Razumevanje kemijske definicije NAD+ je šele začetek. Bolj praktično vprašanje je: kaj NAD+ pravzaprav počne znotraj živih celic? Pomaga prenašati elektrone, podpira encime, ki sodelujejo v presnovi in celičnem popravljanju, poleg tega pa se nenehno obnavlja in ponovno sintetizira, ko ga celice porabljajo.
V tem članku po korakih pojasnjujemo mehanizem delovanja NAD+, vključno z njegovo vlogo koencima, razmerjem med NAD+ in NADH, sodelovanjem pri proizvodnji ATP, povezavo s sirtuini, biosintezo NAD+ in tem, kaj se lahko zgodi, ko razpoložljivost NAD+ pada.
1. NAD+ kot koencim – kaj to pravzaprav pomeni?
Izraza encim, kofaktor in koenzim se včasih uporabljajo izmenično, vendar opisujejo različne stvari. Razumevanje teh razlik omogoča veliko boljše pojasnilo vloge NAD+.
Encimi so običajno beljakovine, čeprav lahko tudi nekatere molekule RNA opravljajo funkcijo encimov. Njihova naloga je kataliziranje oziroma pospeševanje določenih kemijskih reakcij. NAD+ ni encim, ker sam po sebi ne katalizira takih reakcij.
Kofaktorji so nebeljakovske snovi, ki jih nekateri encimi potrebujejo za pravilno delovanje. To so lahko kovinski ioni, kot sta cink ali magnezij, pa tudi organske molekule.
Koencimi so posebna vrsta kofaktorjev. So organske, ogljikove pomožne molekule, ki pogosto izvirajo iz vitaminov in neposredno sodelujejo v encimskih reakcijah. Prenašajo lahko elektrone, kemijske skupine ali druge sestavine iz ene reakcije v drugo. [1]
NAD+ spada ravno v to tretjo kategorijo.
Je koencim, natančneje eden najpomembnejših koencimov za prenos elektronov v telesu. NAD+ ne more samostojno izvajati presnovnih reakcij, vendar je od njega odvisnih na stotine encimov. Med najpomembnejše spadajo encimi, opredeljeni kot dehidrogenaze. [1,2]
Če NAD+-odvisna dehidrogenaza nima na voljo dovolj NAD+, je lahko njena sposobnost za izvedbo določene reakcije omejena. Zaradi tega je celični presnovni sistem odvisen ne le od prisotnosti ustreznih encimov, temveč tudi od ohranjanja primerne razpoložljivosti koencimov, potrebnih za njihovo delovanje.
2. Kako NAD+ prenaša elektrone v redoks reakcijah?
Najbolj znana funkcija NAD+ je prenos elektronov med reakcijami oksidacije in redukcije, znanimi tudi kot redoks reakcije.
Ko se hranila, kot sta glukoza in maščobne kisline, razgradijo, morajo encimi dehidrogenaze pogosto odvzeti elektrone eni molekuli in jih prenesti na drugo mesto.
NAD+ omogoča takšen prenos.
Med reakcijo NAD+ sprejme elektrone in vodikov ekvivalent na določenem mestu svojega nikotinskinamidnega obroča. V rezultatu te redukcijske reakcije se NAD+ pretvori v NADH. [1,2]
To odvisnost lahko poenostavimo na naslednji način:
NAD+ → sprejema elektrone → NADH
NADH lahko nato prenaša visokoenergetske elektrone v naslednjo reakcijo. V energetskem metabolizmu je mitohondrijska veriga prenosa elektronov eno najpomembnejših mest njihove uporabe.
Po prenosu elektronov se NADH ponovno oksidira v NAD+. Tako pridobljeni NAD+ lahko nato sodeluje v naslednji presnovni reakciji.
Tako nastaja sklenjen cikel:
NAD+ → NADH → NAD+
Namesto da bi se molekule uporabile le enkrat, večkrat prehajajo med oksidirano in reducirano obliko.
Znanstveniki so razvili specializirana eksperimentalna orodja, ki omogočajo spremljanje in spreminjanje teh redoks procesov v določenih celičnih predelkih, vključno s citoplazmo in mitohondriji. Te raziskave so pokazale, da celične težave ne izvirajo le iz absolutne količine NAD+, temveč tudi iz porušenega ravnovesja med NAD+ in NADH. [3]
Prekomerno zmanjšano celično okolje lahko na primer prispeva k stanju, ki ga imenujemo redukcijski stres.
To je eden od razlogov, zakaj se NAD+ včasih opisuje kot molekula, ki se nahaja na preseku presnovnih poti. Njegov redoksni cikel povezuje presnovo hranilnih snovi z mitohondrijsko proizvodnjo energije, medtem ko NAD+ sam sodeluje tudi v ločenih poteh signalizacije in celične obnove.
3. Kakšno vlogo ima NAD+ pri proizvodnji ATP in celični energiji?
Sposobnost NAD+ za prenos elektronov je tesno povezana s proizvodnjo ATP.
ATP, ali adenozintrifosfat, je ena glavnih oblik uporabne kemijske energije v celicah.
NAD+ in NADH sodelujeta v več med seboj povezanih stopnjah energetskega metabolizma.
Glikoliza
Glikoliza poteka v citoplazmi in je sestavljena iz razgradnje glukoze na manjše molekule.
Med tem procesom NAD+ sprejme elektrone in se pretvori v NADH. Glikoliza neposredno proizvede tudi sorazmerno majhno količino ATP.
Cikel citronske kisline
Produkti, ki nastanejo iz glukoze, maščobnih kislin in nekaterih aminokislin, lahko vstopijo v mitohondrijski metabolizem in se uporabijo v ciklusu citronske kisline, znanem tudi kot Krebsův cikel ali cikel TCA.
V tem ciklu nastajajo znatne količine reduciranih prenašalcev elektronov, predvsem NADH.
Oksidativna fosforilacija
Elektroni, ki jih prenaša NADH, lahko nato vstopijo v mitohondrijsko verigo za prenos elektronov.
NADH prenaša elektrone na kompleks I. Ko se elektroni premikajo skozi dihalno verigo, sproščena energija pomaga črpati protone skozi notranjo mitohondrijsko membrano.
Na ta način nastane elektrokemijski protonni gradient.
ATP sintaza nato izkoristi energijo, shranjeno v tem gradientu, za proizvodnjo ATP. [1,2]
NAD+ zato ni neposredno celična energija. Vendar pa njegova sposobnost sprejemanja in prenašanja elektronov pomaga celicam pridobivati uporabno energijo iz hranil in na koncu proizvajati ATP.
Raziskave, ki so uporabile sledenje presnove, so prav tako pokazale, da se hitrost obnove NAD+ med tkivi znatno razlikuje. [4]
To ima biološko utemeljitev, ker imajo posamezna tkiva različne energetske potrebe in presnovne značilnosti. Iz tega razloga sprememba razpoložljivosti NAD+ ne povzroči nujno enakih učinkov v vsakem organu.
Tkivo s hitrim tempom metabolizma se lahko odzove drugače kot tkivo z znatno manjšo potrebo po energiji.
4. Kakšna je povezava med NAD+, sirtuini in raziskavami staranja?
NAD+ ima tudi pomembno vlogo, ki ni neposredno povezana s transportom elektronov. Je bistven substrat za encime, imenovane sirtuini.
Ta odvisnost je eden glavnih razlogov za zanimanje za NAD+ v raziskavah staranja in dolgoživosti.
Pri ljudeh je znanih sedem sirtuinov, označenih kot SIRT1–SIRT7. Razporejeni so v različnih celičnih prekatih, med drugim v celičnem jedru, citoplazmi in mitohondrijih.
Sirtuini sodelujejo v procesih, ki vključujejo:
- regulacijo ekspresije genov;
- biologijo mitohondrijev;
- celični odziv na stres;
- vnetno signalizacijo;
- popravilo DNA;
- regulacijo presnove. [5]
Veliko reakcij, ki jih katalizirajo sirtuini, vključuje odstranjevanje acetilnih skupin iz beljakovin, proces, znan kot deacetilacija.
Za razliko od vloge NAD+ v redoks reakcijah, pri katerih NAD+ in NADH prehajata med oksidirano in reducirano obliko, reakcije sirtuinov porabljajo NAD+ kot substrat.
Eden od nastajajočih produktov je nikotinamid.
To ustvarja neposredno biokemično povezavo med razpoložljivostjo NAD+ v celici in aktivnostjo sirtuinov, ki so odvisni od NAD+. Če se količina NAD+ dovolj omeji, ti encimi morda ne bodo delovali s normalno učinkovitostjo. [5,6]
Posamezne sirtuine so preučevali v različnih bioloških kontekstih.
SIRT1 vzbuja veliko zanimanje zaradi svoje vloge pri uravnavanju presnove in celičnega odziva na stres. SIRT2 so raziskovali v okviru acetilacije beljakovin in biologije oksidativnega stresa. SIRT3 se nahaja predvsem v mitohondrijih in je bil obširno proučevan v raziskavah o mitohondrijskem metabolizmu, NAD+ in procesih, povezanih s staranjem. [5–7]
Raziskave so vključevale tudi interakcije med potmi sirtuinov in CD38, encimom, ki je sposoben porabljati NAD+.
K temu zanimanju so prisiporevale tudi živalske raziskave. V enem vplivnem poskusu so ugotovili, da predhodnik NAD+, nikotinamid ribozid, vpliva na mitohondrijske poti odziva na stres in izboljšuje nekatere parametre, povezane z matičnimi celicami in dolžino življenja v eksperimentalnih modelih. [8]
Tega mehanizma pa ne smemo poenostaviti do trditve, da povečanje NAD+ samodejno poveča aktivnost sirtuinov in posledično podaljša življenje človeka.
Biokemična povezava med NAD+ in sirtuini je dobro dokumentirana, vendar podaljšanja življenjske dobe pri ljudeh z intervencijami, ki povečujejo raven NAD+, niso dokazali.
5. Kako telo proizvaja NAD+?
Organizem ni odvisen od pridobivanja že pripravljenega NAD+ neposredno iz hrane. Namesto tega ga celice nenehno proizvajajo in reciklirajo prek več biosintetskih poti.
Dva posebej pomembna mehanizma sta pot ponovne uporabe in sinteza de novo.
Pot za obnovo NAD+
Reševalna pot je eden glavnih načinov ohranjanja NAD+ v številnih tkivih.
Ko encimi, kot sta sirtuina in PARP, porabljajo NAD+, je eden od razpadnih produktov lahko nikotinamid.
Namesto da bi nikotinamid preprosto odstranile, ga celice ponovno uporabijo.
Encim NAMPT, tj. nikotinamidna fosforiboziltransferaza, pretvarja nikotinamid v nikotinamidni mononukleotid, splošno znan kot NMN.
NMN se nato s pomočjo encimov NMNAT pretvori v NAD+. [1,2]
To pot je torej mogoče poenostaviti na naslednji način:
Nikotinamid → NMN → NAD+
Ta sistem recikliranja pomaga celicam, da nenehno dopolnjujejo NAD+ po njegovi porabi.
Spojine, povezane z vitaminom B3, lahko prav tako sodelujejo pri biosintezi NAD+ prek med seboj povezanih poti. Mednje spadajo niacin, nikotinamid, nikotinamid ribozid (NR) in NMN.
V presnovo NAD+ vstopajo na različnih biokemičnih stopnjah in vse ne grejo skozi popolnoma isto pot pretvorbe.
De novo sinteza NAD+
Organizem lahko NAD+ proizvaja tudi iz aminokisline triptofana.
Ta proces poteka po kinureninskem poti.
Triptofan gre skozi več presnovnih stopenj, ki nazadnje vodijo do nastanka kinolinske kisline. Encim QPRT ali kinolinat fosforiboziltransferaza nato pomaga preusmeriti to pot v smer nastajanja NAD+. [9]
V tipičnih razmerah ima pri odraslih osebah ta pot običajno manjši delež pri tekočem vzdrževanju NAD+ kot mehanizmi recikliranja.
To pa še ne pomeni, da je biološko nepomemben.
Raziskave genetskih okvar encimov, odgovornih za de novo sintezo NAD+, so povezale resne motnje te poti s prirojenimi okvarami v živalskih modelih ter redkimi primeri pri ljudeh. Ti rezultati kažejo, da je ustrezna sinteza NAD+ de novo lahko posebej pomembna med embrionalnim razvojem. [9,10]
Telo torej vzdržuje raven NAD+ prek medsebojno povezanih sistemov in ne prek enega samega vira.
Celice lahko tako ponovno izkoristijo razgradne produkte NAD+ kot tudi sintetizirajo nov NAD+ iz predhodnih snovi, ki izvirajo iz prehrane in presnove.
6. Kaj se zgodi, ko se raven NAD+ zniža?
Ker NAD+ sodeluje pri energetskem metabolizmu, popravljanju DNK, redoksnem ravnovesju in celičnem signaliziranju, lahko zmanjšanje njegove razpoložljivosti potencialno vpliva na več bioloških sistemov hkrati.
Posledice pa so odvisne od vrste tkiva, stopnje pomanjkanja, razmerja NAD+/NADH ter splošnega fiziološkega stanja.
Energijski metabolizem
Zmanjšana razpoložljivost NAD+ lahko moti reakcije, ki potrebujejo NAD+ kot sprejemnika elektronov.
To lahko na koncu vpliva na mitohondrijski metabolizem in proizvodnjo celične energije.
Vendar pa poskusne raziskave kažejo, da imajo nekatera tkiva precejšnjo sposobnost pufriranja takšnih sprememb. Merljiv padec NAD+ tako ni nujno vzrok za takojšnje ali sorazmerno poslabšanje fizioloških funkcij. [4]
Biologija srčno-žilnega sistema
Pri raziskavah srčno-žilnega sistema se ne analizirajo le absolutne koncentracije NADH ali NAD+, temveč tudi ravnovesje med njima.
Spremembe razmerja med NADH in NAD+ so bile povezane s spremembami regulacije mitohondrijskih beljakovin v raziskavah srčnega popuščanja, ki so vključevale tako eksperimentalne modele kot tudi človeško srčno tkivo. [11]
Te opazovanja nakazujejo na povezavo s presnovi srčno-žilnega sistema, vendar ne dokazujejo, da je dodajanje NAD+ način zdravljenja srčnega popuščanja.
Nevrološke preiskave
Metabolizem NAD+ vzbuja veliko zanimanja tudi v nevroznanosti.
Zmanjšana dostopnost NAD+ je bila eksperimentalno povezana z mitohondrijsko disfunkcijo in nevrovnetnimi potmi, ki so pomembne za bolezni, kot sta Parkinsonova in Alzheimerjeva bolezen.
Zgodnje klinične študije so preučevale, ali lahko predhodniki NAD+ vplivajo na presnovo NAD+ v možganih oseb s Parkinsonovo boleznijo. V nekaterih študijah so po uporabi predhodnikov poročali o merljivih spremembah presnove, povezane z NAD+, v možganih. [12,13]
Ti rezultati ostajajo eksperimentalni in jih ne bi smeli razlagati kot dokaz, da povečevanje ravni NAD+ zdravi Parkinsonovo bolezen, Alzheimerjevo bolezen ali druge nevrološke motnje.
Popravilo DNA
PARP ali poli(ADP-riboza) polimeraze predstavljajo še eno pomembno skupino encimov, ki porabljajo NAD+.
Nekateri encimi PARP se aktivirajo kot odziv na poškodbe DNK in porabljajo NAD+ v signalizaciji, povezani s procesi popravljanja.
Ker se poškodbe DNA kopičijo v času življenja, lahko povečana aktivnost PARP vodi do večje porabe NAD+.
To ustvarja možnost konkurencje med različnimi sistemi, odvisnimi od NAD+. PARP, sirtuini, CD38 in drugi encimi, ki porabljajo NAD+, navsezadnje črpajo iz celičnih zalog te molekule. [14]
Raziskovalci so zato predlagali, da lahko povečana poraba NAD+ prispeva k s starostjo povečanemu upadu njegove dostopnosti.
Velik del teh mehanskih dokazov izhaja iz celičnih in živalskih študij. Študije na ljudeh potrjujejo spremembe v presnovi NAD+, povezane s staranjem in nekaterimi bolezenskimi stanji, vendar pa sta njihov klinični pomen in možnost obrata teh sprememb še vedno predmet raziskav.
7. Kakšno je razmerje med NAD+ in FAD?
NAD+ in FAD sta pomembna koenszyma za prenos elektronov, vendar nastajata iz različnih vitaminskih predhodnikov in v celični presnovi sodelujeta na različne načine.
FAD pomeni flavin adenin dinukleotid.
NAD+ je tesno povezan z presnovo vitamina B3, medtem ko FAD nastane iz riboflavina oziroma vitamina B2.
Tudi FAD sprejema elektrone med presnovnimi reakcijami. Njegova reducirana oblika je FADH2. [1,2]
Tako NADH kot FADH2 sčasoma prispevata elektrone k procesom mitohondrijske proizvodnje energije, vendar v verigo prenosa elektronov vstopata na različnih mestih.
NADH prenaša elektrone predvsem na kompleks I.
FADH2 dovaja elektrone prek kompleksa II.
Ker FADH2 vstopa v dihalno verigi kasneje, njegovi elektroni običajno prispevajo k črpanju manjšega števila protonov in s tem k nastanku manjše količine ATP kot elektroni, ki jih NADH dovaja v kompleks I.
NAD+ in FAD sta torej vzporedna elementa celične bioenergetike in ne molekuli, ki bi ju lahko uporabljali izmenično.
Njihovo razmerje je uporabno tudi v eksperimentalnih raziskavah. Znanstveniki lahko merijo naravno fluorescenco, povezano z zmanjšanim NAD(P)H in oksidiranim FAD, da ocenijo metabolno stanje celic in tkiv. Takšne optične metode nudijo informacije o spremembah redoks presnove, ne da bi kateri koli od teh koencimov obravnavale kot preprost, samostojen marker. [15]
Mehanizem delovanja NAD+ na kratko
| Proces | Vloga NAD+ |
|---|---|
| Redoks reakcije | Sprejme elektrone in se pretvori v NADH |
| Glikoliza | Podpira oksidacijske reakcije med presnovo glukoze |
| Cikel citronske kisline | Pomaga pri zbiranju visokoenergijskih elektronov v obliki NADH |
| Veriga prenosa elektronov | NADH dovaja elektrone v kompleks I |
| Tvorba ATP | Posredno podpira protonski gradient, ki ga uporablja ATP sintaza |
| Sirtuini | Deluje kot nujni porabljeni substrat |
| PARP | Zagotavlja NAD+ za signalizacijo, povezano s poškodbami DNA |
| Pot okrevanja | NAD+ se obnavlja iz rekuperiranega nikotinamida |
| Pot de novo | NAD+ je mogoče sintetizirati s presnovo triptofana |
| Celularno redoks ravnovesje | Razmerje NAD+/NADH pomaga uravnavati metabolno stanje |
| Povezava s FAD | Obe sta prenašalki elektronov, ki izhajata iz vitaminov, vendar sodelujeta v različnih poteh |
Najpomembnejše je, da ima NAD+ več kot eno biološko funkcijo. Med presnovo deluje kot večkrat uporaben prenašalec elektronov, hkrati pa ga pomembni encimi, odgovorni za signalizacijo in procese popravljanja, porabljajo kot substrat.
Omejitve trenutnih dokazov
Velik del podrobnih spoznanj o aktivnosti sirtuin, tekmovanju med PARP in drugimi encimi, ki porabljajo NAD+, ter ravnovesju med potjo ponovne privzemnosti in de novo sintetzo NAD+ izhaja iz raziskav na celičnih kulturah in živalskih modelih. Še vedno se preučuje, v kolikšni meri se posamezni mehanizmi prenašajo na različna človeška tkiva in boleznenska stanja. [5,6,9]
Odnos med upadom NAD+ in boleznimi srčno-žilnega sistema ali živčnega sistema je prav tako zapleten. Mehanistične povezave ne pomenijo, da je nizka raven NAD+ glavni vzrok bolezni ali da jo bo terapevtsko povečanje NAD+ odpravilo. Za potrditev takih učinkov so potrebne večje nadzorovane študije na ljudeh. [11–13]
Eksperimentalni rezultati prav tako pokazują, da že znatno znižanje NAD+ ne vodi vedno do tako velikega poslabšanja delovanja, kot bi lahko pričakovali. To nakazuje, da imajo tkiva lahko metabolno rezervo in da samo koncentracija NAD+ ne določa v celoti njihovega delovanja. [4]
Nazadnje dokazi, ki kažejo na pomen de novo sinteze NAD+ med embrionalnim razvojem, izvirajo predvsem iz genetskih študij in živalskih modelov. Podatki pri ljudeh, ki ustrezajo tem ugotovitvam, so omejeni predvsem na redke prirojene motnje, ki vključujejo ustrezne encime. [9,10]
Zavrnitev odgovornosti
Ta članek je izključno izobraževalne ter znanstveno-informacijske narave. Ne predstavlja medicinskega nasveta, diagnoze, navodil za zdravljenje, navodil za odmerjanje ali priporočila za uporabo NAD+, NR, NMN, niacina, nikotinamida ali drugih spojin, povezanih z NAD+.
Raziskave NAD+ vključujejo tako dobro znane biokemične mehanizme kot tudi rezultate celičnih in živalskih študij ter študij na ljudeh, ki se razlikujejo po ravni in kakovosti dokazov. Sprememb v presnovi NAD+, aktivnosti sirtuinov, delovanju mitohondrijev ali drugih celičnih poteh ne smemo razlagati kot dokaz, da zviševanje ravni NAD+ preprečuje staranje, bolezni srca in ožilja, nevrološke motnje, presnovne bolezni ali druga stanja, niti da jih zdravi ali odpravlja.
Intervencije za povečanje ravni NAD+ in njihovi dolgoročni klinični učinki ostajajo predmet aktivnih raziskav. Rezultati mehanskih študij in povečanje izmerjene ravni NAD+ se morda ne bodo prenesli v pomembne koristi za zdravje ljudi.
Reference
- Yoshino, J., Baur, J. A., in Imai, S. (2018). NAD+ intermediati: biologija in terapevtski potencial NMN in NR. Celični metabolizem, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
- Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A. in Verdin, E. (2021). Presnova NAD+ in njene vloge v celičnih procesih med staranjem. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
- Titov, D. V. in sod. (2016). Komplementacija disfunkcije dihalne verige v mitohondrijih z manipulacijo razmerja NAD+/NADH. Znanost, 352(6282), 231–235. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27124460/
- Liu, L. in sod. (2018). Kvantitativna analiza pretokov sinteze in razgradnje NAD. Celični metabolizem, 27(5), 1067–1080. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29685734/
- Lemos, V. in sod. (2017). Od NAD+ odvisna deacetilaza SIRT2 zmanjšuje oksidativni stres in mitohondrijsko disfunkcijo ter izboljšuje občutljivost za inzulin v hepatocitih. Človeška molekularna genetika, 26(21), 4105–4117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28973648/
- Liu, G. in sod. (2016). Izguba od NAD odvisne proteinske deacetilaze sirtuina-2 spremeni acetilacijo mitohondrijskih proteinov in poruši regulacijo mitofagije. Antioxidants & Redox Signaling, 26(15), 849–863. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27460777/
- Camacho-Pereira, J. in sod. (2016). CD38 narekuje starostno pogojen upad NAD in mitohondrijsko disfunkcijo prek mehanizma, odvisnega od SIRT3. Celični metabolizem, 23(6), 1127–1139. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27304511/
- Zhang, H. in sod. (2016). Dodajanje NAD+ izboljšuje delovanje mitohondrijev in matičnih celic ter podaljšuje življenjsko dobo pri miših. Znanost, 352(6292), 1436–1443. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27127236/
- Szot, J. O. in sod. (2020). Bi-alelne mutacije v genu NADSYN1 povzročajo okvare več organov in razširjajo genotipski spekter kongenitalnih motenj pomanjkanja NAD. Ameriška revija za humano genetiko, 106(1), 129–136. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31883644/
- Cuny, H. in sod. (2020). Gen-okoljske interakcije in pomanjkanje NAD+ povzročata prirojene malformacije in splav pri miših. Zbornik Nacionalne akademije znanosti. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32015132/
- Lee, C. F. in sod. (2016). Normalizacija redoks ravnovesja NAD+ kot zdravljenje srčnega popuščanja. Kroženje, 134(12), 883–894. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27489254/
- Brakedal, B. et al. (2022). Študija NADPARK: randomizirana klinična raziskava I. faze o dodajanju nikotinamid ribozida pri Parkinsonovi bolezni. Celični metabolizem, 34(3), 396–407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35235774/
- Hou, Y., in sod. (2021). Dodatek NAD+ zmanjšuje nevrovnetja in celično staranje v transgenem mišjem modelu Alzheimerjeve bolezni prek poti cGAS-STING. Zbornik Nacionalne akademije znanosti, 118(37). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34497121/
- Koczor, C. A. in sod. (2021). Časovno dinamiko sestavljanja/razstavljanja beljakovinskega kompleksa za popravljanje z izrezovanjem baz / enojnimi prelomom modulira os PARP/NAD+/SIRT6. Cell Reports, 37(5), 109917. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34731617/
- Wallrabe, H., Svindrych, Z., Alam, S. R. in sod. (2018). Segmented cell analyses to measure redox states of autofluorescent NAD(P)H, FAD & Trp in cancer cells by FLIM. Znanstvena poročila, 8, 79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29311591/