Se hai esaminato i prodotti definiti come „integratori di NAD+”, potresti aver notato che molti di essi non contengono affatto NAD+ puro. Invece, spesso contengono composti come NMN o NR. Il motivo è legato alla biochimica. NMN, NR, niacina e nicotinammide possono agire come precursori che l'organismo utilizza per produrre NAD+. Tuttavia, entrano nel metabolismo del NAD+ in fasi diverse e non dovrebbero essere considerati composti intercambiabili. Comprendere queste differenze aiuta a spiegare perché i ricercatori studiano i precursori del NAD+, in che modo NMN e NR vengono convertiti in NAD+ e perché un aumento dei livelli misurati di NAD+ non significa automaticamente che si verificheranno tutti gli effetti benefici sulla salute a esso attribuiti.
Cos'è un precursore di NAD+ e in cosa differisce dal NAD+ stesso?
Un precursore del NAD+ è una molecola che l'organismo può utilizzare come materiale di partenza per la produzione di NAD+ attraverso una o più reazioni enzimatiche. Il precursore è quindi correlato alla produzione di NAD+, ma non è esso stesso NAD+. [1]
Questa distinzione è particolarmente importante nel caso degli integratori.
Il NAD+ è una molecola relativamente grande e carica, e le prove che il NAD+ integro assunto per via orale venga assorbito in modo efficiente e consegnato direttamente alle cellule rimangono limitate. Per questo motivo, l'interesse della ricerca si è spostato verso molecole precursori più piccole, che possono entrare nelle vie di biosintesi del NAD+ e successivamente essere convertite dagli enzimi dell'organismo. [1]
Diversi composti possono contribuire alla sintesi del NAD+.
Queste includono le forme tradizionali di vitamina B3, come la niacina e la nicotinammide, così come due molecole che hanno assunto particolare importanza nella ricerca sul NAD+:
- mononucleotide di nicotinammide (NMN);
- riboside di nicotinammide (NR).
NMN e NR entrano nella via metabolica relativamente vicini allo stesso NAD+. Questo è uno dei motivi per cui sono diventati un importante oggetto di ricerca per capire se l'integrazione con precursori possa alterare la disponibilità di NAD+ negli esseri umani. [1]
Tuttavia, definirli precursori del NAD+ non significa che NMN, NR e NAD+ siano chimicamente o biologicamente identici.
Cos'è l'NMN e qual è il suo legame con il NAD+?
Mononucleotide di nicotinammide, comunemente abbreviato in NMN, è un composto intermedio che si trova naturalmente nella biosintesi del NAD+.
In termini semplici, l'NMN è una delle molecole che le cellule possono convertire direttamente in NAD+.
Dal punto di vista strutturale, l'NMN contiene un gruppo nicotinammidico legato a uno zucchero ribosio, a cui è attaccato un gruppo fosfato. Un enzima noto come nicotinammide mononucleotide adeniltransferasi, o NMNAT, catalizza quindi la fase che porta alla formazione di NAD+. [1]
Poiché l'NMN si trova vicino all'NAD+ in questa via metabolica, i ricercatori stanno verificando se la somministrazione di ulteriore NMN possa aumentare i livelli di NAD+ negli esseri umani.
Uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, ha coinvolto 80 soggetti sani di età media e avanzata. I partecipanti hanno ricevuto 300, 600 o 900 mg di NMN al giorno per 60 giorni. [2]
I ricercatori hanno registrato un aumento dipendente dalla dose della concentrazione di NAD+ nel sangue in tutti i gruppi che ricevevano NMN. Nei gruppi che assumevano dosi più elevate è stato inoltre osservato un miglioramento nel test del cammino dei sei minuti. [2]
Non tutti i risultati sono tuttavia migliorati.
Ad esempio, in questo studio non è stato riscontrato alcun effetto significativo dell'integrazione di NMN sulle misurazioni della sensibilità all'insulina. [2]
È una distinzione importante. Dimostrare che l'NMN aumenta i livelli di NAD+ nel sangue conferma l'attività biologica, ma non significa che compariranno automaticamente tutti gli effetti metabolici, di longevità o legati alle prestazioni proposti.
L'NMN è presente naturalmente anche in piccole quantità negli alimenti, tra cui broccoli, cavoli, cetrioli ed edamame. Tuttavia, le quantità presenti naturalmente negli alimenti sono significativamente inferiori rispetto alle dosi studiate in molti studi di integrazione.
Cos'è il riboside di nicotinamide (NR)?
Riboside di nicotinammide, comunemente indicato come NR, è un altro precursore del NAD+.
È chimicamente correlato all'NMN, ma non è la stessa molecola.
L'NR è costituito da nicotinammide legata a uno zucchero ribosio, senza il gruppo fosfato presente nell'NMN. Nelle cellule, enzimi chiamati nicotinammide riboside chinasi, o NRK, possono fosforilare l'NR e convertirlo in NMN. Successivamente, l'NMN può essere ulteriormente convertito in NAD+. [1]
Il percorso semplificato appare quindi così:
NR → NMN → NAD+
Ciò significa che il NR si trova a uno stadio enzimatico precedente rispetto al NMN in questo specifico percorso.
NR è stato studiato in diversi studi clinici controllati sull'uomo.
In uno dei precedenti studi farmacocinetici sono state analizzate dosi singole orali di 100, 300 e 1000 mg. I ricercatori hanno osservato alterazioni dipendenti dalla dose nel metabolismo del NAD+ e hanno identificato il dinucleotide di nicotinammide adenina, ovvero NAAD, come un biomarcatore sensibile associato all'integrazione di NAD+. [3]
In un altro studio clinico randomizzato, in doppio cieco, crossover, controllato con placebo, a cui hanno partecipato soggetti sani di età medio-avanzata, è stato somministrato NR per due periodi di sei settimane. L'NR è stato ben tollerato e ha aumentato i marker associati al metabolismo del NAD+. Tuttavia, i ricercatori hanno osservato che sono necessari ulteriori studi per determinare i possibili effetti cardiovascolari, compreso l'impatto sulla pressione sanguigna e sulla rigidità arteriosa. [4]
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di otto settimane, sono state valutate dosi giornaliere di NR pari a 100, 300 e 1000 mg in adulti sani in sovrappeso. I livelli di NAD+ nel sangue intero sono aumentati rispettivamente di circa 22%, 51% e 142% nei tre gruppi di dosaggio, senza che fossero segnalati problemi di sicurezza rilevanti nel corso dello studio. [5]
A un altro studio hanno partecipato 120 soggetti sani di età compresa tra i 60 e gli 80 anni, ai quali è stato somministrato per otto settimane un preparato contenente NR e il polifenolo pterostilbene. Nel gruppo trattato con la dose standard, il livello di NAD+ era superiore di circa 40% rispetto ai valori basali alla quarta e all’ottava settimana, mentre il gruppo trattato con una dose maggiore ha mostrato un aumento ancora più marcato. Nel gruppo placebo non è stata osservata una variazione simile. [6]
Questi studi forniscono prove che l'NR orale può alterare il metabolismo del NAD+ negli esseri umani.
Tuttavia, essi non dimostrano che il solo aumento del NAD+ tramite NR debba portare a effetti clinicamente significativi anti-invecchiamento, cardiovascolari, metabolici o legati alla longevità.
NAD+ e NMN sono la stessa cosa?
No. NAD+ e NMN sono molecole diverse.
L'NMN è un precursore utilizzato nella biosintesi del NAD+, mentre il NAD+ è un coenzima completamente formato che partecipa direttamente a numerose reazioni metaboliche e processi cellulari. [1,2]
Questa distinzione tende a sfumarsi facilmente, poiché nei materiali commerciali e informali termini come „NAD+”, „boost di NAD” e „NMN” vengono talvolta usati quasi in modo intercambiabile.
Dal punto di vista biochimico, tuttavia, dovrebbero essere chiaramente distinti.
L'NMN deve subire un ulteriore passaggio enzimatico prima di diventare NAD+. In questo percorso, gli enzimi NMNAT catalizzano la sua conversione verso la formazione di NAD+.
L'NAD+ così formato può quindi partecipare direttamente al metabolismo ossidoriduttivo e agire da substrato per gli enzimi dipendenti da NAD+, tra cui sirtuine e PARP.
NR si trova ancora un passo prima.
Prima viene convertito in NMN e successivamente può partecipare alla sintesi del NAD+. [1]
Assumere un prodotto contenente NMN o NR non è quindi la stessa cosa che fornire direttamente NAD+ completamente formato alle cellule.
Esso fornisce un materiale precursore che deve entrare nei percorsi metabolici esistenti dell'organismo.
L'efficienza di queste vie può anche variare tra i tessuti e dipendere dalle condizioni fisiologiche. L'impatto di fattori quali l'età, lo stato metabolico, l'attività dei trasportatori, l'espressione degli enzimi e il tipo di tessuto sulla risposta ai singoli precursori del NAD+ rimane oggetto di ricerca.
Quale precursore è il più comunemente usato nei prodotti che „aumentano il NAD+”?
Sia l'NMN che l'NR sono ampiamente discussi come precursori che aumentano il NAD+ e le prove attuali non indicano che nessuno dei due sia universalmente superiore.
Le loro storie di ricerca differiscono leggermente.
L'NR ha acquisito relativamente presto una base di ricerca sugli esseri umani, che comprende studi randomizzati e controllati con placebo su farmacocinetica, tollerabilità e variazioni del metabolismo del NAD+. [3–6]
Gli studi sull'uomo riguardo al NMN sono iniziati più tardi, ma si sono anche notevolmente ampliati. Sperimentazioni controllate hanno dimostrato che il NMN somministrato per via orale può aumentare i livelli di NAD+ nel sangue. [2]
Tuttavia, il solo numero di studi non determina quale precursore sia „migliore”.
Gli studi diretti che confrontano NMN e NR negli esseri umani in condizioni equivalenti sono ancora scarsi. Le differenze nei dosaggi, nelle popolazioni studiate, nella durata, nei campioni biologici prelevati, nelle formulazioni e negli endpoint valutati rendono ulteriormente difficili i confronti indiretti.
I prodotti comunemente definiti „integratori di NAD+” possono contenere anche altri ingredienti.
Alcuni contengono niacina o nicotinammide, cioè forme tradizionali di vitamina B3, che partecipano anch'esse alla biosintesi del NAD+. Altri combinano NMN o NR con composti aggiuntivi.
Per questo motivo, la definizione di „integratore di NAD+” non indica una singola molecola specifica.
Conta il principio attivo effettivo.
Un prodotto contenente NR, un prodotto a base di NMN e un preparato contenente nicotinammide possono essere tutti pubblicizzati nel contesto del NAD+, nonostante utilizzino vie biochimiche diverse e abbiano basi di prove differenti.
Un approccio più scientifico consiste quindi nell'identificare prima un precursore specifico e poi nel valutare le prove relative proprio a quella molecola, anziché trattare l'intera categoria degli integratori di NAD+ come un unico intervento.
Limiti delle prove attuali
La maggior parte degli studi sull'uomo riguardanti NMN e NR è stata relativamente breve, durando solitamente da poche settimane a pochi mesi. Per questo motivo, i dati a lungo termine, pluriennali, sull'efficacia e sulla sicurezza rimangono limitati. [2,4–6]
Un altro limite importante è il numero esiguo di studi ben controllati che confrontano direttamente NMN e NR nelle stesse condizioni. Senza un adeguato allineamento di dosaggio, popolazione, durata e endpoint, è difficile determinare se un precursore sia costantemente più efficace nell'aumentare il NAD+ nei diversi tessuti umani.
Il livello di NAD+ nel sangue non è nemmeno lo stesso dell'effetto clinico dimostrato. Studi sugli esseri umani dimostrano che NMN e NR possono alterare il metabolismo del NAD+, ma i risultati riguardanti la sensibilità all'insulina, i parametri cardiovascolari, la capacità fisica e altri effetti proposti non sono stati costantemente confermati in tutti gli studi. [2,4]
Un'altra incognita è rappresentata dagli effetti specifici sui tessuti. L'aumento osservato nel sangue intero non implica automaticamente lo stesso incremento nel cervello, nei muscoli scheletrici, nel fegato, nel cuore o in altri organi.
Nel valutare la letteratura, bisogna considerare anche le fonti di finanziamento. Alcuni importanti studi sull'NR sono stati finanziati o sostenuti da aziende legate a prodotti contenenti precursori del NAD+, inclusi studi che utilizzano Niagen e formulazioni di NR con pterostilbene. [5,6] Il coinvolgimento dell'industria non invalida gli studi randomizzati sottoposti a revisione paritaria, ma le fonti di finanziamento e i potenziali conflitti di interesse sono un elemento essenziale nella valutazione dell'insieme delle prove.
Disclaimer
Il presente articolo ha esclusivamente scopo educativo e scientifico-informativo. Non costituisce consulenza medica, diagnosi, indicazioni terapeutiche, istruzioni di dosaggio né raccomandazioni per l'uso di NAD+, NR, NMN, niacina, nicotinamide o altri composti correlati al NAD+.
La ricerca sul NAD+ comprende sia meccanismi biochimici ben noti sia risultati di studi cellulari, animali e umani con diversi livelli di evidenza. I cambiamenti nel metabolismo del NAD+, nell'attività delle sirtuine, nella funzione mitocondriale o in altri percorsi cellulari non devono essere interpretati come prova che l'aumento del NAD+ previene l'invecchiamento, le malattie cardiovascolari, i disturbi neurologici, le malattie metaboliche o altre condizioni, né che le cura o le inverte.
Gli interventi volti ad aumentare i livelli di NAD+ e i loro effetti clinici a lungo termine rimangono oggetto di ricerca attiva. I risultati degli studi meccanistici e l'aumento dei livelli misurati di NAD+ non si traducono necessariamente in benefici significativi per la salute umana.
Riferimenti
[1] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). NAD+ intermediates: The biology and therapeutic potential of NMN and NR. Metabolismo cellulare, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). Efficacia e sicurezza dell'integrazione di β-nicotinamide mononucleotide (NMN) in adulti sani di mezza età: uno studio clinico randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, dose-dipendente. Geroscienza, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[3] Trammell, S. A. J., Schmidt, M. S., Weidemann, B. J., Redpath, P., Jaksch, F., Dellinger, R. W., Li, Z., Abel, E. D., Migaud, M. E., & Brenner, C. (2016). Il riboside di nicotinamide è biologicamente disponibile in modo unico e per via orale nei topi e negli esseri umani. Nature Communications, 7, 12948. https://doi.org/10.1038/ncomms12948
[4] Martens, C. R., Denman, B. A., Mazzo, M. R., Armstrong, M. L., Reisdorph, N., McQueen, M. B., Chonchol, M., & Seals, D. R. (2018). Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults. Nature Communications, 9, 1286. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03421-7
[5] Conze, D., Brenner, C., & Kruger, C. L. (2019). Safety and metabolism of long-term administration of NIAGEN (nicotinamide riboside chloride) in a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of healthy overweight adults. Rapporti scientifici, 9, 9772. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46120-z
[6] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Repeat dose NRPT (nicotinamide riboside and pterostilbene) increases NAD+ levels in humans safely and sustainably: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. npj Aging and Mechanisms of Disease, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9