Ако сте разглеждали продукти, обозначени като „NAD+ добавки”, може би сте забелязали, че много от тях изобщо не съдържат само NAD+. Вместо това често съдържат съединения като NMN или NR. Причината е биохимична. NMN, NR, ниацинът и никотинамидът могат да действат като прекурсори, които организмът използва за производството на NAD+. Те обаче влизат в метаболизма на NAD+ на различни етапи и не трябва да се разглеждат като взаимозаменяеми съединения. Разбирането на тези разлики помага да се обясни защо учените изследват прекурсорите на NAD+, как NMN и NR се превръщат в NAD+ и защо повишаването на измерените нива на NAD+ не означава автоматично, че ще настъпят всички приписвани му ползи за здравето.
Какво представлява прекурсорът на NAD+ и с какво се различава от самия NAD+?
Прекурсорът на NAD+ е молекула, която организмът може да използва като изходен материал за синтеза на NAD+ чрез една или няколко ензимни реакции. Следователно прекурсорът е свързан със синтеза на NAD+, но сам по себе си не е NAD+. [1]
Това разграничение е особено важно при хранителните добавки.
NAD+ е сравнително голямо и заредено молекула, а доказателствата, че приеманият перорално NAD+ в неизменен вид се абсорбира ефективно и се доставя директно до клетките, остават ограничени. Поради тази причина изследователският интерес се пренасочи към по-малки прекурсорни молекули, които могат да влязат в пътищата на биосинтезата на NAD+ и впоследствие да бъдат преобразувани от ензимите на организма. [1]
Няколко съединения могат да допринесат за синтеза на NAD+.
Към тях спадат традиционните форми на витамин В3, като ниацин и никотинамид, както и две молекули, които придобиха особено значение в изследванията върху NAD+:
- никотинамид мононуклеотид (NMN);
- никотинамид рибозид (NR).
NMN и NR се включват в метаболитния път сравнително близо до самия NAD+. Това е една от причините, поради които те се превърнаха във важен обект на изследвания, насочени към това дали приемането на прекурсори може да промени нивата на NAD+ при хората. [1]
Определянето им като прекурсори на NAD+ обаче не означава, че NMN, NR и NAD+ са химически или биологично идентични.
Какво представлява NMN и каква е връзката му с NAD+?
Никотинамид мононуклеотидът, обикновено съкращаван като NMN, е естествено срещащо се междинно съединение в биосинтезата на NAD+.
Накратко, NMN е едно от молекулите, които клетките могат директно да преобразуват в NAD+.
От структурна гледна точка NMN съдържа никотинамидна група, свързана с рибозната захар, към която е прикрепена фосфатна група. Ензимът, известен като никотинамид-мононуклеотид-аденилтрансфераза, или NMNAT, катализира след това етапа, водещ до образуването на NAD+. [1]
Тъй като NMN се намира в близост до NAD+ в този метаболитен път, изследователите проучват дали приемът на допълнително NMN може да повиши концентрацията на NAD+ при хората.
В едно рандомизирано, многоцентрово, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване участваха 80 здрави лица на средна и напреднала възраст. Участниците приемаха 300, 600 или 900 мг NMN дневно в продължение на 60 дни. [2]
Изследователите отбелязаха дозозависимо повишение на концентрацията на NAD+ в кръвта във всички групи, получавали NMN. В групите, приемащи по-високи дози, бе наблюдавано и подобрение в теста за шестминутно ходене. [2]
Не всички резултати обаче са се подобрили.
Например, в това проучване не е установено значимо влияние на приема на NMN върху показателите за инсулинова чувствителност. [2]
Това е важно разграничение. Доказването, че NMN повишава нивото на NAD+ в кръвта, потвърждава неговата биологична активност, но не означава, че автоматично ще се проявят всички предполагаеми ефекти, свързани с метаболизма, дълголетието или физическата работоспособност.
NMN се среща и в естествен вид в малки количества в храната, включително в броколи, зеле, краставици и едамаме. Количествата, които се съдържат естествено в храната, обаче са значително по-малки от дозите, изследвани в много проучвания за приемане на добавки.
Какво представлява никотинамид рибозид (NR)?
Никотинамид рибозид, обикновено наричан NR, е още един прекурсор на NAD+.
Химически е свързан с NMN, но не е същото молекула.
NR се състои от никотинамид, свързан с рибоза, без фосфатната група, която присъства в NMN. В клетките ензимите, наречени никотинамид-рибозид-кинази (NRK), могат да фосфорилират NR и да го преобразуват в NMN. След това NMN може да бъде преобразуван в NAD+. [1]
Опростеният маршрут изглежда така:
NR → NMN → NAD+
Това означава, че NR се намира с един ензимен етап по-рано от NMN в този конкретен метаболитен път.
NR е изследван в няколко контролирани проучвания с участието на хора.
В едно от по-ранните фармакокинетични проучвания бяха анализирани единични перорални дози от 100, 300 и 1000 mg. Изследователите наблюдаваха зависими от дозата промени в метаболизма на NAD+ и идентифицираха динуклеотида на никотиновата аденин киселина, т.е. NAAD, като чувствителен биомаркер, свързан с възстановяването на NAD+. [3]
В друго рандомизирано, двойно-сляпо, кръстосано, плацебо-контролирано проучване участваха здрави лица на средна и напреднала възраст, които приемаха NR в два шестседмични периода. NR се понасяше добре и повишаваше показателите, свързани с метаболизма на NAD+. Изследователите обаче отбелязаха, че са необходими допълнителни проучвания, за да се определят възможните сърдечно-съдови ефекти, включително влиянието върху кръвното налягане и артериалната ригидност. [4]
В осемседмично рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване бяха оценени дневни дози NR от 100, 300 и 1000 mg при здрави възрастни с наднормено тегло. Нивото на NAD+ в пълната кръв се е повишило съответно с около 22%, 51% и 142% в трите дозови групи, без да бъдат докладвани значими проблеми, свързани с безопасността, по време на проучването. [5]
В следващото проучване участваха 120 здрави лица на възраст 60–80 години, които в продължение на осем седмици приемаха препарат, съдържащ NR и полифенола птеростилбен. В групата, приемаща стандартна доза, нивото на NAD+ беше с около 40% по-високо в сравнение с изходните стойности през четвъртата и осмата седмица, докато групата, приемаща по-висока доза, показа още по-голямо увеличение. В плацебо групата не беше наблюдавана подобна промяна. [6]
Тези изследвания предоставят доказателства, че пероралният NR може да променя метаболизма на NAD+ при хората.
Те обаче не доказват, че самото повишаване на NAD+ чрез NR задължително води до клинично значими антистареещи, сърдечно-съдови, метаболитни или свързани с дълголетието ефекти.
NAD+ и NMN едно и също ли са?
Не. NAD+ и NMN са различни молекули.
NMN е прекурсор, използван в биосинтезата на NAD+, докато NAD+ е напълно оформен коензим, който участва пряко в множество метаболитни реакции и клетъчни процеси. [1,2]
Това разграничение лесно се размива, тъй като в търговските и неофициалните материали термини като „NAD+”, „NAD booster” и „NMN” често се използват почти като синоними.
От биохимична гледна точка обаче те трябва да се разграничават ясно.
NMN трябва да премине през допълнителен ензимен етап, преди да се превърне в NAD+. В този метаболитен път ензимите NMNAT катализират превръщането му в NAD+.
Образувалият се NAD+ може след това директно да участва в окислително-редукционния метаболизъм и да действа като субстрат за NAD+-зависимите ензими, включително сиртуините и PARP.
NR е още една стъпка по-напред.
Първо се превръща в NMN, а след това може да участва в синтеза на NAD+. [1]
Приемът на продукт, съдържащ NMN или NR, следователно не е същото като директното доставяне на напълно образуван NAD+ до клетките.
Той осигурява прекурсор, който трябва да се включи в съществуващите метаболитни пътища на организма.
Ефективността на тези пътища може също да варира в различните тъкани и да зависи от физиологичните условия. Влиянието на фактори като възраст, метаболитно състояние, активност на транспортерите, експресия на ензимите и вид на тъканта върху реакцията към отделните прекурсори на NAD+ остава предмет на изследвания.
Кой прекурсор се използва най-често в продуктите, „повишаващи нивото на NAD+”?
Както NMN, така и NR се обсъждат широко като прекурсори, повишаващи нивото на NAD+, а наличните данни не сочат, че някой от тях е по-добър във всички случаи.
Изследователските им истории се различават донякъде.
NR сравнително рано натрупа база от изследвания с участието на хора, включваща рандомизирани и плацебо-контролирани проучвания относно фармакокинетиката, поносимостта и промените в метаболизма на NAD+. [3–6]
Изследванията с участието на хора върху NMN се развиха по-късно, но също така значително се разшириха. Контролираните проучвания показаха, че NMN, приет перорално, може да повиши нивото на NAD+ в кръвта. [2]
Самият брой на проучванията обаче не е определящ за това кой прекурсор е „по-добър”.
Все още има малко директни проучвания, сравняващи NMN и NR при хора при равностойни условия. Разликите в дозите, изследваните популации, продължителността, взетите биологични проби, формулировките и оценяваните крайни точки допълнително затрудняват косвените сравнения.
Продуктите, които в широк смисъл се наричат „NAD+ добавки”, могат да съдържат и други съставки.
Някои съдържат ниацин или никотинамид – традиционните форми на витамин В3, които също участват в биосинтезата на NAD+. Други съчетават NMN или NR с допълнителни съединения.
Поради това терминът „NAD+ добавка” не се отнася до едно конкретно молекула.
Важно е действителното активно вещество.
Продукт, съдържащ NR, продукт с NMN и препарат, съдържащ никотинамид, могат да се рекламират в контекста на NAD+, въпреки че те използват различни биохимични пътища и се основават на различна доказателствена база.
По-научният подход се състои в това първо да се идентифицира конкретен прекурсор, а след това да се оценят доказателствата, отнасящи се именно до това молекула, вместо да се разглежда цялата категория NAD+ добавки като една единствена интервенция.
Ограничения на наличните доказателства
Повечето проучвания с участието на хора, свързани с NMN и NR, са били сравнително краткосрочни и обикновено са продължавали от няколко седмици до няколко месеца. Поради тази причина дългосрочните, многогодишни данни относно ефективността и безопасността остават ограничени. [2,4–6]
Друго важно ограничение е малкият брой добре контролирани проучвания, които директно сравняват NMN с NR при еднакви условия. Без да се съпоставят дозата, популацията, продължителността и крайните точки, е трудно да се определи дали някой от прекурсорите е последователно по-ефективен при повишаването на NAD+ в различните човешки тъкани.
Нивото на NAD+ в кръвта също не е равнозначно на наблюдавания клиничен ефект. Изследвания с участието на хора показват, че NMN и NR могат да променят метаболизма на NAD+, но резултатите относно инсулиновата чувствителност, сърдечно-съдовите показатели, физическата работоспособност и други предполагаеми ефекти не са били последователно потвърдени във всички проучвания. [2,4]
Друга неизвестна са тъканно-специфичните ефекти. Увеличението, наблюдавано в пълната кръв, не означава автоматично същото увеличение в мозъка, скелетните мускули, черния дроб, сърцето или други органи.
При оценката на литературата трябва да се вземат предвид и източниците на финансиране. Някои важни проучвания върху NR са били финансирани или подкрепени от компании, свързани с продукти, съдържащи прекурсори на NAD+, включително проучвания с използване на Niagen и формулировки на NR с птеростилбен. [5,6] Участието на индустрията не обезсилва рецензираните рандомизирани проучвания, но източниците на финансиране и потенциалните конфликти на интереси са съществен елемент при оценката на цялостната доказателствена база.
Забележка
Настоящата статия има изцяло образователен и научно-информационен характер. Тя не представлява медицински съвет, диагноза, указания за лечение, инструкции за дозиране или препоръки за употреба на NAD+, NR, NMN, ниацин, никотинамид или други съединения, свързани с NAD+.
Изследванията върху NAD+ обхващат както добре познати биохимични механизми, така и резултати от клетъчни, животински и клинични проучвания с различна степен на доказателствена сила. Промените в метаболизма на NAD+, активността на сиртуините, функциите на митохондриите или други клетъчни пътища не трябва да се тълкуват като доказателство, че повишаването на NAD+ предотвратява стареенето, сърдечно-съдовите заболявания, неврологичните нарушения, метаболитните заболявания или други състояния, нито че ги лекува или обраща.
Мерките, насочени към повишаване на нивото на NAD+, както и техните дългосрочни клинични ефекти, продължават да бъдат предмет на активни изследвания. Резултатите от механистичните изследвания и повишаването на измереното ниво на NAD+ не е задължително да водят до значителни ползи за здравето при хората.
Препратки
[1] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). Междинни съединения на NAD+: Биологията и терапевтичният потенциал на NMN и NR. Клетъчен метаболизъм, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). Ефикасността и безопасността на приема на добавки с β-никотинамид мононуклеотид (NMN) при здрави възрастни на средна възраст: рандомизирано, мултицентрово, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, паралелногрупово, дозозависимо клинично проучване. GeroScience, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[3] Trammell, S. A. J., Schmidt, M. S., Weidemann, B. J., Redpath, P., Jaksch, F., Делинджър, Р. У., Ли, З., Абел, Е. Д., Миго, М. Е., & Бренър, К. (2016). Никотинамид рибозидът се усвоява по уникален начин при мишки и хора при перорално приложение. Nature Communications, 7, 12948. https://doi.org/10.1038/ncomms12948
[4] Мартенс, К. Р., Денман, Б. А., Мацо, М. Р., Армстронг, М. Л., Райсдорф, Н., Маккуин, М. Б., Чончол, М., & Сийлс, Д. Р. (2018). Хроничната добавка с никотинамид рибозид се понася добре и повишава нивото на NAD+ при здрави възрастни хора на средна възраст и по-възрастни. Nature Communications, 9, 1286. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03421-7
[5] Conze, D., Brenner, C. и Kruger, C. L. (2019). Безопасност и метаболизъм при дългосрочно приемане на NIAGEN (никотинамид рибозид хлорид) в рамките на рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване с участието на здрави възрастни с наднормено тегло. Научни доклади, 9, 9772. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46120-z
[6] Делинджър, Р. У., Сантос, С. Р., Морис, М., Еванс, М., Алминана, Д., Гуаренте, Л., & Маркотули, Е. (2017). Повтарящите се дози NRPT (никотинамид рибозид и птеростилбен) повишават нивата на NAD+ при хората по безопасен и устойчив начин: рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване. npj „Стареене и механизми на заболяванията“, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9