「NAD+サプリメント」と称される製品を調べてみたことがあるなら、その多くにはNAD+そのものが含まれていないことに気づいたかもしれません。その代わりに、NMNやNRといった化合物が含まれていることがよくあります。その理由は生化学的なものです。 NMN、NR、ナイアシン、ニコチンアミドは、体内でNAD+を生成するための前駆体として機能します。しかし、これらはNAD+の代謝経路において異なる段階で関与しており、互いに置き換え可能な化合物として扱うべきではありません。 これらの違いを理解することは、なぜ科学者がNAD+の前駆体を研究しているのか、NMNやNRがどのようにNAD+に変換されるのか、そして測定されたNAD+レベルの上昇が、必ずしもNAD+に帰属されるすべての健康効果をもたらすわけではない理由を説明するのに役立ちます。.
NAD+の前駆体とは何ですか？また、NAD+自体とはどのように異なるのでしょうか？
NAD+の前駆体は、生体が1つまたは複数の酵素反応を通じてNAD+を生成するための出発物質として利用できる分子である。したがって、前駆体はNAD+の生成に関与しているが、それ自体はNAD+ではない。[1]
この区別は、サプリメントの場合に特に重要です。.
NAD+は比較的大きく、電荷を帯びた分子であり、経口摂取された未分解のNAD+が効率的に吸収され、細胞に直接供給されるという証拠は依然として限定的である。 このため、研究の焦点は、NAD+の生合成経路に入り込み、体内の酵素によって変換される可能性のある、より小さな前駆体分子へと移っている。[1]
NAD+の合成には、いくつかの化合物が関与している可能性がある。.
これらには、ナイアシンやニコチンアミドといったビタミンB3の伝統的な形態に加え、NAD+の研究において特に重要な位置を占めるようになった2つの分子が含まれます：
- ニコチンアミド一ヌクレオチド（NMN）；;
- ニコチンアミドリボシド（NR）。.
NMNとNRは、NAD+そのものに比較的近い段階で代謝経路に入り込みます。これが、前駆体の補給がヒトにおけるNAD+の利用可能性に影響を与えるかどうかを検証する研究において、これらが重要な研究対象となった理由の一つです。[1]
しかし、これらをNAD+の前駆体と定義しても、NMN、NR、NAD+が化学的または生物学的に同一であるという意味にはならない。.
NMNとは何であり、NAD+とどのような関係があるのでしょうか？
ニコチンアミド一ヌクレオチド（通常、NMNと略される）は、NAD+の生合成において自然に存在する中間体である。.
簡単に言えば、NMNは細胞が直接NAD+に変換できる分子の一つです。.
構造的には、NMNはニコチンアミド基がリボース糖と結合しており、そのリボース糖にはリン酸基が結合している。 ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニルトランスフェラーゼ（NMNAT）と呼ばれる酵素が、その後、NAD+の生成につながる反応を触媒する。[1]
NMNはこの代謝経路においてNAD+に近い位置にあるため、研究者たちは、NMNを補給することでヒトのNAD+濃度を高めることができるかどうかを検証している。.
ある無作為化、多施設共同、二重盲検、プラセボ対照試験には、中高齢の健常者80名が参加した。参加者は、60日間にわたり、1日あたり300、600、または900 mgのNMNを投与された。 [2]
研究者らは、NMNを投与されたすべての群において、血中NAD+濃度が投与量に比例して上昇することを確認した。高用量を投与された群では、6分間歩行テストにおいても改善が認められた。[2]
しかし、すべての結果が改善したわけではない。.
例えば、この研究では、NMNの補給がインスリン感受性の測定値に有意な影響を与えることは確認されなかった。[2]
これは重要な区別です。NMNが血中のNAD+濃度を上昇させることを実証することは、その生物学的活性を裏付けるものですが、それによって、提案されている代謝効果、長寿効果、あるいは身体能力に関連する効果がすべて自動的に現れることを意味するわけではありません。.
NMNは、ブロッコリー、キャベツ、キュウリ、枝豆などの食品にも微量ながら天然に含まれています。しかし、食品に天然に含まれる量は、多くのサプリメント試験で検討されている投与量に比べてはるかに少ないものです。.
ニコチンアミドリボシド（NR）とは何ですか？
ニコチンアミドリボシド（通常NRと呼ばれる）は、NAD+のもう一つの前駆体である。.
化学的にはNMNと類似していますが、同じ分子ではありません。.
NRは、NMNに存在するリン酸基を持たない、ニコチンアミドとリボースが結合した化合物である。 細胞内では、ニコチンアミドリボシドキナーゼ（NRK）と呼ばれる酵素が、NRをリン酸化してNMNに変換することができます。その後、NMNはさらにNAD+へと変換される可能性があります。[1]
したがって、簡略化したルートは次のようになります：
NR → NMN → NAD+
つまり、この特定の代謝経路において、NRはNMNよりも1段階前の酵素反応に位置しているということである。.
NRについては、ヒトを対象としたいくつかの対照試験で検討された。.
以前実施された薬物動態試験の一つでは、100、300、および1000 mgの単回経口投与が検討された。 研究者らは、NAD+の代謝に用量依存的な変化が認められることを確認し、ニコチン酸アデニン二ヌクレオチド（NAAD）を、NAD+の補充に関連する高感度なバイオマーカーとして同定した。[3]
別の無作為化二重盲検クロスオーバープラセボ対照試験では、中高齢の健康な被験者が参加し、2回の6週間の期間にわたりNRを投与された。 NRは良好な耐容性を示し、NAD+の代謝に関連する指標を増加させた。しかし、研究者らは、血圧や動脈硬化への影響を含む、心血管系への潜在的な効果を明らかにするためには、さらなる研究が必要であると指摘した。[4]
8週間の無作為化二重盲検プラセボ対照試験において、過体重の健康な成人を対象に、1日あたり100、300、および1000 mgのNR投与量が評価された。 全血中のNAD+濃度は、3つの投与群においてそれぞれ約22%、51%、142%上昇したが、試験期間中に重大な安全性の問題は報告されなかった。[5]
別の研究では、60～80歳の健康な被験者120名が参加し、8週間にわたりNRとポリフェノールの一種であるプテロスティルベンを含む製剤を摂取した。 標準用量を投与されたグループでは、4週目および8週目にNAD+濃度がベースライン値より約40%上昇したが、高用量を投与されたグループではさらに大きな上昇が認められた。プラセボ群では同様の変化は観察されなかった。[6]
これらの研究は、経口投与されたNRがヒトのNAD+代謝を変化させる可能性があることを示す証拠を提供している。.
しかし、NRによるNAD+の増加そのものが、臨床的に有意な抗加齢効果、心血管効果、代謝効果、あるいは長寿に関連する効果をもたらすとは限らない。.
NAD+とNMNは同じものですか？
いいえ。NAD+とNMNは異なる分子です。.
NMNはNAD+の生合成に用いられる前駆体であるのに対し、NAD+は完全に形成された補酵素であり、数多くの代謝反応や細胞プロセスに直接関与している。[1,2]
この区別は、商業資料や非公式な資料において、「NAD+」、「NADブースター」、「NMN」といった用語がほぼ同義語として使われていることが多いため、曖昧になりがちです。.
しかし、生化学的な観点からは、これらを明確に区別すべきである。.
NMNは、NAD+となる前に、さらなる酵素反応を経る必要があります。この経路において、NMNAT酵素がNAD+の生成に向けたNMNの変換を触媒します。.
生成されたNAD+は、その後、酸化還元代謝に直接関与し、サーチュインやPARPなどのNAD+依存性酵素の基質として機能する。.
NRは、それよりもさらに一歩手前に位置しています。.
まずNMNに変換され、その後、NAD+の合成に関与する。[1]
したがって、NMNやNRを含む製品を摂取することは、完全に形成されたNAD+を細胞に直接供給することとは同じではありません。.
これは、体内の既存の代謝経路に取り込まれる必要がある前駆物質を供給する。.
これらの経路の効率は、組織によって異なる場合があり、生理学的状態にも左右される。年齢、代謝状態、トランスポーターの活性、酵素の発現、組織の種類といった要因が、個々のNAD+前駆体に対する反応に及ぼす影響については、現在も研究が進められている。.
「NAD+を増やす」製品には、どの前駆体が最もよく使用されていますか？
NMNもNRも、NAD+を増加させる前駆体として広く議論されていますが、現時点の証拠からは、どちらかが普遍的に優れているとは示されていません。.
それぞれの研究の経緯は、多少異なります。.
NRは比較的早い段階で、薬物動態、耐容性、およびNAD+の代謝変化に関する無作為化プラセボ対照試験を含む、ヒトを対象とした研究基盤を確立した。[3–6]
NMNに関するヒトを対象とした研究はその後発展しただけでなく、その範囲も大幅に拡大した。対照試験により、経口投与されたNMNが血中のNAD+濃度を上昇させることが示された。[2]
しかし、研究の数だけでは、どの前駆体が「優れている」かを決定づけることはできない。.
同等の条件下でNMNとNRを比較したヒトを対象とした直接的な研究は、依然として少ない。投与量、被験者集団、試験期間、採取される生体試料、製剤、および評価されるエンドポイントの違いが、間接的な比較をさらに困難にしている。.
広く「NAD+サプリメント」と呼ばれる製品には、その他の成分が含まれている場合もあります。.
中には、ナイアシンやニコチンアミドといったビタミンB3の伝統的な形態を含んでいるものもあり、これらもNAD+の生合成に関与しています。また、NMNやNRに他の化合物を組み合わせたものもあります。.
そのため、「NAD+サプリメント」という表現は、特定の1つの分子を指すものではありません。.
重要なのは、実際の有効成分である。.
NRを含む製品、NMNを含む製品、およびニコチンアミドを含む製剤は、それぞれ異なる生化学的経路を利用し、根拠も異なるにもかかわらず、いずれもNAD+の観点から宣伝される可能性があります。.
したがって、より科学的なアプローチとは、NAD+サプリメントというカテゴリー全体を単一の介入として扱うのではなく、まず具体的な前駆体を特定し、その分子に関する証拠を評価することにある。.
現在の証拠の限界
NMNおよびNRに関するヒトを対象とした研究の多くは比較的短期間のものであり、通常は数週間から数ヶ月間にわたって実施された。このため、有効性および安全性に関する長期的かつ複数年にわたるデータは依然として限られている。[2,4–6]
もう一つの重要な制約は、同じ条件下でNMNとNRを直接比較した、厳密に管理された研究の数が少ないという点である。 投与量、対象集団、試験期間、エンドポイントを調整しなければ、いずれの前駆体がヒトのさまざまな組織におけるNAD+の増加において一貫してより効果的であるかを判断することは困難です。.
また、血中NAD+濃度は、実証された臨床効果と同一のものではありません。 ヒトを対象とした研究では、NMNおよびNRがNAD+の代謝に影響を与える可能性があることが示されているが、インスリン感受性、心血管パラメータ、身体能力、およびその他の提案されている効果に関する結果は、すべての研究で一貫して確認されているわけではない。 [2,4]
もう一つの不確定要素は、組織特異的な影響である。全血で観察された増加が、必ずしも脳、骨格筋、肝臓、心臓、あるいはその他の臓器においても同様の増加を意味するわけではない。.
文献を評価する際には、資金源も考慮に入れる必要がある。NRに関するいくつかの重要な研究は、NAD+の前駆体を含む製品に関連する企業から資金提供または支援を受けており、これにはナイアゲンやプテロスティルベンを配合したNR製剤を用いた研究も含まれる。 [5,6] 産業界の関与があるからといって、査読済みのランダム化比較試験の有効性が失われるわけではないが、資金源や潜在的な利益相反は、証拠全体を評価する上で重要な要素となる。.
免責事項
本記事は、あくまで教育および学術・情報提供を目的としたものです。これは、NAD+、NR、NMN、ナイアシン、ニコチンアミド、またはNAD+に関連するその他の化合物に関する、医療上の助言、診断、治療に関する指示、投与量の指示、あるいは使用の推奨を構成するものではありません。.
NAD+に関する研究には、よく知られた生化学的メカニズムに加え、証拠のレベルが異なる細胞レベル、動物実験、およびヒトを対象とした研究の結果が含まれている。 NAD+の代謝、サーチュインの活性、ミトコンドリアの機能、あるいはその他の細胞内経路における変化は、NAD+の増加が老化、心血管疾患、 神経疾患、代謝性疾患、その他の病気を予防する、あるいはそれらを治療・逆転させるという証拠として解釈してはならない。.
NAD+レベルを上昇させることを目的とした介入措置およびその長期的な臨床的効果は、現在も活発に研究されている。メカニズムに関する研究結果や、測定されたNAD+レベルの上昇が、必ずしもヒトにおいて有意な健康上の利益につながるわけではない。.
参考文献
[1] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). NAD+の中間体：NMNおよびNRの生物学的特性と治療的可能性。. Cell Metabolism, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). 健康な中年成人を対象としたβ-ニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）補給の有効性および安全性：無作為化、多施設共同、二重盲検、プラセボ対照、並行群間、用量依存性臨床試験。. GeroScience, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[3] Trammell, S. A. J., Schmidt, M. S., Weidemann, B. J., Redpath, P., Jaksch, F., Dellinger, R. W., Li, Z., Abel, E. D., Migaud, M. E., & Brenner, C. (2016). ニコチンアミドリボシドは、マウスおよびヒトにおいて、独特かつ経口投与可能な生体利用率を有する。. 『Nature Communications』, 7, 12948. https://doi.org/10.1038/ncomms12948
[4] Martens, C. R., Denman, B. A., Mazzo, M. R., Armstrong, M. L., Reisdorph, N., McQueen, M. B., Chonchol, M., & Seals, D. R. (2018). ニコチンアミドリボシドの長期摂取は耐容性が良好であり、健康な中高年成人においてNAD+を上昇させる。. 『Nature Communications』, 9, 1286. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03421-7
[5] Conze, D., Brenner, C., & Kruger, C. L. (2019). 健康な過体重成人を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験における、NIAGEN（ニコチンアミドリボシド塩化物）の長期投与の安全性および代謝。. サイエンティフィック・レポート, 9, 9772. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46120-z
[6] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). NRPT（ニコチンアミドリボシドおよびプテロスティルベン）の反復投与は、ヒトにおいてNAD+レベルを安全かつ持続的に増加させる：無作為化二重盲検プラセボ対照試験。. npj Aging and Mechanisms of Disease, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9