Jos olet selannut tuotteita, joita kutsutaan „NAD+-lisäravinteiksi”, olet ehkä huomannut, että monet niistä eivät lainkaan sisällä itse NAD+:ta. Sen sijaan ne sisältävät usein yhdisteitä, kuten NMN:ää tai NR:ää. Syy tähän löytyy biokemiasta. NMN, NR, niasiini ja nikotinaamidi voivat toimia esiasteina, joita elimistö käyttää NAD+:n tuotantoon. Ne liittyvät kuitenkin NAD+:n aineenvaihduntaan eri vaiheissa, eikä niitä tulisi pitää keskenään vaihdettavina yhdisteinä. Näiden erojen ymmärtäminen auttaa selittämään, miksi tutkijat tutkivat NAD+:n esiasteita, miten NMN ja NR muuttuvat NAD+:ksi ja miksi mitatun NAD+-tason nousu ei tarkoita automaattisesti, että kaikki sille attribuoidut terveysvaikutukset toteutuvat.
Mikä on NAD+:n esiaste ja miten se eroaa itse NAD+:sta?
NAD+:n esiaste on molekyyli, jota elimistö voi käyttää lähtöaineena NAD+:n tuotannossa yhden tai useamman entsymaattisen reaktion kautta. Esiaste liittyy siis NAD+:n tuotantoon, mutta se ei itsessään ole NAD+. [1]
Tämä ero on erityisen tärkeä ravintolisien kohdalla.
NAD+ on suhteellisen suuri ja varautunut molekyyli, ja todisteet siitä, että suun kautta otettu ehjä NAD+ imeytyy tehokkaasti ja kulkeutuu suoraan soluihin, ovat edelleen rajallisia. Tästä syystä tutkimuksen painopiste on siirtynyt pienempiin esiasteisiin, jotka voivat päästä NAD+:n biosynteesireitteihin ja muuttua siellä elimistön entsyymien vaikutuksesta. [1]
Useat yhdisteet voivat edistää NAD+:n synteesiä.
Niihin kuuluvat perinteiset B3-vitamiinin muodot, kuten niasiini ja nikotinaamidi, sekä kaksi molekyyliä, jotka ovat saaneet erityisen merkityksen NAD+:ta koskevassa tutkimuksessa:
- nikotinaamidimononukleotidi (NMN);
- nikotinaamidiribosidi (NR).
NMN ja NR liittyvät metaboliseen reittiin suhteellisen lähellä itse NAD+:ta. Tämä on yksi syy siihen, miksi ne ovat nousseet tärkeäksi tutkimuskohteeksi selvittäessä, voiko esiasteiden lisäys muuttaa NAD+:n saatavuutta ihmisillä. [1]
Vaikka niitä kutsutaan NAD+:n esiasteiksi, se ei kuitenkaan tarkoita, että NMN, NR ja NAD+ olisivat kemiallisesti tai biologisesti identtisiä.
Mikä on NMN ja mikä on sen yhteys NAD+:aan?
Nikotinaamidimononukleotidi, jota yleensä kutsutaan lyhenteellä NMN, on luonnossa esiintyvä välituote NAD+:n biosynteesissä.
Yksinkertaistettuna NMN on yksi niistä molekyyleistä, joita solut voivat muuntaa suoraan NAD+:ksi.
Rakenteellisesti NMN sisältää nikotinaamidiryhmän, joka on sitoutunut riboosikukkiin, johon on liitetty fosfaattiryhmä. Entsyymi, jota kutsutaan nikotinaamidimononukleotiditransferaasiksi eli NMNAT:ksi, katalysoi tämän jälkeen vaiheen, joka johtaa NAD+:n muodostumiseen. [1]
Koska NMN sijaitsee lähellä NAD+:ta tässä reitissä, tutkijat selvittävät, voiko NMN:n lisäannostelu nostaa NAD+:n pitoisuutta ihmisillä.
Yhdessä satunnaistetussa, monikeskustutkimuksessa, kaksoissokkoutetussa ja lumelääkkeellä kontrolloidussa tutkimuksessa oli mukana 80 tervettä keski-ikäistä ja iäkkäämpää henkilöä. Osallistujat saivat 300, 600 tai 900 mg NMN:ää päivittäin 60 päivän ajan. [2]
Tutkijat havaitsivat annoksesta riippuvan NAD+-pitoisuuden nousun veressä kaikissa NMN:ää saaneissa ryhmissä. Suurempia annoksia saaneissa ryhmissä havaittiin myös parannusta kuuden minuutin kävelytestissä. [2]
Kaikki tulokset eivät kuitenkaan parantuneet.
Esimerkiksi tässä tutkimuksessa NMN-lisäravinteen ei havaittu vaikuttavan merkitsevästi insuliiniherkkyyden mittaustuloksiin. [2]
Tämä on tärkeä ero. Se, että NMN:n on osoitettu lisäävän NAD+-pitoisuutta veressä, vahvistaa sen biologisen aktiivisuuden, mutta se ei tarkoita, että kaikki ehdotetut aineenvaihduntaan, pitkäikäisyyteen tai suorituskykyyn liittyvät vaikutukset ilmenisivät automaattisesti.
NMN:ää esiintyy luonnollisesti myös pieninä määrinä elintarvikkeissa, muun muassa parsakaalissa, kaalissa, kurkkuissa ja edamamessa. Elintarvikkeissa luonnollisesti esiintyvät määrät ovat kuitenkin huomattavasti pienempiä kuin monissa lisäravintotutkimuksissa testatut annokset.
Mitä on nikotinaamidiryboosi (NR)?
Nikotinaamidirybosidi, jota yleensä kutsutaan nimellä NR, on toinen NAD+:n esiaste.
Se on kemiallisesti sukua NMN:lle, mutta se ei ole sama molekyyli.
NR koostuu nikotinaamidista, joka on sitoutunut riboosi-sokeriin, ilman NMN:ssä esiintyvää fosfaattiryhmää. Soluissa nikotinaamidiribosidikinaasiksi (NRK) kutsutut entsyymit voivat fosforyloida NR:n ja muuntaa sen NMN:ksi. Sen jälkeen NMN voidaan edelleen muuntaa NAD+:ksi. [1]
Yksinkertaistettu reitti näyttää siis seuraavalta:
NR → NMN → NAD+
Tämä tarkoittaa, että NR sijaitsee tässä nimenomaisessa reaktioketjussa yhden entsymaattisen vaiheen verran aikaisemmin kuin NMN.
NR:ää on tutkittu useissa kontrolloiduissa ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa.
Eräässä aiemmassa farmakokineettisessä tutkimuksessa analysoitiin 100, 300 ja 1000 mg:n kertaluonteisia suun kautta otettuja annoksia. Tutkijat havaitsivat annoksesta riippuvia muutoksia NAD+:n aineenvaihdunnassa ja tunnistivat nikotiinihapon adeniinidinukleotidin, eli NAAD:n, herkänä biomarkkerina, joka liittyy NAD+:n täydentämiseen. [3]
Toisessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, ristikkäistutkimuksessa, jossa käytettiin lumelääkettä vertailuna, osallistui keski-ikäisiä ja iäkkäitä terveitä henkilöitä, joille annettiin NR:ää kahdessa kuuden viikon jaksossa. NR:ää siedettiin hyvin, ja se lisäsi NAD+-aineenvaihduntaan liittyviä indikaattoreita. Tutkijat totesivat kuitenkin, että tarvitaan lisätutkimuksia mahdollisten sydän- ja verisuonivaikutusten, kuten verenpaineeseen ja valtimoiden jäykkyyteen kohdistuvien vaikutusten, selvittämiseksi. [4]
Kahdeksanviikkoisessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa ja lumelääkkeellä kontrolloidussa tutkimuksessa arvioitiin 100, 300 ja 1000 mg:n päivittäisiä NR-annoksia terveillä ylipainoisilla aikuisilla. NAD+-pitoisuus kokoveressä nousi vastaavasti noin 22%, 51% ja 142% kolmessa annosryhmässä, eikä tutkimuksen aikana raportoitu merkittäviä turvallisuusongelmia. [5]
Seuraavaan tutkimukseen osallistui 120 tervettä 60–80-vuotiasta henkilöä, joille annettiin kahdeksan viikon ajan valmiste, joka sisälsi NR:ää ja pterostilbeeni-polyfenolia. Vakioannosta saaneessa ryhmässä NAD+-pitoisuus oli noin 40% korkeampi lähtötasoon verrattuna neljännellä ja kahdeksannella viikolla, kun taas suuremman annoksen saaneessa ryhmässä nousu oli vieläkin suurempi. Placeboryhmässä vastaavaa muutosta ei havaittu. [6]
Nämä tutkimukset osoittavat, että suun kautta otettava NR voi muuttaa NAD+:n aineenvaihduntaa ihmisillä.
Niissä ei kuitenkaan osoiteta, että pelkästään NAD+:n pitoisuuden lisääminen NR:n avulla johtaisi kliinisesti merkittäviin ikääntymistä hidastaviin, sydän- ja verisuoniterveyteen, aineenvaihduntaan tai pitkäikäisyyteen liittyviin vaikutuksiin.
Ovatko NAD+ ja NMN sama asia?
Ei. NAD+ ja NMN ovat eri molekyylejä.
NMN on NAD+:n biosynteesissä käytettävä esiaste, kun taas NAD+ on täysin muodostunut koentsyymi, joka osallistuu suoraan lukuisiin aineenvaihduntareaktioihin ja soluprosesseihin. [1,2]
Tämä ero hämärtyy helposti, sillä kaupallisissa ja epävirallisissa materiaaleissa termejä kuten „NAD+”, „NAD-booster” ja „NMN” käytetään toisinaan lähes synonyymeinä.
Biokemiallisesta näkökulmasta ne tulisi kuitenkin erottaa selvästi toisistaan.
NMN:n on läpäistävä vielä yksi entsymaattinen vaihe, ennen kuin siitä muodostuu NAD+. Tässä reaktiopolussa NMNAT-entsyymit katalysoivat sen muuntumista NAD+:n muodostumiseen.
Muodostunut NAD+ voi tämän jälkeen osallistua suoraan hapetus-pelkistysmetaboliaan ja toimia substraattina NAD+-riippuvaisille entsyymeille, kuten sirtuineille ja PARP:lle.
NR on vielä yhden askeleen edellä.
Se muuttuu ensin NMN:ksi, minkä jälkeen se voi osallistua NAD+:n synteesiin. [1]
NMN:ää tai NR:ää sisältävän tuotteen nauttiminen ei siis ole sama asia kuin täysin muodostuneen NAD+:n suora toimittaminen soluihin.
Se tuottaa esiasteen, jonka on liityttävä elimistön olemassa oleviin aineenvaihduntareitteihin.
Näiden reittien tehokkuus voi myös vaihdella kudosten välillä ja riippua fysiologisista olosuhteista. Sellaisten tekijöiden kuin iän, aineenvaihdunnan tilan, kuljettajaproteiinien aktiivisuuden, entsyymien ilmentymisen ja kudostyypin vaikutus vasteeseen tietyille NAD+-esiasteille on edelleen tutkimuksen kohteena.
Mitä esiasteita käytetään yleisimmin „NAD+:ta lisäävissä” tuotteissa?
Sekä NMN:ää että NR:ää käsitellään laajasti NAD+:n pitoisuutta lisäävinä esiasteina, eikä nykyisten todisteiden perusteella näytä siltä, että jompikumpi niistä olisi yleisesti ottaen parempi.
Niiden tutkimushistoriat eroavat hieman toisistaan.
NR:lle kertyi suhteellisen varhain ihmisillä tehtyjä tutkimuksia, joihin sisältyi satunnaistettuja ja lumelääkkeellä kontrolloituja kokeita, jotka koskivat farmakokinetiikkaa, siedettävyyttä ja NAD+:n aineenvaihdunnan muutoksia. [3–6]
NMN:ää koskevat ihmiskokeet ovat kehittyneet myöhemmin, mutta myös laajentuneet huomattavasti. Kontrolloidut tutkimukset ovat osoittaneet, että suun kautta otettu NMN voi nostaa NAD+-pitoisuutta veressä. [2]
Tutkimusten määrä sinänsä ei kuitenkaan ratkaise, mikä esiaste on „parempi”.
Ihmisillä suoritettuja suoria tutkimuksia, joissa NMN:ää ja NR:ää verrataan toisiinsa vastaavissa olosuhteissa, on edelleen vain vähän. Eroja annostuksissa, tutkituissa kohderyhmissä, tutkimusten kestossa, otetuissa biologisissa näytteissä, valmisteissa ja arvioiduissa lopputuloksissa vaikeuttavat entisestään epäsuoria vertailuja.
Tuotteet, joita yleisesti kutsutaan „NAD+-lisäravinteiksi”, voivat sisältää myös muita ainesosia.
Jotkut sisältävät niasiinia tai nikotinaamidia, eli perinteisiä B3-vitamiinin muotoja, jotka myös osallistuvat NAD+:n biosynteesiin. Toiset yhdistävät NMN:ää tai NR:ää muihin yhdisteisiin.
Tästä syystä termi „NAD+-lisäaine” ei tarkoita yhtä tiettyä molekyyliä.
Tärkeää on todellinen vaikuttava aine.
NR:ää sisältävä tuote, NMN:ää sisältävä tuote ja nikotinaamidia sisältävä valmiste voidaan kaikki mainostaa NAD+:n yhteydessä, vaikka ne toimivatkin eri biokemiallisten reittien kautta ja niiden tieteellinen näyttö on erilainen.
Tieteellisempi lähestymistapa on siis ensin tunnistaa tietty esiaste ja arvioida sitten juuri kyseistä molekyyliä koskevat todisteet sen sijaan, että koko NAD+-lisäravinteiden ryhmää käsiteltäisiin yhtenä hoitomuotona.
Nykyisen näytön rajoitukset
Suurin osa NMN:ää ja NR:ää koskevista ihmisillä tehdyistä tutkimuksista oli suhteellisen lyhyitä ja kesti yleensä muutamasta viikosta muutamaan kuukauteen. Tästä syystä pitkäaikaisia, useita vuosia kattavia tietoja tehokkuudesta ja turvallisuudesta on edelleen vain vähän. [2,4–6]
Toinen merkittävä rajoitus on se, että on olemassa vain vähän hyvin kontrolloituja tutkimuksia, joissa NMN:ää ja NR:ää verrataan suoraan samoissa olosuhteissa. Ilman annostuksen, tutkittavan populaation, tutkimuksen keston ja päätepisteiden yhdenmukaistamista on vaikea määrittää, onko jompikumpi esiaste johdonmukaisesti tehokkaampi NAD+-pitoisuuden lisäämisessä ihmisen eri kudoksissa.
NAD+:n pitoisuus veressä ei myöskään vastaa havaittua kliinistä vaikutusta. Ihmisillä tehdyt tutkimukset osoittavat, että NMN ja NR voivat muuttaa NAD+:n aineenvaihduntaa, mutta tulokset insuliiniherkkyydestä, sydän- ja verisuoniparametreista, fyysisestä suorituskyvystä ja muista oletetuista vaikutuksista eivät ole vahvistuneet johdonmukaisesti kaikissa tutkimuksissa. [2,4]
Toinen epäselvä seikka ovat kudoskohtaiset vaikutukset. Täysveressä havaittu kasvu ei tarkoita automaattisesti samaa kasvua aivoissa, luustolihaksissa, maksassa, sydämessä tai muissa elimissä.
Kirjallisuutta arvioitaessa on otettava huomioon myös rahoituslähteet. Joitakin tärkeitä NR-tutkimuksia on rahoittaneet tai tukeneet yritykset, jotka liittyvät NAD+:n esiasteita sisältäviin tuotteisiin, mukaan lukien tutkimukset, joissa on käytetty Niagenia ja pterostilbeeniä sisältäviä NR-valmisteita. [5,6] Teollisuuden osallistuminen ei mitätöi vertaisarvioituja satunnaistettuja tutkimuksia, mutta rahoituslähteet ja mahdolliset eturistiriidat ovat olennainen osa kokonaisvaltaista näyttöä koskevaa arviointia.
Vastuuvapauslauseke
Tämä artikkeli on luonteeltaan yksinomaan koulutuksellinen ja tieteellis-tiedottava. Se ei ole lääketieteellistä neuvontaa, diagnoosia, hoito-ohjeita, annostusohjeita eikä suosituksia NAD+:n, NR:n, NMN:n, niasiinin, nikotinaamidin tai muiden NAD+:aan liittyvien yhdisteiden käytöstä.
NAD+:ta koskeva tutkimus kattaa sekä hyvin tunnettuja biokemiallisia mekanismeja että solu-, eläin- ja ihmiskokeiden tuloksia, joiden todistusvoima vaihtelee. Muutoksia NAD+:n aineenvaihdunnassa, sirtuinien aktiivisuudessa, mitokondrioiden toiminnassa tai muissa solureiteissä ei tule tulkita todisteeksi siitä, että NAD+:n lisääminen ehkäisee ikääntymistä, sydän- ja verisuonitauteja, neurologisista häiriöistä, aineenvaihduntasairauksista tai muista sairauksista, eikä niin, että se parantaisi tai kumoaisi niitä.
NAD+-pitoisuuden nostamiseen tähtäävät toimenpiteet ja niiden pitkäaikaiset kliiniset vaikutukset ovat edelleen aktiivisen tutkimuksen kohteena. Mekanististen tutkimusten tulokset ja mitatun NAD+-pitoisuuden nousu eivät välttämättä merkitse merkittäviä terveyshyötyjä ihmisille.
Viitteet
[1] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). NAD+:n välituotteet: NMN:n ja NR:n biologia ja terapeuttinen potentiaali. Cell Metabolism, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). β-nikotinamidimononukleotidin (NMN) lisäravinteen teho ja turvallisuus terveillä keski-ikäisillä aikuisilla: satunnaistettu, monikeskustutkimus, kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu, rinnakkaisryhmäinen, annoksesta riippuva kliininen tutkimus. GeroScience, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[3] Trammell, S. A. J., Schmidt, M. S., Weidemann, B. J., Redpath, P., Jaksch, F., Dellinger, R. W., Li, Z., Abel, E. D., Migaud, M. E., & Brenner, C. (2016). Nikotinamidiribosidi on ainutlaatuisesti biologisesti hyötyosuutettu suun kautta annettuna hiirillä ja ihmisillä. Nature Communications, 7, 12948. https://doi.org/10.1038/ncomms12948
[4] Martens, C. R., Denman, B. A., Mazzo, M. R., Armstrong, M. L., Reisdorph, N., McQueen, M. B., Chonchol, M., & Seals, D. R. (2018). Nikotinamidiribosidin pitkäaikainen käyttö on hyvin siedettyä ja nostaa NAD+-pitoisuutta terveillä keski-ikäisillä ja ikääntyneillä aikuisilla. Nature Communications, 9, 1286. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03421-7
[5] Conze, D., Brenner, C., & Kruger, C. L. (2019). NIAGENin (nikotinamidiribosidikloridi) pitkäaikaisen käytön turvallisuus ja aineenvaihdunta satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa ja lumelääkekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui terveitä ylipainoisia aikuisia. Tieteelliset raportit, 9, 9772. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46120-z
[6] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). NRPT:n (nikotinamidiribosidi ja pterostilbeeni) toistuva annostelu nostaa NAD+-pitoisuuksia ihmisillä turvallisesti ja kestävästi: satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu tutkimus. npj Aging and Mechanisms of Disease, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9