Comprender la definición química de NAD+ es solo el comienzo. La pregunta más práctica es: ¿qué hace realmente el NAD+ dentro de las células vivas? Ayuda a transferir electrones, apoya a las enzimas que participan en el metabolismo y la reparación celular, y además se recicla y resintetiza constantemente a medida que las células lo utilizan.
En este artículo explicamos paso a paso el mecanismo de acción del NAD+, incluyendo su papel como coenzima, la relación entre el NAD+ y el NADH, su participación en la producción de ATP, su vínculo con las sirtuinas, la biosíntesis del NAD+ y lo que puede suceder cuando disminuye la disponibilidad de NAD+.
1. NAD+ Como Coenzima – ¿Qué Significa Realmente Esto?
Los términos enzima, cofactor y coenzima se usan a veces indistintamente, pero describen cosas diferentes. Comprender estas diferencias permite explicar mucho mejor el papel del NAD+.
Las enzimas son por lo general proteínas, aunque algunas moléculas de ARN también pueden desempeñar la función de enzimas. Su tarea es catalizar, es decir, acelerar determinadas reacciones químicas. El NAD+ no es una enzima, ya que por sí mismo no cataliza tales reacciones.
Los cofactores son sustancias no proteicas que algunas enzimas necesitan para funcionar correctamente. Pueden ser iones metálicos, como el cinc o el magnesio, así como moléculas orgánicas.
Los coenzimas son un tipo especial de cofactores. Son moléculas auxiliares orgánicas que contienen carbono, a menudo derivadas de vitaminas, que participan directamente en las reacciones enzimáticas. Pueden transferir electrones, grupos químicos u otros componentes de una reacción a otra. [1]
NAD+ pertenece precisamente a esta tercera categoría.
Es una coenzima, más concretamente una de las coenzimas transportadoras de electrones más importantes del organismo. El NAD+ no puede realizar reacciones metabólicas por sí mismo, pero cientos de enzimas dependen de él. Entre las más importantes se encuentran las enzimas conocidas como deshidrogenasas. [1,2]
Si la deshidrogenasa dependiente de NAD+ no tiene suficiente NAD+ disponible, su capacidad para llevar a cabo una reacción determinada puede verse limitada. Por esta razón, el metabolismo celular depende no solo de la presencia de enzimas adecuadas, sino también del mantenimiento de una disponibilidad adecuada de coenzimas necesarias para su funcionamiento.
2. ¿Cómo transporta el NAD+ electrones en las reacciones redox?
La función más conocida del NAD+ es el transporte de electrones durante las reacciones de oxidación y reducción, también conocidas como reacciones redox.
Cuando los nutrientes, como la glucosa y los ácidos grasos, son descompuestos, las enzimas deshidrogenasas a menudo deben tomar electrones de una molécula y transferirlos a otro lugar.
NAD+ permite dicha transferencia.
Durante la reacción, el NAD+ acepta electrones y un equivalente de hidrógeno en un lugar específico de su anillo nicotinamida. Como resultado de esta reacción de reducción, el NAD+ se transforma en NADH. [1,2]
Esta relación se puede simplificar de la siguiente manera:
NAD+ → acepta electrones → NADH
El NADH puede transferir entonces electrones de alta energía a la siguiente reacción. En el metabolismo energético, uno de los lugares más importantes para su utilización es la cadena de transporte de electrones mitocondrial.
Tras la cesión de electrones, el NADH se vuelve a oxidar a NAD+. El NAD+ recuperado puede participar entonces en otra reacción metabólica.
De este modo se crea un ciclo continuo:
NAD+ → NADH → NAD+
En lugar de ser utilizadas una sola vez, las moléculas alternan repetidamente entre su forma oxidada y su forma reducida.
Los científicos han desarrollado herramientas experimentales especializadas que permiten rastrear y modificar estos procesos redox en compartimentos celulares específicos, incluidos el citoplasma y las mitocondrias. Estas investigaciones han demostrado que los problemas celulares pueden derivar no solo de la cantidad absoluta de NAD+, sino también de la alteración del equilibrio entre el NAD+ y el NADH. [3]
Un entorno celular excesivamente reducido puede, por ejemplo, contribuir a un estado conocido como estrés reductivo.
Este es uno de los motivos por los cuales el NAD+ suele describirse como una molécula situada en una encrucijada metabólica. Su ciclo redox conecta el metabolismo de los nutrientes con la producción de energía mitocondrial, mientras que el propio NAD+ también participa en distintas vías de señalización y reparación celular.
3. ¿Qué papel desempeña el NAD+ en la producción de ATP y la energía celular?
La capacidad del NAD+ para transportar electrones está estrechamente relacionada con la producción de ATP.
El ATP, o trifosfato de adenosina, es una de las principales formas de energía química utilizable en las células.
NAD+ y NADH participan en varias etapas interconectadas del metabolismo energético.
Glucólisis
La glucólisis ocurre en el citoplasma y consiste en descomponer la glucosa en moléculas más pequeñas.
Durante este proceso, el NAD+ acepta electrones y se transforma en NADH. La glucólisis también produce directamente una cantidad relativamente pequeña de ATP.
Ciclo del Ácido Cítrico
Los productos derivados de la glucosa, los ácidos grasos y ciertos aminoácidos pueden entrar en el metabolismo mitocondrial y ser utilizados en el ciclo del ácido cítrico, también conocido como ciclo de Krebs o ciclo del TCA.
En este ciclo se producen cantidades considerables de transportadores de electrones reducidos, principalmente NADH.
Fosforilación oxidativa
Los electrones transportados por el NADH pueden entrar posteriormente en la cadena de transporte de electrones mitocondrial.
NADH transfiere electrones al complejo I. A medida que los electrones se mueven a través de la cadena respiratoria, la energía liberada ayuda a bombear protones a través de la membrana mitocondrial interna.
De este modo se crea el gradiente electroquímico de protones.
La ATP sintasa utiliza entonces la energía almacenada en este gradiente para producir ATP. [1,2]
Por lo tanto, el NAD+ no es directamente energía celular. Sin embargo, su capacidad para aceptar y transportar electrones ayuda a las células a obtener energía útil a partir de los nutrientes y, en última instancia, a producir ATP.
Los estudios de rastreo metabólico también han demostrado que la tasa de recambio de NAD+ difiere significativamente entre los tejidos. [4]
Esto tiene una justificación biológica, ya que los distintos tejidos tienen diferentes requerimientos energéticos y características metabólicas. Por esta razón, un cambio en la disponibilidad de NAD+ no necesariamente produce efectos idénticos en cada órgano.
El tejido con un ritmo metabólico rápido puede reaccionar de manera diferente que el tejido con una demanda energética mucho menor.
4. ¿Cuál es la relación entre el NAD+, las sirtuinas y la investigación sobre el envejecimiento?
NAD+ también cumple una función importante no relacionada directamente con el transporte de electrones. Es un sustrato indispensable para las enzimas denominadas sirtuinas.
Esta relación es una de las principales razones del interés en el NAD+ en la investigación sobre el envejecimiento y la longevidad.
En los seres humanos se conocen siete sirtuinas, denominadas SIRT1–SIRT7. Están distribuidas en diferentes compartimentos celulares, entre otros, en el núcleo celular, el citoplasma y las mitocondrias.
Las sirtuinas participan en procesos que incluyen:
- la regulación de la expresión génica;
- la biología mitocondrial;
- respuesta celular al estrés;
- señalización inflamatoria;
- reparación del ADN;
- la regulación del metabolismo. [5]
Muchas reacciones catalizadas por sirtuinas implican la eliminación de grupos acetilo de las proteínas, un proceso conocido como desacetilación.
A diferencia del papel del NAD+ en las reacciones redox, en las que el NAD+ y el NADH alternan entre la forma oxidada y la reducida, las reacciones de las sirtuinas consumen NAD+ como sustrato.
Uno de los productos resultantes es la nicotinamida.
Esto crea un vínculo bioquímico directo entre la disponibilidad de NAD+ en la célula y la actividad de las sirtuinas dependientes de NAD+. Si la cantidad de NAD+ se limita lo suficiente, estas enzimas pueden no funcionar con su eficiencia normal. [5,6]
Las sirtuinas individuales han sido estudiadas en diversos contextos biológicos.
SIRT1 despierta un gran interés debido a su participación en la regulación del metabolismo y de la respuesta celular al estrés. SIRT2 se ha estudiado en el contexto de la acetilación de proteínas y la biología del estrés oxidativo. SIRT3 se encuentra principalmente en las mitocondrias y ha sido ampliamente analizado en estudios sobre el metabolismo mitocondrial, el NAD+ y los procesos relacionados con el envejecimiento. [5–7]
Los estudios también incluyeron las interacciones entre las vías de las sirtuinas y el CD38, una enzima capaz de consumir NAD+.
La investigación en animales también contribuyó al interés en esta área. En un experimento influyente, se observó que un precursor de NAD+, el ribósido de nicotinamida, influía en las vías de respuesta al estrés mitocondrial y mejoraba ciertos parámetros relacionados con las células madre y la longevidad en modelos experimentales. [8]
Sin embargo, este mecanismo no debe simplificarse afirmando que el aumento de NAD+ aumenta automáticamente la actividad de las sirtuinas y, en consecuencia, prolonga la vida humana.
La conexión bioquímica del NAD+ con las sirtuinas está bien documentada, pero no se ha demostrado una prolongación de la vida en humanos mediante intervenciones que aumenten los niveles de NAD+.
5. ¿Cómo produce el organismo NAD+?
El organismo no depende de obtener NAD+ preformado directamente de los alimentos. En su lugar, las células lo producen y reciclan constantemente a través de varias vías de biosíntesis.
Dos mecanismos especialmente importantes son la vía de rescate y la síntesis de novo.
Ruta de recuperación de NAD+
La vía de rescate es una de las principales formas de mantener el NAD+ en muchos tejidos.
Cuando enzimas como las sirtuinas y las PARP consumen NAD+, uno de los productos de degradación puede ser la nicotinamida.
En lugar de simplemente eliminar el nicotinamida, las células lo reutilizan.
La enzima NAMPT, o nicotinamida fosforribosiltransferasa, convierte la nicotinamida en mononucleótido de nicotinamida, comúnmente denominado NMN.
El NMN se convierte entonces en NAD+ mediante las enzimas NMNAT. [1,2]
Por lo tanto, este sendero se puede simplificar de la siguiente manera:
Nicotinamida → NMN → NAD+
Este sistema de reciclaje ayuda a las células a reponer continuamente el NAD+ después de que se consume.
Los compuestos relacionados con la vitamina B3 también pueden participar en la biosíntesis de NAD+ a través de vías interconectadas. Estos incluyen la niacina, la nicotinamida, el ribósido de nicotinamida (NR) y el NMN.
Entran en el metabolismo de NAD+ en diferentes etapas bioquímicas y no todas siguen exactamente la misma vía de conversión.
Síntesis de NAD+ de novo
El organismo también puede producir NAD+ a partir del aminoácido triptófano.
Este proceso se lleva a cabo a través de la vía de la quinurenina.
El triptófano pasa por varias etapas metabólicas que finalmente conducen a la formación de ácido quinolínico. La enzima QPRT, o quinolinato fosforribosiltransferasa, ayuda entonces a dirigir esta vía hacia la producción de NAD+. [9]
En condiciones normales, en los adultos esta vía suele tener una contribución menor al mantenimiento actual de NAD+ en comparación con los mecanismos de reciclaje.
Sin embargo, esto no significa que sea biológicamente insignificante.
La investigación sobre los defectos genéticos de las enzimas responsables de la síntesis de NAD+ de novo ha vinculado alteraciones graves de esta vía con defectos congénitos en modelos animales y en casos humanos raros. Estos resultados sugieren que una síntesis adecuada de NAD+ de novo puede ser de especial importancia durante el desarrollo embrionario. [9,10]
Por lo tanto, el organismo mantiene el NAD+ a través de sistemas interconectados, y no mediante una sola fuente.
Las células pueden tanto recuperar los productos de la degradación del NAD+ como sintetizar nuevo NAD+ a partir de precursores procedentes de la dieta y del metabolismo.
6. ¿Qué Pasa Cuando Disminuyen los Niveles de NAD+?
Dado que el NAD+ participa en el metabolismo energético, la reparación del ADN, el equilibrio redox y la señalización celular, una disminución de su disponibilidad puede afectar potencialmente a varios sistemas biológicos al mismo tiempo.
Sin embargo, las consecuencias dependen del tipo de tejido, el grado de deficiencia, el equilibrio NAD+/NADH y el estado fisiológico general.
Metabolismo energético
La disponibilidad reducida de NAD+ puede alterar las reacciones que requieren NAD+ como aceptor de electrones.
Esto puede influir finalmente en el metabolismo mitocondrial y en la producción de energía celular.
Sin embargo, los estudios experimentales indican que algunos tejidos tienen una capacidad significativa para amortiguar tales cambios. Por lo tanto, una disminución medible de NAD+ no necesariamente causa un deterioro inmediato o proporcional de la función fisiológica. [4]
Biología del sistema cardiovascular
Las investigaciones del sistema cardiovascular analizan no solo las concentraciones absolutas de NADH o NAD+, sino también el equilibrio entre ellas.
Los cambios en la proporción de NADH a NAD+ se han vinculado a alteraciones en la regulación de las proteínas mitocondriales en estudios de insuficiencia cardíaca que abarcan tanto modelos experimentales como tejido cardíaco humano. [11]
Estas observaciones apuntan a una relación con el metabolismo del sistema cardiovascular, pero no demuestran que la suplementación con NAD+ sea un tratamiento para la insuficiencia cardíaca.
Exámenes neurológicos
El metabolismo del NAD+ también despierta un gran interés en la neurociencia.
La disponibilidad reducida de NAD+ se ha vinculado experimentalmente a la disfunción mitocondrial y a las vías neuroinflamatorias relevantes para enfermedades como el Parkinson y el Alzheimer.
Los primeros ensayos clínicos analizaron si los precursores de NAD+ pueden influir en el metabolismo de NAD+ en el cerebro de personas con enfermedad de Parkinson. En algunos estudios, tras la administración de precursores, se observaron cambios medibles en el metabolismo relacionado con el NAD+ en el cerebro. [12,13]
Estos resultados siguen siendo experimentales y no deben interpretarse como una prueba de que el aumento de NAD+ cure la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer u otros trastornos neurológicos.
Reparación del ADN
PARP, es decir, las polimerasas de poli(ADP-ribosa), constituyen otro importante grupo de enzimas que consumen NAD+.
Algunas enzimas PARP se activan en respuesta al daño en el ADN y utilizan NAD+ en la señalización relacionada con los procesos de reparación.
Dado que los daños en el ADN se acumulan a lo largo de la vida, una mayor actividad de PARP puede provocar un mayor consumo de NAD+.
Esto crea la posibilidad de competencia entre diferentes sistemas dependientes de NAD+. Las PARP, las sirtuinas, la CD38 y otras enzimas que consumen NAD+ utilizan en última vez de los recursos celulares de esta molécula. [14]
Por lo tanto, los investigadores propusieron que el aumento en el consumo de NAD+ puede contribuir a la disminución de su disponibilidad relacionada con la edad.
Gran parte de esta evidencia mecanística proviene de estudios en células y animales. Los estudios en humanos confirman los cambios en el metabolismo de NAD+ asociados con el envejecimiento y ciertos estados patológicos, sin embargo, su significado clínico y la posibilidad de revertir estos cambios siguen siendo objeto de estudio.
7. ¿Cuál es la relación entre el NAD+ y el FAD?
El NAD+ y el FAD son coenzimas transportadores de electrones importantes, pero se originan a partir de diferentes precursores vitamínicos y participan en el metabolismo celular de manera diferente.
FAD significa dinucleótido de flavina y adenina.
NAD+ está estrechamente relacionado con el metabolismo de la vitamina B3, mientras que el FAD se produce a partir de la riboflavina, es decir, la vitamina B2.
El FAD también acepta electrones durante las reacciones metabólicas. Su forma reducida es el FADH2. [1,2]
Tanto el NADH como el FADH2 suministran en última instancia electrones a los procesos de producción de energía mitocondrial, pero entran en la cadena de transporte de electrones en diferentes puntos.
El NADH transfiere electrones principalmente al complejo I.
FADH2 dona electrones a través del complejo II.
Debido a que el FADH2 entra en la cadena respiratoria en una etapa posterior, sus electrones normalmente contribuyen al bombeo de un menor número de protones y, por lo tanto, a la obtención de una menor cantidad de ATP que los electrones suministrados por el NADH al complejo I.
Por lo tanto, el NAD+ y el FAD son elementos paralelos de la bioenergética celular, y no moléculas que puedan utilizarse indistintamente.
Su relación también es útil en la investigación experimental. Los científicos pueden medir la fluorescencia natural asociada con el NAD(P)H reducido y el FAD oxidado para evaluar el estado metabólico de células y tejidos. Tales métodos ópticos proporcionan información sobre los cambios en el metabolismo redox sin tratar a ninguno de estos coenzimas como un marcador simple e independiente. [15]
Mecanismo de acción del NAD+ en resumen
| Procesar | Papel del NAD+ |
|---|---|
| Reacciones redox | Acepta electrones y se transforma en NADH |
| Glucólisis | Apoya las reacciones de oxidación durante el metabolismo de la glucosa |
| Ciclo del ácido cítrico | Ayuda a acumular electrones de alta energía en forma de NADH |
| Cadena de transporte de electrones | El NADH dona electrones al complejo I |
| Producción de ATP | Apoya indirectamente el gradiente de protones utilizado por la ATP sintasa |
| Sirtuinas | Actúa como un sustrato esencial que se consume |
| PARP | Suministra NAD+ para la señalización relacionada con el daño en el ADN |
| Sendero de recuperación | El NAD+ se regenera a partir del nicotinamida recuperado. |
| Ruta de novo | NAD+ puede sintetizarse a través del metabolismo del triptófano |
| Equilibrio redox celular | La proporción de NAD+/NADH ayuda a regular el estado metabólico |
| Asociación con FAD | Ambos son transportadores de electrones derivados de vitaminas, pero participan en rutas diferentes |
Lo más importante es que el NAD+ cumple más de una función biológica. Durante el metabolismo actúa como un transportador de electrones reutilizable y, al mismo tiempo, es consumido como sustrato por enzimas importantes responsables de la señalización y los procesos de reparación.
Limitaciones de las pruebas actuales
Gran parte del conocimiento detallado sobre la actividad de las sirtuinas, la competencia entre PARP y otras enzimas consumidoras de NAD+, y el equilibrio entre la vía de rescate y la síntesis de NAD+ de novo proviene de estudios en cultivos celulares y modelos animales. Todavía se está investigando hasta qué punto los mecanismos individuales se traducen en diferentes tejidos humanos y estados de enfermedad. [5,6,9]
La relación entre la disminución de NAD+ y las enfermedades cardiovasculares o neurológicas también es compleja. Los vínculos mecanicistas no significan que los niveles bajos de NAD+ sean la causa principal de la enfermedad ni que el aumento terapéutico de NAD+ la revierta. Se necesitan ensayos clínicos controlados y de mayor envergadura con participación humana para confirmar tales efectos. [11–13]
Los resultados experimentales también muestran que incluso una reducción significativa de NAD+ no siempre conduce a un deterioro de la función tan grande como cabría esperar. Esto sugiere que los tejidos pueden poseer una reserva metabólica y que la concentración de NAD+ por sí sola no determina plenamente su funcionamiento. [4]
Por último, las pruebas que indican la importancia de la síntesis de NAD+ de novo durante el desarrollo embrionario provienen en gran medida de estudios genéticos y modelos animales. Los datos correspondientes en humanos se limitan principalmente a trastornos congénitos raros que afectan a las enzimas pertinentes. [9,10]
Descargo de responsabilidad
Este artículo tiene fines exclusivamente educativos y científico-informativos. No constituye asesoramiento médico, diagnóstico, pautas de tratamiento, instrucciones de dosificación ni recomendaciones sobre el uso de NAD+, NR, NMN, niacina, nicotinamida u otros compuestos relacionados con el NAD+.
La investigación sobre el NAD+ abarca tanto mecanismos bioquímicos bien conocidos como resultados de estudios celulares, en animales y en humanos, que varían en el nivel y la calidad de la evidencia. Los cambios en el metabolismo del NAD+, la actividad de las sirtuinas, la función mitocondrial u otras vías celulares no deben interpretarse como prueba de que aumentar los niveles de NAD+ previene el envejecimiento, las enfermedades cardiovasculares, los trastornos neurológicos, las enfermedades metabólicas u otras afecciones, ni de que las cura o revierte.
Las intervenciones destinadas a aumentar los niveles de NAD+ y sus efectos clínicos a largo plazo siguen siendo objeto de investigación activa. Los resultados de los estudios mecanísticos y el aumento de los niveles medidos de NAD+ no necesariamente se traducen en beneficios para la salud significativos en humanos.
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