Če ste brskali po izdelkih, opredeljenih kot „dodatki NAD+”, ste morda opazili, da mnogi od njih sploh ne vsebujejo samega NAD+. Namesto tega pogosto vsebujejo spojine, kot sta NMN ali NR. Razlog tiči v biokemiji. NMN, NR, niacin in nikotinamid lahko delujejo kot predhodniki, ki jih telo uporablja za proizvodnjo NAD+. Vendar pa v presnovo NAD+ vstopajo na različnih stopnjah in jih ne bi smeli obravnavati kot medsebojno zamenljive spojine. Razumevanje teh razlik pomaga pojasniti, zakaj znanstveniki preučujejo predhodnike NAD+, kako se NMN in NR pretvarjata v NAD+ in zakaj povišanje izmerjene ravni NAD+ ne pomeni nujno, da se bodo pojavili vsi zdravstveni učinki, ki mu jih pripisujejo.
Kaj je prednik NAD+ in kako se razlikuje od samega NAD+?
Predkurzor NAD+ je molekula, ki jo lahko telo uporabi kot izhodiščno snov za nastanek NAD+ prek ene ali več encimskih reakcij. Predkurzor je torej povezan s tvorbo NAD+, vendar sam po sebi ni NAD+. [1]
To razlikovanje je še posebej pomembno pri prehranskih dopolnilih.
NAD+ je relativno velika in nabita molekula, dokazi o tem, da se peroralno zaužit nepoškodovan NAD+ učinkovito absorbira in neposredno dostavi v celice, pa ostajajo omejeni. Zaradi tega se je raziskovalno zanimanje preusmerilo na manjše prekurzorske molekule, ki lahko vstopijo v poti biosinteze NAD+ in jih nato encimi v telesu pretvorijo. [1]
K sintezi NAD+ lahko prispeva več spojin.
Sem spadajo tradicionalne oblike vitamina B3, kot sta niacin in nikotinamid, pa tudi dve molekuli, ki sta pridobili poseben pomen v raziskavah NAD+:
- nikotinamid mononukleotid (NMN);
- nikotinamid ribozid (NR).
NMN in NR vstopata v pot razmeroma blizu samega NAD+. To je eden od razlogov, zakaj sta postala pomemben predmet raziskav o tem, ali lahko suplementacija s prekurzorji spremeni dostopnost NAD+ pri ljudeh. [1]
Vendar pa to, da jih označujemo kot predhodnike NAD+, ne pomeni, da so NMN, NR in NAD+ kemično ali biološko enaki.
Kaj je NMN in kakšna je njegova povezava z NAD+?
Nikotinamid mononukleotid, običajno okrajšan kot NMN, je naravno prisoten intermediat v biosintezi NAD+.
Poenostavljeno povedano, NMN je ena od molekul, ki jih celice lahko neposredno pretvorijo v NAD+.
Strukturno NMN vsebuje nikotinamidno skupino, povezano z riboznim sladkorjem, na katerega je pritrjena fosfatna skupina. Encim, znan kot nikotinamid mononukleotid adenililtransferaza ali NMNAT, nato katalizira stopnjo, ki vodi do nastanka NAD+. [1]
Ker je NMN v tej poti blizu NAD+, raziskovalci preverjajo, ali bi lahko dodajanje dodatnega NMN povečalo raven NAD+ pri ljudeh.
V enem sami razporejenem, večcentričnem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem kliničnem preskušanju je sodelovalo 80 zdravih oseb srednje in starejše starosti. Udeleženci so 60 dni prejemali 300, 600 ali 900 mg NMN na dan. [2]
Raziskovalci so opazili od odmerka odvisno povečanje koncentracije NAD+ v krvi pri vseh skupinah, ki so prejemale NMN. V skupinah, ki so prejemale višje odmerke, so opazili tudi izboljšanje pri testu šestminutnega hoje. [2]
Vendar se vsi rezultati niso izboljšali.
Na primer, v tej študiji niso ugotovili pomembnega vpliva dodajanja NMN na meritve občutljivosti za inzulin. [2]
To je pomembna razlika. Dokaz, da NMN povečuje raven NAD+ v krvi, potrjuje biološko aktivnost, vendar to ne pomeni, da se bodo samodejno pojavili vsi predlagani presnovni, dolgoživostni ali zmogljivostni učinki.
NMN se naravno pojavlja tudi v majhnih količinah v hrani, med drugim v brokoliju, zelju, kumarah in edamameju. Vendar pa so količine, ki so naravno prisotne v hrani, bistveno manjše od odmerkov, preizkušenih v številnih poskusih s prehranskimi dopolnili.
Kaj je nikotinamid ribozid (NR)?
Nikotinamid ribozid, običajno imenovan NR, je še en predhodnik NAD+.
Kemijsko sem soroden z NMN, vendar nisva isto molekulo.
NR je sestavljen iz nikotinamida, povezanega s sladkorjem ribozo, brez fosfatne skupine, ki je prisotna v NMN. V celicah lahko encimi, imenovani nikotinamid ribozid kinaze ali krajše NRK, fosforilirajo NR in ga pretvorijo v NMN. NMN se lahko nato nadalje pretvori v NAD+. [1]
Poenostavljena pot je torej naslednja:
NR → NMN → NAD+
To pomeni, da je NR v tem konkretnem potu en encimski korak pred NMN.
NR je bilo preučevano v več kliničnih preskušanjih z ljudmi.
V eni od prejšnjih farmakokinetičnih študij so analizirali posamezne peroralne odmerke 100, 300 in 1000 mg. Raziskovalci so opazili od odmerka odvisne spremembe v presnovi NAD+ in identificirali dinukleotid nikotinske kisline in adenina, tj. NAAD, kot občutljiv biomarker, povezan z obnovo NAD+. [3]
V drugi randomizirani, dvojno clepi, s placebom nadzorovani navzkrižni raziskavi so sodelovali zdravi ljudje srednjih in starejših let, ki so prejemali NR v dveh šesttedenskih obdobjih. NR se je dobro prenašal in je povečal kazalnike, povezane z presnovo NAD+. Vendar pa so raziskovalci opozorili, da so potrebne nadaljnje raziskave za določitev možnih srčno-žilnih učinkov, vključno z vplivom na krvni tlak in togost arterij. [4]
V osemtedenski randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji so ocenjevali dnevne odmerke NR v višini 100, 300 in 1000 mg pri zdravih odraslih s prekomerno telesno težo. Raven NAD+ v polni krvi se je v treh odmernih skupinah povečala za približno 22%, 51% oziroma 142%, pri čemer med študijo niso bile prijavljene nobene pomembne varnostne težave. [5]
V naslednji študiji je sodelovalo 120 zdravih oseb v starosti od 60 do 80 let, ki so osem tednov prejemale preparat, ki je vseboval NR in polifenol pterostilben. V skupini, ki je prejemala standardni odmerek, je bila raven NAD+ v četrtem in osmem tednu za približno 40% višja v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi, medtem ko je skupina, ki je prejemala višji odmerek, pokazala še večje povečanje. V skupini, ki je prejemala placebo, podobne spremembe niso bile opazovane. [6]
Te raziskave dokazujejo, da lahko peroralni NR spremeni presnovo NAD+ pri ljudeh.
Vendar pa ne dokazujejo, da samo povečanje NAD+ prek NR nujno vodi do klinično pomembnih protiastarstvenih, srčno-žilnih, presnovnih ali z dolgoživostjo povezanih učinkov.
Ali sta NAD+ in NMN isto?
Ne. NAD+ in NMN sta različni molekuli.
NMN je predhodnik, ki se uporablja v biosintezi NAD+, medtem ko je NAD+ popolnoma oblikovan koencim, ki neposredno sodeluje v številnih presnovnih reakcijah in celičnih procesih. [1,2]
To razlikovanje se zlahka izbriše, ker se v komercialnih in neformalnih gradivih izrazi, kot so „NAD+”, „NAD booster” in „NMN”, včasih uporabljajo skoraj izmenično.
Z biokemičnega vidika bi jih morali vendar jasno ločevati.
NMN mora skończiti nadaljnjo encimsko stopnjo, preden postane NAD+. V tej poti encemi NMNAT katalizirajo njegovo pretvorbo v smer nastajanja NAD+.
Oblikovani NAD+ lahko nato neposredno sodeluje v oksidoreduktivnem presnovnem procesu in deluje kot substrat za encime, odvisne od NAD+, vključno s sirtuini in PARP.
NR je še en korak prej.
Najprej se pretvori v NMN, nato pa lahko sodeluje pri sintezi NAD+. [1]
Zato uživanje izdelka, ki vsebuje NMN ali NR, ni isto kot neposredna dostava popolnoma oblikovanega NAD+ v celice.
Zagotavlja predhodni material, ki mora vstopiti v obstoječe presnovne poti organizma.
Učinkovitost teh poti se lahko razlikuje tudi med tkivom in je odvisna od fizioloških razmer. Vpliv dejavnikov, kot so starost, presnovni status, aktivnost prenašalcev, izražanje encimov in vrsta tkiva, na odziv na posamezne predhodnike NAD+ ostaja predmet raziskav.
Katerega prekurzorja se najpogosteje uporablja v izdelkih za „povečanje NAD+”?
Tako NMN kot NR se pogosto obravnavata kot predhodnika, ki povečujeta raven NAD+, in trenutni dokazi ne kažejo, da bi bil kateri od njiju splošno boljši.
Njune raziskovalni zgodbi se nekoliko razlikujeta.
NR je relativno zgodaj pridobil bazo raziskav na ljudeh, ki vključuje randomizirane, s placebom nadzorovane študije o farmakokinetiki, toleranci in spremembah v presnovi NAD+. [3–6]
Klinične študije z NMN na ljudeh so se začele pozneje, vendar so se tudi znatno razširile. Nadzorovani poskusi so pokazali, da lahko peroralni NMN poveča raven NAD+ v krvi. [2]
Vendar sama količina raziskav še ne odloča o tem, kateri predhodnik je „boljši”.
Neposrednih kliničnih študij, ki bi primerjale NMN in NR pri ljudeh v enakih pogojih, je še vedno malo. Razlike v odmerkih, preučevanih populacijah, trajanju, odvzetih bioloških vzorcih, formulacijah in ocenjevanih končnih točkah dodatno otežujejo posredne primerjave.
Izdelki, ki se na široko imenujejo „prehranska dopolnila NAD+”, lahko vsebujejo tudi druge sestavine.
Nekatere vsebujejo niacin ali nikotinamid, torej tradicionalne oblike vitamina B3, ki prav tako sodelujejo pri biosintezi NAD+. Druge združujejo NMN ali NR z dodatnimi spojinami.
Zaradi tega izraz „dodatek NAD+” ne pomeni ene same specifične molekule.
Pomemben je dejanski učinkovinasti del.
Izdelek, ki vsebuje NR, izdelek z NMN in prehransko dopolnilo z nikotinskim amidom se lahko vsi oglašujejo v kontekstu NAD+, čeprav uporabljajo različne biokemične poti in imajo različne osnove dokazov.
Zato je bolj znanstven pristop, da najprej identificiramo specifični predhodnik in nato ovrednotimo dokaze za prav to molekulo, namesto da celotno kategorijo dodatkov NAD+ obravnavamo kot enotno intervencijo.
Omejitve sedanjih dokazov
Večina študij o NMN in NR na ljudeh je bila relativno kratkih, običajno so trajale od nekaj tednov do nekaj mesecev. Zaradi tega ostajajo dolgoročni, večletni podatki o učinkovitosti in varnosti omejeni. [2,4–6]
Naslednja pomembna omejitev je majhno število dobro nadzorovanih študij, ki neposredno primerjajo NMN z NR pod enakimi pogoji. Brez prilagoditve odmerka, populacije, trajanja in končnih točk je težko ugotoviti, ali je kateri koli prekurzor dosledno učinkovitejši pri povečevanju ravni NAD+ v različnih človeških tkivih.
Raven NAD+ v krvi ni enak tudi prikazanemu kliničnemu učinku. Študije na ljudeh kažejo, da lahko NMN in NR spremenita presnovo NAD+, vendar rezultati glede občutljivosti za insulin, srčno-žilnih parametrov, telesne zmogljivosti in drugih predlaganih učinkov niso bili dosledno potrjeni v vseh študijah. [2,4]
Druga neznanka so tkivno specifični učinki. Povečanje, opaženo v polni krvi, samodejno ne pomeni enakega povečanja v možganih, skeletnih mišicah, jetrih, srcu ali drugih organih.
Pri ocenjevanju literature je treba upoštevati tudi vire financiranja. Nekatere pomembne raziskave o NR so financirala ali podpirala podjetja, povezana z izdelki, ki vsebujejo predhodnike NAD+, vključno z raziskavami z uporabo Niagena in formulacij NR s pterostilbenom. [5,6] Industrijska udeležba ne razveljavlja recenziranih randomiziranih raziskav, vendar so viri financiranja in morebitni konflikti interesov pomemben element pri ocenjevanju celotnih dokazov.
Zavrnitev odgovornosti
Ta članek je izključno izobraževalne in znanstveno-informacijske narave. Ne predstavlja medicinskega nasveta, diagnoze, navodil za zdravljenje, navodil za odmerjanje ali priporočila za uporabo NAD+, NR, NMN, niacina, nikotinamida ali drugih spojin, povezanih z NAD+.
Raziskave NAD+ vključujejo dobro znane biokemične mehanizme ter rezultate celičnih in živalskih študij ter študij na ljudeh z različnimi stopnjami dokazov. Sprememb v presnovi NAD+, aktivnosti sirtuinov, delovanju mitohondrijev ali drugih celicnih poteh ne smemo tolmačiti kot dokaz, da povečevanje NAD+ preprečuje staranje, bolezni srca in ožilja, nevrološke motnje, presnovne bolezni ali druga stanja, niti da jih zdravi ali odpravlja.
Intervencije za povečanje ravni NAD+ in njihovi dolgoročni klinični učinki ostajajo predmet aktivnih raziskav. Rezultati mehanskih študij in povečanje izmerjene ravni NAD+ se morda ne bodo prenesli v pomembne koristi za zdravje ljudi.
Reference
[1] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). NAD+ intermediates: The biology and therapeutic potential of NMN and NR. Celični metabolizem, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G. in Kumbhar, V. (2022). Učinkovitost in varnost dodajanja β-nikotinamid mononukleotida (NMN) pri zdravih srednjih letih: Randomizirano, večcentrično, dvojno slepo, s placebom nadzorovano, vzporedno klinično preskušanje z odvisnostjo od odmerka. Geroscience, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[3] Trammell, S. A. J., Schmidt, M. S., Weidemann, B. J., Redpath, P., Jaksch, F., Dellinger, R. W., Li, Z., Abel, E. D., Migaud, M. E., & Brenner, C. (2016). Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in mice and humans. Nature Communications, 7, 12948. https://doi.org/10.1038/ncomms12948
[4] Martens, C. R., Denman, B. A., Mazzo, M. R., Armstrong, M. L., Reisdorph, N., McQueen, M. B., Chonchol, M., & Seals, D. R. (2018). Dolgotrajno uživanje prehransko dopolnilo nikotinamid ribozida se dobro prenaša in zvišuje raven NAD+ pri zdravih srednjih in starejših odraslih. Nature Communications, 9, 1286. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03421-7
[5] Conze, D., Brenner, C. in Kruger, C. L. (2019). Safety and metabolism of long-term administration of NIAGEN (nicotinamide riboside chloride) in a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of healthy overweight adults. Znanstvena poročila, 9, 9772. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46120-z
[6] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L. in Marcotulli, E. (2017). Repeat dose NRPT (nicotinamide riboside and pterostilbene) increases NAD+ levels in humans safely and sustainably: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. npj Aging and Mechanisms of Disease, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9