Hvis du har gennemset produkter, der er mærket som „NAD+-kosttilskud”, har du måske bemærket, at mange af dem slet ikke indeholder selve NAD+. I stedet indeholder de ofte stoffer som NMN eller NR. Årsagen skyldes biokemi. NMN, NR, niacin og nikotinamid kan fungere som forstadier, som kroppen bruger til at producere NAD+. De indgår dog i NAD+-metabolismen på forskellige stadier og bør ikke betragtes som stoffer, der kan erstattes af hinanden. At forstå disse forskelle er med til at forklare, hvorfor forskere undersøger NAD+-forstadier, hvordan NMN og NR omdannes til NAD+, og hvorfor en stigning i det målte NAD+-niveau ikke automatisk betyder, at alle de sundhedsmæssige effekter, der tilskrives det, vil forekomme.
Hvad er en NAD+-foraksel, og hvordan adskiller den sig fra selve NAD+?
En NAD+-prekursor er et molekyle, som kroppen kan bruge som udgangsmateriale til at producere NAD+ gennem en eller flere enzymatiske reaktioner. Prekursoren er derfor knyttet til produktionen af NAD+, men er ikke selv NAD+. [1]
Denne skelnen er særlig vigtig i tilfælde af kosttilskud.
NAD+ er et relativt stort og ladet molekyl, og beviserne for, at intakt NAD+ taget gennem munden absorberes effektivt og leveres direkte til cellerne, er fortsat begrænsede. Af denne grund har forskningsinteressen flyttet sig mod mindre prækursormolekyler, som kan indgå i NAD+-biosyntesevejene og derefter omdannes af kroppens enzymer. [1]
Flere forbindelser kan bidrage til syntesen af NAD+.
Disse omfatter traditionelle former for vitamin B3, såsom niacin og nicotinamid, samt to molekyler, der har fået særlig betydning for NAD+-forskning:
- nikotinamidmononukleotid (NMN);
- nikotinamidribosid (NR).
NMN og NR indgår i vejen forholdsvis tæt på selve NAD+. Det er en af begrundelserne for, at de er blevet et vigtigt forskningsobjekt i forhold til, om tilskud med prædiktorer kan ændre tilgængeligheden af NAD+ hos mennesker. [1]
At beskrive dem som NAD+-forstadier betyder dog ikke, at NMN, NR og NAD+ er kemisk eller biologisk identiske.
Hvad er NMN, og hvad er dens forhold til NAD+?
Nikotinamidmononukleotid, normalt forkortet som NMN, er en naturligt forekommende mellemforbindelse i biosyntesen af NAD+.
Forenklet set er NMN en af de molekyler, som celler direkte kan omdanne til NAD+.
Strukturelt indeholder NMN en nicotinamidgruppe forbundet med et ribosesukker, hvortil der er fastgjort en phosphorgruppe. Et enzym kendt som nicotinamidmononukleotid-adenyltransferase, eller NMNAT, katalyserer derefter det trin, der fører til dannelsen af NAD+. [1]
Da NMN er tæt på NAD+ i denne pathway, undersøger forskere, om tilførsel af ekstra NMN kan øge NAD+-koncentrationen hos mennesker.
I et randomiseret, multicenter, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie deltog 80 raske middelaldrende og ældre forsøgspersoner. Deltagerne fik 300, 600 eller 900 mg NMN dagligt i 60 dage. [2]
Forskere bemærkede en dosisafhængig stigning i NAD+-koncentrationen i blodet i alle grupper, der fik NMN. I de grupper, der fik højere doser, observerede man også en forbedring i seksdages gangtesten. [2]
Ikke alle resultater er dog blevet forbedret.
For eksempel fandt denne undersøgelse ikke nogen signifikant indvirkning af NMN-tilskud på målinger af insulin følsomhed.
Det er en vigtig skelnen. At påvise, at NMN øger NAD+-niveauet i blodet, bekræfter den biologiske aktivitet, men det betyder ikke, at alle de foreslåede metaboliske, langlivetheds- eller ydeevnerelaterede effekter automatisk vil indtræffe.
NMN findes også naturligt i små mængder i mad, blandt andet i broccoli, kål, agurker og edamamebønner. Mængderne, der findes naturligt i maden, er dog væsentligt mindre end de doser, der undersøges i mange tilskudsforsøg.
Hvad er nikotinamidribosid (NR)?
Nikotinamidribosid, normalt forkortet som NR, er en anden forgænger til NAD+.
Den er kemisk beslægtet med NMN, men det er ikke den samme molekyle.
NR består af nikotinamid forbundet med et ribosesukker uden den fosfatgruppe, der findes i NMN. I cellerne kan enzymer kaldet nikotinamidribosidkinaser, eller NRK'er, fosforylere NR og omdanne det til NMN. Derefter kan NMN omdannes yderligere til NAD+. [1]
Den forenklede rute ser derfor ud som følger:
NR → NMN → NAD+
Dette betyder, at NR er et enzymatisk trin før NMN i denne specifikke vej.
NR er blevet undersøgt i flere kontrollerede menneskelige forsøg.
I et tidligere farmakokinetisk studie blev enkeltdoser på 100, 300 og 1000 mg givet gennem munden analyseret. Forskerne observerede dosisafhængige ændringer i NAD+-metabolismen og identificerede nikotinsyreadenindinukleotid, dvs. NAAD, som en følsom biomarker, der er forbundet med genopfyldning af NAD+. [3]
I et andet randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret crossover-forsøg deltog raske middelaldrende og ældre personer, som fik NR i to perioder på seks uger. NR blev veltolereret og øgede markører relateret til NAD+-metabolismen. Forskerne bemærkede dog, at der er behov for yderligere undersøgelser for at fastslå mulige hjerte-kar-effekter, herunder indflydelsen på blodtryk og arteriel stivhed. [4]
I et otte ugers randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg blev daglige doser af NR på 100, 300 og 1000 mg vurderet hos raske, overvægtige voksne. NAD+-niveauet i fuldblod steg med henholdsvis ca. 22%, 51% og 142% i de tre doseringsgrupper, uden at der blev rapporteret om væsentlige sikkerhedsproblemer under undersøgelsen. [5]
I en anden undersøgelse deltog 120 raske personer i alderen 60–80 år, som i otte uger fik et præparat indeholdende NR og polyfenolet pterostilben. I gruppen, der fik en standarddosis, var NAD+-niveauet ca. 40% højere end udgangsværdierne i den fjerde og ottende uge, mens gruppen, der fik en højere dosis, udviste en endnu større stigning. I placebogruppen blev der ikke observeret en tilsvarende ændring. [6]
Disse undersøgelser giver evidens for, at oralt NR kan ændre NAD+-metabolisme hos mennesker.
De viser imidlertid ikke, at en blot øgning af NAD+ via NR nødvendigvis fører til klinisk betydningsfulde anti-aging, hjerte-kar-, metaboliske eller levetidsrelaterede effekter.
Er NAD+ og NMN det samme?
Nej. NAD+ og NMN er forskellige molekyler.
NMN er en forløber, der anvendes i biosyntesen af NAD+, hvorimod NAD+ er et fuldt dannet coenzym, der direkte deltager i adskillige metaboliske reaktioner og cellulære processer. [1,2]
Denne sondring udviser en tendens til at blive udvisket, da udtryk som „NAD+”, „NAD-booster” og „NMN” i kommercielle og uformelle materialer ofte bruges næsten i flæng.
Fra et biokemisk synspunkt bør de dog holdes klart adskilt.
NMN skal gennemgå et yderligere enzymatisk trin, før det bliver til NAD+. I denne vej katalyserer NMNAT-enzymer omdannelsen heraf i retning af dannelse af NAD+.
Det dannede NAD+ kan derefter direkte deltage i oxidoreduktionsmetabolismen og virke som substrat for NAD+-afhængige enzymer, herunder sirtuiner og PARP.
NR er endnu et skridt tidligere ude.
Først omdannes det til NMN og kan derefter deltage i syntesen af NAD+. [1]
Indtagelse af et produkt, der indeholder NMN eller NR, er derfor ikke det samme som direkte at levere fuldt formet NAD+ til cellerne.
Det leverer et prækursormateriale, som skal indgå i organismens eksisterende metaboliske veje.
Effektiviteten af disse veje kan også variere mellem væv og afhænge af fysiologiske forhold. Effekten af faktorer som alder, metabolisk tilstand, transportøraktivitet, enzymekspresjon og vævstype på responsen på individuelle NAD+-forstadier er fortsat genstand for forskning.
Hvilken prekursor anvendes mest almindeligt i „NAD+-forstærkende” produkter?
Både NMN og NR bliver bredt diskuteret som NAD+-forstærkende prekursorer, og de nuværende evidenser indikerer ikke, at nogen af dem universelt er bedre.
Deres forskningshistorie adskiller sig en smule.
NR opnåede relativt tidligt en base af forsøg med mennesker, herunder randomiserede og placebokontrollerede forsøg med farmakokinetik, tolerabilitet og ændringer i NAD+-metabolismen. [3–6]
Menneskelige studier om NMN har udviklet sig senere, men er også blevet væsentligt udvidet. Kontrollerede forsøg har vist, at oral NMN kan øge niveauet af NAD+ i blodet. [2]
Selve antallet af studier afgør dog ikke, hvilken forgænger der er „bedre”.
Direkte undersøgelser, der sammenligner NMN og NR hos mennesker under tilsvarende forhold, er stadig få. Forskelle i doser, undersøgte populationer, varighed, indsamlede biologiske prøver, formuleringer og vurderede endepunkter vanskeliggør yderligere indirekte sammenligninger.
Produkter, der bredt betegnes som „NAD+-tilskud”, kan også indeholde andre ingredienser.
Nogle indeholder niacin eller nicotinamid, som er traditionelle former for B3-vitamin, der også deltager i biosyntesen af NAD+. Andre kombinerer NMN eller NR med yderligere forbindelser.
Af denne grund henviser betegnelsen „NAD+-tilskud” ikke til ét bestemt molekyle.
Det er den faktiske aktive ingrediens, der betyder noget.
Et produkt med NR, et NMN-produkt og et præparat indeholdende nicotinamid kan alle markedsføres i en NAD+-kontekst, selvom de anvender forskellige biokemiske veje og har forskellige evidensbaser.
En mere videnskabelig tilgang består derfor i først at identificere en specifik prekursor og derefter vurdere beviserne for netop det molekyle, i stedet for at behandle hele kategorien af NAD+-tilskud som én samlet intervention.
Begrænsninger af de nuværende beviser
De fleste menneskelige studier om NMN og NR har været relativt korte og har typisk varepet fra et par uger til et par måneder. Derfor er langsigtede, fleraarige data om effektivitet og sikkerhed fortsat begrænsede. [2,4–6]
En anden vigtig begrænsning er det lille antal velkontrollerede studier, der direkte sammenligner NMN med NR under de samme betingelser. Uden afstemning af dosis, population, varighed og endepunkter er det svært at fastslå, om nogen af precursorerne konsekvent er mere effektiv til at øge NAD+ i forskellige menneskelige væv.
NAD+-niveauet i blodet er heller ikke det samme som den påviste kliniske effekt. Studier på mennesker viser, aNMN og NR kan ændre NAD+-metabolismen, men resultaterne for insulinfølsomhed, hjerte-kar-parametre, fysisk ydeevne og andre foreslåede effekter er ikke blevet konsekvent bekræftet i alle studier. [2,4]
En anden ubekendt er de vævsspecifikke effekter. Stigningen observeret i fuldblod betyder ikke automatisk den samme stigning i hjernen, skeletmuskulaturen, leveren, hjertet eller andre organer.
Ved vurdering af litteraturen bør finansieringskilder også tages i betragtning. Nogle vigtige studier om NR er blevet finansieret eller støttet af virksomheder, der er relateret til produkter, som indeholder NAD+-forstadier, herunder studier med brug af Niagen og formuleringer af NR med pterostilben. [5,6] Industrimedvirken ugyldiggør ikke fagfællebedømte randomiserede studie, men finansieringskilder og potentielle interessekonflikter er en væsentlig del af vurderingen af det samlede bevismateriale.
Ansvarsfraskrivelse
Denne artikel er udelukkende til uddannelsesmæssige og videnskabelig-informative formål. Den udgør ikke medicinsk rådgivning, diagnose, behandlingsvejledning, doseringsinstruktioner eller anbefalinger om brugen af NAD+, NR, NMN, niacin, nicotinamid eller andre NAD+-relaterede stoffer.
Forskning i NAD+ omfatter både velkendte biokemiske mekanismer og resultater fra celle- og dyreforsøg samt studier med mennesker med forskellige evidensniveauer. Ændringer i NAD+-metabolismen, sirtuin-aktiviteten, mitokondriefunktionen eller andre cellulære veje bør ikke fortolkes som bevis på, at øget NAD+ forebygger aldring, hjertekarsygdomme, neurologiske lidelser, metaboliske sygdomme eller andre lidelser, ej heller at det helbreder eller vender dem.
Interventioner med det formål at øge NAD+-niveauet og deres langsigtede kliniske virkninger er fortsat genstand for aktiv forskning. Resultaterne af mekanistiske studier og stigningen i det målte NAD+-niveau behøver ikke at omsætte sig til væsentlige sundhedsmæssige fordele for mennesker.
Referencer
[1] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). NAD+ intermediates: The biology and therapeutic potential of NMN and NR. Cellemetabolisme, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). Effekten og sikkerheden af tilskud med β-nicotinamidmononukleotid (NMN) hos sunde middelaldrende voksne: Et randomiseret, multicenter-, dobbeltblindet, placebokontrolleret, parallelgrupperet, dosisafhængigt klinisk forsøg. GeroScience, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[3] Trammell, S. A. J., Schmidt, M. S., Weidemann, B. J., Redpath, P., Jaksch, F., Dellinger, R. W., Li, Z., Abel, E. D., Migaud, M. E., & Brenner, C. (2016). Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in mice and humans. Nature Communications, 7, 12948. https://doi.org/10.1038/ncomms12948
[4] Martens, C. R., Denman, B. A., Mazzo, M. R., Armstrong, M. L., Reisdorph, N., McQueen, M. B., Chonchol, M., & Seals, D. R. (2018). Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults. Nature Communications, 9, 1286. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03421-7
[5] Conze, D., Brenner, C., & Kruger, C. L. (2019). Safety and metabolism of long-term administration of NIAGEN (nicotinamide riboside chloride) in a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of healthy overweight adults. Videnskabelige rapporter, 9, 9772. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46120-z
[6] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Repeat dose NRPT (nicotinamide riboside and pterostilbene) increases NAD+ levels in humans safely and sustainably: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. npj Aging and Mechanisms of Disease, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9