een waterstofequivalent op op een specifieke plaats van zijn nicotinamide-ring. Als gevolg van deze reductiereactie wordt NAD+ omgezet in NADH. [1,2]

Deze relatie kan als volgt worden vereenvoudigd:

NAD+ → neemt elektronen op → NADH

NADH kan vervolgens hoogenergetische elektronen overdragen naar een volgende reactie. In het energiemetabolisme is de mitochondriale elektronentransportketen een van de belangrijkste plaatsen waar deze worden gebruikt.

Na de overdracht van elektronen wordt NADH opnieuw geoxideerd tot NAD+. Het teruggewonnen NAD+ kan vervolgens deelnemen aan een volgende metabole reactie.

Op deze manier ontstaat er een continue cyclus:

NAD+ → NADH → NAD+

In plaats van slechts eenmaal te worden gebruikt, circuleren de moleculen herhaaldelijk tussen de geoxideerde en gereduceerde vorm.

Wetenschappers hebben gespecialiseerde experimentele hulpmiddelen ontwikkeld waarmee deze redoxprocessen kunnen worden gevolgd en gemeten in specifieke cellulaire compartimenten, waaronder het cytoplasma en de mitochondriën. Uit dit onderzoek is gebleken dat cellulaire problemen niet alleen het gevolg kunnen zijn van de absolute hoeveelheid NAD+, maar ook van een verstoord evenwicht tussen NAD+ en NADH. [3]

Een overmatig gereduceerde cellulaire omgeving kan bijvoorbeeld bijdragen aan een aandoening die reductieve stress wordt genoemd.

Dit is een van de redenen waarom NAD+ wordt omschreven als een molecuul dat zich op een metaboliek kruispunt bevindt. De redoxcyclus verbindt de stofwisseling van voedingsstoffen met de mitochondriale energieproductie, terwijl NAD+ zelf ook deelneemt aan afzonderlijke signalerings- en celd reparatieroutes.

3. Welke Rol speelt NAD+ in de Productie van ATP en Cellulaire Energie?

Het vermogen van NAD+ om elektronen te transporteren is nauw verbonden met de ATP-productie.

ATP, oftewel adenosinetrifosfaat, is een van de belangrijkste vormen van bruikbare chemische energie in cellen.

NAD+ en NADH zijn betrokken bij verschillende met elkaar samenhangende stappen van het energiemetabolisme.

Glycolyse

Glycolyse vindt plaats in het cytoplasm en bestaat uit het afbreken van glucose tot kleinere moleculen.

Tijdens dit proces accepteert NAD+ elektronen en wordt het omgezet in NADH. Glycolyse produceert direct ook een relatief kleine hoeveelheid ATP.

Citroenzuurcyclus

Producten die ontstaan uit glucose, vetzuren en bepaalde aminozuren kunnen het mitochondriale metabolisme binnenkomen en worden gebruikt in de citroenzuurcyclus, ook bekend als de Krebs-cyclus of TCA-cyclus.

In deze cyclus ontstaan aanzienlijke hoeveelheden gereduceerde elektronendragers, voornamelijk NADH.

Oxidatieve fosforylering

Elektronen getransporteerd door NADH kunnen vervolgens de mitochondriale elektronentransportketen binnengaan.

NADH draagt elektronen over naar complex I. Terwijl de elektronen door de ademhalingsketen bewegen, helpt de vrijgekomen energie protonen door het binnenste mitochondriale membraan te pompen.

Op deze manier ontstaat er een elektrochemische protonengradiënt.

ATP-synthase gebruikt vervolgens de energie die is opgeslagen in dit gradiënt om ATP te produceren. [1,2]

NAD+ is dus niet direct cellulaire energie. Het vermogen om elektronen te accepteren en te transporteren helpt cellen echter om bruikbare energie uit voedingsstoffen te halen en uiteindelijk ATP te produceren.

Metabolisme-traceringsstudies hebben ook aangetoond dat de omzetsnelheid van NAD+ aanzienlijk verschilt tussen weefsels. [4]

Dit heeft een biologische achtergrond, omdat afzonderlijke weefsels verschillende energetische vereisten en metabole kenmerken hebben. Om deze reden hoeft een verandering in de beschikbaarheid van NAD+ niet in elk orgaan dezelfde effecten teweeg te brengen.

Weefsel met een snelle stofwisseling kan anders reageren dan weefsel met een aanzienlijk lagere energiebehoefte.

4. Wat is het verband tussen NAD+, sirtuïnes en verouderingsonderzoek?

NAD+ vervult tevens een belangrijke functie die niet direct verband houdt met het elektronen-transport. Het is een essentieel substraat voor enzymen die sirtuïnes worden genoemd.

Dit verband is een van de hoofdredenen voor de belangstelling voor NAD+ in verouderings- en langstudies.

Bij mensen zijn zeven sirtuïnes bekend, aangeduid als SIRT1–SIRT7. Ze zijn verdeeld over verschillende cellulaire compartimenten, waaronder de celkern, het cytoplasma en de mitochondriën.

Sirtuïnes zijn betrokken bij processen zoals:

• regulatie van genexpressie;
• mitochondriale biologie;
• cellulaire stressrespons;
• ontstekingssignaaltransductie;
• DNA-herstel;
• regulatie van de stofwisseling. [5]

Veel door sirtuïnes gekatalyseerde reacties omvatten het verwijderen van acetylgroepen van eiwitten, een proces dat deacetylering wordt genoemd.

In tegenstelling tot de rol van NAD+ in redoxreacties, waarin NAD+ en NADH wisselen tussen de geoxideerde en gereduceerde vorm, verbruiken sirtuinreacties NAD+ als substraat.

Een van de opkomende producten is nicotinamide.

Dit vormt een direct biochemisch verband tussen de beschikbaarheid van NAD+ in de cel en de activiteit van NAD+-afhankelijke sirtuïnes. Als de hoeveelheid NAD+ in voldoende mate wordt beperkt, functioneren deze enzymen mogelijk niet met hun normale efficiëntie. [5,6]

Individuele sirtuïnes zijn in verschillende biologische contexten bestudeerd.

SIRT1 wekt veel belangstelling op vanwege zijn rol bij de regulatie van het metabolisme en de cellulaire stressrespons. SIRT2 is onderzocht in de context van eiwitacetylatie en de biologie van oxidatieve stress. SIRT3 bevindt zich voornamelijk in mitochondriën en is uitvoerig geanalyseerd in onderzoek naar mitochondriaal metabolisme, NAD+ en verouderingsgerelateerde processen. [5–7]

Het onderzoek omvatte ook de interacties tussen sirtuïneroutes en CD38, een enzym dat in staat is NAD+ te verbruiken.

Ook dierproeven hebben bijgedragen aan de belangstelling voor dit gebied. In een invloedrijke experiment werd vastgesteld dat de NAD+-voorloper nicotinamideriboside invloed had op mitochondriale stressresponstrajecten en bepaalde parameters met betrekking tot stamcellen en levensduur verbeterde in experimentele modellen. [8]

Dit mechanisme moet echter niet worden gebagatelliseerd tot de bewering dat een verhoging van NAD+ automatisch de sirtuine-activiteit verhoogt en bijgevolg de menselijke levensduur verlengt.

De biochemische band tussen NAD+ en sirtuïnes is goed gedocumenteerd, maar er is geen verlenging van de levensduur bij mensen aangetoond door interventies die het NAD+-niveau verhogen.

5. Hoe produceert het organisme NAD+?

Het organisme is niet afhankelijk van het direct verkrijgen van kant-en-klaar NAD+ uit voeding. In plaats daarvan produceren en recyclen cellen het voortdurend via verschillende biosyntheseroutes.

Twee bijzonder belangrijke mechanismen zijn de reddingsroute en de de-novosynthese.

NAD+ Salvage Pathway

De salvage-route is een van de belangrijkste manieren om NAD+ in veel weeën te behouden.

Wanneer enzymen zoals sirtuïnes en PARP NAD+ verbruiken, kan nicotinamide een van de afbraakproducten zijn.

In plaats van nicotinamide simpelweg te verwijderen, hergebruiken cellen het.

Het enzym NAMPT, of nicotinamide-fosforibosyltransferase, zet nicotinamide om in nicotinamidemononucleotide, algemeen bekend als NMN.

NMN wordt vervolgens door NMNAT-enzymen omgezet in NAD+. [1,2]

Dit pad kan dan als volgt worden vereenvoudigd:

Nicotinamide → NMN → NAD+

Dit recyclingsysteem helpt cellen om NAD+ continu aan te vullen nadat het is verbruikt.

Verbindingen gerelateerd aan vitamine B3 kunnen ook deelnemen aan de biosynthese van NAD+ via onderling verbonden routes. Hiertoe behoren niacine, nicotineamide, nicotineamideriboside (NR) en NMN.

Ze komen in het NAD+-metabolisme terecht in verschillende biochemische stadia en niet allemaal volgen ze exact dezelfde conversieroute.

De novo NAD+-synthese

Een organisme kan NAD+ ook aanmaken vanuit het aminozuur tryptofaan.

Dit proces verloopt via de kynurenineroute.

Tryptofaan ondergaat verschillende metabolische stappen die uiteindelijk leiden tot de vorming van chinolinezuur. Het enzym QPRT, oftewel chinoliniaat-fosforybosyltransferase, helpt vervolgens om deze route te sturen richting de productie van NAD+. [9]

Onder typomaal omstandigheden draagt deze route bij volwassenen meestal minder bij aan het huidige onderhoud van NAD+ dan de recyclingmechanismen.

Dit betekent echter niet dat het biologisch onbelangrijk is.

Onderzoek naar genetische defecten in enzymen die verantwoordelijk zijn voor de de novo synthese van NAD+ heeft ernstige verstoringen van deze route in verband gebracht met aangeboren afwijkingen in diermodellen en zeldzame gevallen bij mensen. Deze resultaten suggerują dat een adequate de novo synthese van NAD+ van bijzonder belang kan zijn tijdens de embryonale ontwikkeling. [9,10]

Organisme behoudt NAD+ dus via onderling verbonden systemen, en niet via één enkele bron.

Cellen kunnen zowel NAD+-afbraakproducten recyclen als nieuwe NAD+ synthetiseren uit precursors die afkomstig zijn uit de voeding en het metabolisme.

6. Wat Gebeurt er Als het NAD+-niveau Daalt?

Omdat NAD+ betrokken is bij het energiemetabolisme, DNA-reparatie, redoxbalans en celsignalering, kan een afname van de beschikbaarheid ervan potentieel gelijktijdig invloed hebben op verschillende biologische systemen.

De gevolgen hangen echter af van het type weefsel, de mate van tekort, de NAD+/NADH-balans en de algehele fysiologische toestand.

Energiestofwisseling

Een verminderde beschikbaarheid van NAD+ kan reacties verstoren die NAD+ als elektronacceptor vereisen.

Dit kan uiteindelijk van invloed zijn op het mitochondriale metabolisme en de cellulaire energieproductie.

Experimenteel onderzoek wijst er echter op dat sommige weefsels een aanzienlijk vermogen hebben om dergelijke veranderingen te bufferen. Een meetbare afname van NAD+ hoeft dus niet te leiden tot een onmiddellijke of evenredige achteruitgang van de fysiologische functies. [4]

Biologie van het Cardiovasculaire Systeem

Cardiovasculaire onderzoeken analyseren niet alleen de absolute concentraties van NADH of NAD+, maar ook de balans daartussen.

Veranderingen in de NADH/NAD+-ratio zijn in verband gebracht met ontregeling van mitochondriale eiwitten in onderzoeken naar hartfalen waarbij zowel experimentele modellen als menselijk hartweefsel zijn betrokken. [11]

Deze waarnemingen wijzen op een verband met het metabolisme van het cardiovasculaire systeem, maar bewijzen niet dat NAD+-supplementatie een behandeling is voor hartfalen.

Neurologisch onderzoek

NAD+-metabolisme wekt ook grote belangstelling in de neurowetenschappen.

Verminderde beschikbaarheid van NAD+ is experimenteel in verband gebracht met mitochondriale dysfunctie en neuro-ontstekingsroutes die relevant zijn voor ziekten zoals Parkinson en Alzheimer.

Vroege klinische studies onderzochten of NAD+-precursors de NAD+-stofwisseling in de hersenen van mensen met de ziekte van Parkinson kunnen beïnvloeden. In sommige onderzoeken werden na toediening van precursors meetbare veranderingen in het NAD+-gerelateerde metabolisme in de hersenen waargenomen. [12,13]

Deze resultaten blijven experimenteel en mogen niet worden geïnterpreteerd als bewijs dat het verhogen van NAD+ de ziekte van Parkinson, de ziekte van Alzheimer of andere neurologische aandoeningen geneest.

DNA-reparatie

PARP, oftewel poly(ADP-ribose)-polymerasen, vormen een andere belangrijke groep NAD+-verbruikende enzymen.

Sommige PARP-enzymes worden geactiveerd als reactie op DNA-schade en verbruiken NAD+ bij de signalering in verband met herstelprocessen.

Omdat DNA-schade zich ophoopt gedurende het leven, kan een verhoogde PARP-activiteit leiden tot een groter verbruik van NAD+.

Dit creëert de mogelijkheid van concurrentie tussen verschillende NAD+-afhankelijke systemen. PARP's, sirtuins, CD38 en andere NAD+-verbruikende enzymen maken uiteindelijk gebruik van de cellulaire reserves van dit molecuul. [14]

Onderzoekers stelden daarom voor dat een verhoogd verbruik van NAD+ kan bijdragen aan de leeftijdsgebonden afname van de beschikbaarheid ervan.

Een aanzienlijk deel van dit mechanistische bewijs is afkomstig van cel- en dierstudies. Studies bij mensen bevestigen veranderingen in het NAD+-metabolisme die gepaard gaan met veroudering en bepaalde ziektetoestanden, maar de klinische betekenis hiervan en de mogelijkheid om deze veranderingen te omkeren, zijn nog steeds onderwerp van onderzoek.

7. Wat is het verband tussen NAD+ en FAD?

NAD+ en FAD zijn belangrijke elektronendragende co-enzymen, maar ze ontstaan uit verschillende vitamineprecursors en zijn op een andere manier betrokken bij het celmetabolisme.

FAD staat voor flavine-adeninedinucleotide.

NAD+ is nauw verbonden met het metabolisme van vitamine B3, terwijl FAD wordt gevormd uit riboflavine, oftewel vitamine B2.

FAD neemt ook elektronen op tijdens metabole reacties. De gereduceerde vorm is FADH2. [1,2]

Zowel NADH als FADH2 leveren uiteindelijk elektronen voor mitochondriale energieproductieprocessen, maar ze komen op verschillende punten de elektronentransportketen binnen.

NADH draagt elektronen primair over naar complex I.

FADH2 levert elektronen via complex II.

Omdat FADH2 in een later stadium de ademhalingsketen binnengaat, dragen de elektronen doorgaans bij aan het pompen van minder protonen, en produceren daardoor minder ATP dan de elektronen die door NADH aan complex I worden geleverd.

NAD+ en FAD zijn dus parallelle elementen van de cellulaire bio-energetica, en geen moleculen die door elkaar kunnen worden gebruikt.

Hun onderlinge afhankelijkheid is ook nuttig bij experimenteel onderzoek. Wetenschappers kunnen de natuurlijke fluorescentie met betrekking tot gereduceerd NAD(P)H en geoxideerd FAD meten om de metabolische staat van cellen en weefsels te beoordelen. Dergelijke optische methoden verschaffen informatie over veranderingen in het redoxmetabolisme zonder dat een van deze co-enzymen als een eenvoudige, op zichzelf staande merker wordt beschouwd. [15]

Het werkingsmechanisme van NAD+ in het kort

Het belangrijkste is dat NAD+ meer dan één biologische functie heeft. Tijdens de stofwisseling werkt het als een herhaaldelijk te gebruiken elektronenacceptor, terwijl het tegelijkertijd als substraat wordt verbruikt door belangrijke enzymen die verantwoordelijk zijn voor signalering en herstelprocessen.

Beperkingen van het Huidige Bewijs

Een aanzienlijk deel van de gedetailleerde kennis over de sirtuïne-activiteit, de concurrentie tussen PARP en andere NAD+-verbruikende enzymen, en de balans tussen de salvage-route en de de novo NAD+-synthese is afkomstig van onderzoek in celkweken en diermodellen. Nog steeds wordt onderzocht in welke mate de afzonderlijke mechanismen vertaald kunnen worden naar verschillende menselijke weefsels en ziektetoestanden. [5,6,9]

Het verband tussen de daling van NAD+ en cardiovasculaire of neurologische aandoeningen is eveneens complex. Mechanistische verbanden betekenen niet dat een laag NAD+ de hoofdoorzaak van de ziekte is, noch dat therapeutische verhoging van NAD+ deze zal omkeren. Om dergelijke effecten te bevestigen zijn grotere, gecontroleerde studies bij mensen nodig. [11–13]

De experimentele resultaten tonen ook aan dat zelfs een aanzienlijke verlaging van NAD+ niet altijd leidt tot zo'n grote functievermindering als men zou verwachten. Dit suggereert dat weefsels over een metabolische reserve kunnen beschikken en dat de NAD+-concentratie op zich hun functioneren niet volledig bepaalt. [4]

Tot slot is het bewijs voor het belang van de *de novo* NAD+-synthese tijdens de embryonale ontwikkeling grotendeels afkomstig van genetisch onderzoek en diermodellen. Overeenkomstige gegevens bij de mens zijn voornamelijk beperkt tot zeldzame aangeboren aandoeningen waarbij de betreffende enzymen betrokken zijn. [9,10]

Disclaimer

Dit artikel is uitsluitend bedoeld voor educatieve en wetenschappelijk-informatieve doeleinden. Het vormt geen medisch advies, diagnose, behandelingsrichtlijnen, doseringsinstructies of aanbeveling met betrekking tot het gebruik van NAD+, NR, NMN, niacine, nicotinamide of andere aan NAD+ gerelateerde verbindingen.

Onderzoek naar NAD+ omvat zowel goed begrepen biochemische mechanismen als resultaten van cel-, dier- en mensstudies, die variëren in niveau en kwaliteit van het bewijs. Veranderingen in het NAD+-metabolisme, de sirtuine-activiteit, de mitochondriale functie of andere cellulaire routes mogen niet worden geïnterpreteerd als bewijs dat het verhogen van de NAD+-spiegel veroudering, hart- en vaatziekten, neurologische aandoeningen, metabolische ziekten of andere aandoeningen voorkomt, geneest of omkeert.

Interventies om het NAD+-niveau te verhogen en de langetermijn-klinische effecten daarvan blijven het onderwerp van actief onderzoek. De resultaten van mechanistisch onderzoek en een stijging van het gemeten NAD+-niveau hoeven zich niet noodzakelijkerwijs te vertalen in significante gezondheidsvoordelen bij mensen.

Referenties

1. Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). NAD+-tussenproducten: de biologie en het therapeutische potentieel van NMN en NR. Celmetabolisme, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
2. Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A., & Verdin, E. (2021). NAD+ stofwisseling en haar rollen in cellulaire processen tijdens veroudering. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
3. Titov, D. V., et al. (2016). Compensatie van een stoornis in de mitochondriale elektronentransportketen door manipulatie van de NAD+/NADH-verhouding. Wetenschap, 352(6282), 231–235. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27124460/
4. Liu, L., et al. (2018). Kwantitatieve analyse van NAD synthese-afbraakfluxen. Celmetabolisme, 27(5), 1067–1080. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29685734/
5. Lemos, V., et al. (2017). De NAD+-afhankelijke deacetylase SIRT2 vermindert oxidatieve stress en mitochondriale dysfunctie en verbetert de insulinegevoeligheid in hepatocyten. Humaan moleculaire genetica, 26(21), 4105–4117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28973648/
6. Liu, G., et al. (2016). Verlies van NAD-afhankelijke eiwitdeacetylase sirtuine-2 verandert mitochondriale eiwitacetylatie en ontregelt mitofagie. Antioxidants & Redox Signaling, 26(15), 849–863. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27460777/
7. Camacho-Pereira, J., et al. (2016). CD38 bepaalt leeftijdsgerelateerde NAD-afname en mitochondriale disfunctie via een SIRT3-afhankelijk mechanisme. Celmetabolisme, 23(6), 1127–1139. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27304511/
8. Zhang, H., et al. (2016). NAD+-aanvulling verbeterde de mitochondriale en stamcelfunctie en verlengde de levensduur bij muizen. Wetenschap, 352(6292), 1436–1443. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27127236/
9. Szot, J. O., et al. (2020). Bi-allelische mutaties in NADSYN1 veroorzaken meervoudige orgaandefecten en breiden het genotypische spectrum van congenitale NAD-deficiëntiestoornissen uit. American Journal of Human Genetics, 106(1), 129–136. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31883644/
10. Cuny, H., et al. (2020). Gen-omgevingsexlyen en NAD+-deficiëntie veroorzaken aangeboren afwijkingen en miskramen bij muizen. Proceedings van de Nationale Academie van Wetenschappen. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32015132/
11. Lee, C. F., et al. (2016). Normalisatie van de NAD+-redoxbalans als behandeling voor hartfalen. Circulatie, 134(12), 883–894. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27489254/
12. Brakedal, B., et al. (2022). De NADPARK-studie: een gerandomiseerde fase I-studie naar nicotinamide-riboside-suppletie bij de ziekte van Parkinson. Celmetabolisme, 34(3), 396–407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35235774/
13. Hou, Y., et al. (2021). NAD+-suppletie vermindert neuroinflammatie en celveroudering in een transgeen muismodel van de ziekte van Alzheimer via cGAS-STING. Proceedings van de Nationale Academie van Wetenschappen, 118(37). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34497121/
14. Koczor, C. A., et al. (2021). De temporele dynamiek van de assemblage/disassemblage van eiwitcomplexen voor base-excisie-/enkelstrengsbreukreparatie wordt gemoduleerd door de PARP/NAD+/SIRT6-as. Cell Reports, 37(5), 109917. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34731617/
15. Wallrabe, H., Svindrych, Z., Alam, S. R., et al. (2018). Segmented cell analyses to measure redox states of autofluorescent NAD(P)H, FAD & Trp in cancer cells by FLIM. Wetenschappelijke rapporten, 8, 79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29311591/