إذا كنت قد اطلعت على المنتجات التي تُعرف بـ„مكملات NAD+”، فربما لاحظت أن العديد منها لا يحتوي على NAD+ نفسه على الإطلاق. بل غالبًا ما تحتوي على مركبات مثل NMN أو NR. والسبب في ذلك يعود إلى الكيمياء الحيوية. يمكن أن يعمل كل من NMN وNR والنياسين والنيكوتيناميد كسلائف يستخدمها الجسم لإنتاج NAD+. إلا أنها تدخل في عملية استقلاب NAD+ في مراحل مختلفة، ولا ينبغي اعتبارها مركبات قابلة للتبادل. إن فهم هذه الاختلافات يساعد في توضيح سبب قيام العلماء بدراسة سلائف NAD+، وكيفية تحويل NMN وNR إلى NAD+، ولماذا لا يعني ارتفاع المستوى المقاس لـ NAD+ تلقائيًا حدوث جميع الآثار الصحية المنسوبة إليه.
ما هو السلائف NAD+ وكيف يختلف عن NAD+ نفسه؟
السلائف NAD+ هي جزيء يمكن للجسم استخدامه كمادة أولية لإنتاج NAD+ من خلال تفاعل إنزيمي واحد أو عدة تفاعلات. وبالتالي، فإن السلائف مرتبطة بإنتاج NAD+، لكنها ليست NAD+ في حد ذاتها. [1]
هذا التمييز مهم بشكل خاص في حالة المكملات الغذائية.
يُعد NAD+ جزيئًا كبيرًا نسبيًّا ومشحونًا كهربائيًّا، ولا تزال الأدلة على أن NAD+ السليم الذي يتم تناوله عن طريق الفم يُامتص بكفاءة ويُوصل مباشرةً إلى الخلايا محدودة. ولهذا السبب، تحول الاهتمام البحثي نحو جزيئات سليفة أصغر حجمًا، يمكنها الدخول في مسارات التخليق الحيوي لـ NAD+، ثم يتم تحويلها بواسطة إنزيمات الجسم. [1]
قد تساهم عدة مركبات في تخليق NAD+.
ومن بينها الأشكال التقليدية لفيتامين ب3، مثل النياسين والنيكوتيناميد، بالإضافة إلى جزيئين اكتسبا أهمية خاصة في الأبحاث المتعلقة بـ NAD+:
- نيكوتيناميد أحادي النوكليوتيد (NMN)؛;
- ريبوزيد النيكوتيناميد (NR).
يدخل كل من NMN وNR في المسار على مسافة قريبة نسبيًا من NAD+ نفسه. وهذا أحد الأسباب التي جعلتهما موضوعًا مهمًا للبحوث التي تهدف إلى معرفة ما إذا كان تناول مكملات السلائف يمكن أن يغير توافر NAD+ لدى البشر. [1]
إلا أن وصفها بأنها سلائف لـ NAD+ لا يعني أن NMN وNR وNAD+ متطابقة كيميائيًا أو بيولوجيًا.
ما هو NMN وما علاقته بـ NAD+؟
نيكوتيناميد أحادي النوكليوتيد، الذي يُختصر عادةً بـ NMN، هو مركب وسيط موجود بشكل طبيعي في عملية التخليق الحيوي لـ NAD+.
ببساطة، NMN هو إحدى الجزيئات التي يمكن للخلايا تحويلها مباشرةً إلى NAD+.
من الناحية التركيبية، يحتوي NMN على مجموعة نيكوتيناميد مرتبطة بسكر الريبوز، الذي ترتبط به مجموعة فوسفاتية. ثم يقوم الإنزيم المعروف باسم أدينيلو-ترانسفيراز أحادي النوكليوتيد النيكوتيناميد، أو NMNAT، بتحفيز المرحلة التي تؤدي إلى تكوين NAD+. [1]
ونظرًا لأن NMN يقع بالقرب من NAD+ في هذا المسار، فإن الباحثين يدرسون ما إذا كان تناول كميات إضافية من NMN يمكن أن يزيد من تركيز NAD+ لدى البشر.
شارك 80 شخصًا سليمًا من فئتي متوسطي العمر وكبار السن في دراسة عشوائية، متعددة المراكز، مزدوجة التعمية، ومضبوطة بالغفل. تلقى المشاركون 300 أو 600 أو 900 ملغ من NMN يوميًا لمدة 60 يومًا. [2]
لاحظ الباحثون ارتفاعًا في تركيز NAD+ في الدم يتناسب مع الجرعة في جميع المجموعات التي تلقت NMN. كما لوحظ تحسن في اختبار المشي لمدة ست دقائق في المجموعات التي تناولت جرعات أعلى. [2]
إلا أن النتائج لم تتحسن جميعها.
على سبيل المثال، لم تثبت هذه الدراسة وجود تأثير ذي دلالة إحصائية لتناول مكملات NMN على قياسات حساسية الأنسولين. [2]
هذا تمييز مهم. إن إثبات أن NMN يرفع مستوى NAD+ في الدم يؤكد فعاليته البيولوجية، لكنه لا يعني أن جميع الآثار المقترحة المتعلقة بالتمثيل الغذائي أو طول العمر أو الأداء البدني ستظهر تلقائيًا.
كما يوجد NMN بشكل طبيعي بكميات ضئيلة في الأطعمة، منها البروكلي والملفوف والخيار والإيدامامي. غير أن الكميات الموجودة بشكل طبيعي في الأطعمة أقل بكثير من الجرعات التي تمت دراستها في العديد من التجارب المتعلقة بالمكملات الغذائية.
ما هو الريبوزيد النيكوتيناميد (NR)؟
ريبوزيد النيكوتيناميد، الذي يُشار إليه عادةً بالاختصار NR، هو مادة أولية أخرى لـ NAD+.
وهو مرتبط كيميائيًا بـ NMN، لكنه ليس نفس الجزيء.
يتكون NR من النيكوتيناميد المرتبط بسكر الريبوز، دون مجموعة الفوسفات الموجودة في NMN. في الخلايا، يمكن للإنزيمات التي تُعرف باسم كينازات نيكوتيناميد الريبوزيد (NRK) أن تقوم بفوسفرة NR وتحويله إلى NMN. بعد ذلك، يمكن تحويل NMN إلى NAD+. [1]
وبالتالي، فإن المسار المبسط يبدو كما يلي:
NR → NMN → NAD+
وهذا يعني أن NR يقع في مرحلة إنزيمية واحدة قبل NMN في هذا المسار المحدد.
تمت دراسة NR في عدة دراسات محكومة أجريت على البشر.
في إحدى الدراسات الدوائية السابقة، تم تحليل جرعات فموية مفردة قدرها 100 و300 و1000 ملغ. ولاحظ الباحثون تغيرات تعتمد على الجرعة في استقلاب NAD+، وحددوا ثنائي نوكليوتيد أدينين حمض النيكوتينيك (NAAD) باعتباره علامة حيوية حساسة مرتبطة بتجديد NAD+. [3]
في دراسة أخرى عشوائية، مزدوجة التعمية، متقاطعة، ومضبوطة بالغفل، شارك أشخاص أصحاء في منتصف العمر وكبار السن، حيث تلقوا NR على فترتين مدة كل منهما ستة أسابيع. وقد تحمّل المشاركون NR جيدًا، كما أدى إلى زيادة المؤشرات المرتبطة باستقلاب NAD+. غير أن الباحثين أشاروا إلى الحاجة إلى إجراء مزيد من الدراسات لتحديد الآثار القلبية الوعائية المحتملة، بما في ذلك التأثير على ضغط الدم وتصلب الشرايين. [4]
في دراسة عشوائية مزدوجة التعمية ومراقبة بالغفل استمرت ثمانية أسابيع، تم تقييم جرعات يومية من NR تبلغ 100 و300 و1000 ملغ لدى البالغين الأصحاء الذين يعانون من زيادة الوزن. ارتفع مستوى NAD+ في الدم الكامل بنحو 22% و51% و142% على التوالي في المجموعات الثلاث التي تناولت الجرعات المختلفة، دون الإبلاغ عن أي مشاكل أمنية ذات دلالة إحصائية خلال فترة الدراسة. [5]
شارك في دراسة أخرى 120 شخصًا سليمًا تتراوح أعمارهم بين 60 و80 عامًا، تلقوا على مدى ثمانية أسابيع مستحضرًا يحتوي على NR والبوليفينول «بتروستيلبين». في المجموعة التي تناولت الجرعة القياسية، كان مستوى NAD+ أعلى بنحو 40% مقارنة بالقيم الأولية في الأسبوعين الرابع والثامن، في حين أظهرت المجموعة التي تناولت جرعة أكبر زيادة أكبر. ولم يُلاحظ تغيير مماثل في المجموعة التي تناولت الدواء الوهمي. [6]
تقدم هذه الدراسات أدلة على أن NR الذي يُؤخذ عن طريق الفم يمكن أن يغير عملية التمثيل الغذائي لـ NAD+ لدى البشر.
إلا أنها لا تثبت أن مجرد زيادة مستويات NAD+ عن طريق NR يجب أن تؤدي بالضرورة إلى آثار ذات أهمية سريرية في مجالات مكافحة الشيخوخة، أو أمراض القلب والأوعية الدموية، أو التمثيل الغذائي، أو طول العمر.
هل NAD+ وNMN هما نفس الشيء؟
لا. NAD+ وNMN جزيئتان مختلفتان.
يُعد NMN مادة أولية تُستخدم في التخليق الحيوي لـ NAD+، في حين أن NAD+ هو إنزيم مساعد مكتمل التكوين يشارك بشكل مباشر في العديد من التفاعلات الأيضية والعمليات الخلوية. [1،2]
من السهل أن يتلاشى هذا التمييز، لأن مصطلحات مثل „NAD+” و„NAD booster” و„NMN” تُستخدم في المواد التجارية وغير الرسمية بشكل متبادل تقريبًا.
ومن الناحية الكيميائية الحيوية، ينبغي مع ذلك التمييز بينهما بوضوح.
يجب أن يمر NMN بمرحلة إنزيمية إضافية قبل أن يتحول إلى NAD+. وفي هذا المسار، تعمل إنزيمات NMNAT على تحفيز تحويله لتكوين NAD+.
ويمكن لـ NAD+ المتكون أن يشارك بعد ذلك مباشرة في عملية التمثيل الغذائي التأكسدي-الاختزالي، وأن يعمل كركيزة للإنزيمات التي تعتمد على NAD+، بما في ذلك السيرتوين وPARP.
يأتي الرقم التسلسلي قبل ذلك بخطوة واحدة.
يتم تحويله أولاً إلى NMN، ثم يمكن أن يساهم في تخليق NAD+. [1]
لذا، فإن تناول منتج يحتوي على NMN أو NR لا يعادل تزويد الخلايا مباشرةً بـ NAD+ الكامل التكوين.
وهو يوفر مادة أولية يجب أن تدخل في مسارات التمثيل الغذائي الموجودة في الجسم.
قد تختلف كفاءة هذه المسارات أيضًا باختلاف الأنسجة، وقد تتأثر بالظروف الفسيولوجية. ولا يزال تأثير عوامل مثل العمر، والحالة الأيضية، ونشاط الناقلات، وتعبير الإنزيمات، ونوع النسيج على الاستجابة لمختلف سلائف NAD+ موضوعًا قيد البحث.
ما هو السلائف الأكثر استخدامًا في المنتجات التي „تزيد من مستوى NAD+”؟
يُناقش كل من NMN وNR على نطاق واسع باعتبارهما مركبين أوليين يزيدان من مستويات NAD+، ولا تشير الأدلة الحالية إلى أن أيًّا منهما أفضل بشكل عام.
تختلف مساراتهم البحثية بعض الشيء.
وقد اكتسب NR في وقت مبكر نسبيًا قاعدة من الأبحاث التي أُجريت على البشر، شملت تجارب عشوائية ومضبوطة بالغفل تتناول الحركية الدوائية، والتحمل، والتغيرات في استقلاب NAD+. [3–6]
تطورت الدراسات التي أُجريت على البشر حول NMN لاحقًا، بل واتسعت نطاقها بشكل كبير أيضًا. وأظهرت التجارب المضبوطة أن تناول NMN عن طريق الفم يمكن أن يزيد من مستوى NAD+ في الدم. [2]
إلا أن عدد الدراسات بحد ذاته لا يحدد أي السلائف هو „الأفضل”.
لا تزال الدراسات المباشرة التي تقارن بين NMN وNR لدى البشر في ظروف متكافئة قليلة العدد. كما أن الاختلافات في الجرعات، والمجموعات المدروسة، ومدة الدراسة، والعينات البيولوجية المأخوذة، والتركيبات، ونقاط النهاية التي يتم تقييمها، تزيد من صعوبة إجراء مقارنات غير مباشرة.
قد تحتوي المنتجات التي تُعرف عمومًا باسم „مكملات NAD+” على مكونات أخرى أيضًا.
تحتوي بعضها على النياسين أو النيكوتيناميد، وهما الشكلان التقليديان لفيتامين ب3، اللذان يساهمان أيضًا في التخليق الحيوي لـ NAD+. بينما تجمع أنواع أخرى بين NMN أو NR ومركبات إضافية.
ولهذا السبب، فإن مصطلح „مكمل NAD+” لا يشير إلى جزيء واحد محدد.
ما يهم هو المكون الفعال الفعلي.
يمكن الترويج لكل من المنتج الذي يحتوي على NR، والمنتج الذي يحتوي على NMN، والمستحضر الذي يحتوي على النيكوتيناميد في سياق NAD+، على الرغم من أنها تعتمد على مسارات كيميائية حيوية مختلفة ولديها قواعد أدلة متباينة.
لذا، فإن النهج الأكثر علمية يتمثل في تحديد مادة أولية محددة أولاً، ثم تقييم الأدلة المتعلقة بهذه الجزيئة بالذات، بدلاً من التعامل مع فئة مكملات NAD+ بأكملها كإجراء واحد.
محدودية الأدلة الحالية
كانت معظم الدراسات التي أُجريت على البشر بشأن NMN وNR قصيرة نسبيًا، واستمرت عادةً من بضعة أسابيع إلى بضعة أشهر. ولهذا السبب، لا تزال البيانات طويلة الأمد التي تمتد لعدة سنوات بشأن الفعالية والسلامة محدودة. [2،4–6]
ومن القيود المهمة الأخرى قلة عدد الدراسات التي خضعت لرقابة جيدة والتي تقارن بشكل مباشر بين NMN وNR في نفس الظروف. وبدون مطابقة الجرعة، والمجموعة المستهدفة، ومدة الدراسة، ونقاط النهاية، يصعب تحديد ما إذا كان أي من السلائف أكثر فعالية بشكل ثابت في زيادة مستويات NAD+ في الأنسجة البشرية المختلفة.
كما أن مستوى NAD+ في الدم لا يعكس بالضرورة التأثير السريري الملحوظ. تُظهر الدراسات التي أُجريت على البشر أن NMN وNR يمكن أن يغيرا استقلاب NAD+، لكن النتائج المتعلقة بحساسية الأنسولين، والمؤشرات القلبية الوعائية، والقدرة البدنية، وغيرها من الآثار المقترحة لم يتم تأكيدها بشكل متسق في جميع الدراسات. [2,4]
ومن الأمور المجهولة الأخرى الآثار الخاصة بالأنسجة. فالزيادة التي لوحظت في الدم الكامل لا تعني تلقائيًا حدوث نفس الزيادة في الدماغ أو العضلات الهيكلية أو الكبد أو القلب أو الأعضاء الأخرى.
عند تقييم الأدبيات، يجب أيضًا مراعاة مصادر التمويل. فقد تم تمويل أو دعم بعض الدراسات المهمة حول NR من قبل شركات مرتبطة بمنتجات تحتوي على سلائف NAD+، بما في ذلك الدراسات التي استخدمت Niagen وتركيبات NR مع البتيروستيلبين. [5،6] لا يبطل مشاركة القطاع الصناعي صحة الدراسات العشوائية الخاضعة للمراجعة، لكن مصادر التمويل وتضارب المصالح المحتمل يمثلان عنصرًا مهمًا في تقييم مجمل الأدلة.
تنويه
هذا المقال ذو طابع تعليمي وعلمي وإعلامي بحت. ولا يُعد نصيحة طبية أو تشخيصًا أو إرشادات علاجية أو تعليمات حول الجرعات أو توصيات باستخدام NAD+ أو NR أو NMN أو النياسين أو النيكوتيناميد أو أي مركبات أخرى مرتبطة بـ NAD+.
تشمل الأبحاث المتعلقة بـ NAD+ كلاً من الآليات البيوكيميائية المعروفة جيدًا، وكذلك نتائج الأبحاث الخلوية والحيوانية والأبحاث التي تشمل البشر، والتي تتفاوت مستويات الأدلة الداعمة لها. ولا ينبغي تفسير التغيرات في استقلاب NAD+، أو نشاط السيرتوينات، أو وظائف الميتوكوندريا، أو المسارات الخلوية الأخرى، على أنها دليل على أن زيادة NAD+ تمنع الشيخوخة، أو أمراض الجهاز القلبي الوعائي، أو الاضطرابات العصبية، أو الأمراض الأيضية، أو أي أمراض أخرى، ولا على أنه يعالجها أو يعكس مسارها.
لا تزال التدخلات التي تهدف إلى زيادة مستويات NAD+ وآثارها السريرية على المدى الطويل موضوعًا لأبحاث نشطة. ولا تعني نتائج الأبحاث الآلية وارتفاع مستويات NAD+ المقاسة بالضرورة تحقيق فوائد صحية ملموسة لدى البشر.
المراجع
[1] يوشينو، ج.، باور، ج. أ.، وإيماي، س. (2018). المواد الوسيطة لـ NAD+: الجوانب البيولوجية والإمكانات العلاجية لـ NMN و NR. استقلاب الخلايا, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] يي، ل.، ماير، أ. ب.، تاو، ر.، لين، ز.، فايديا، أ.، بندسي، س.، ثاسما، س.، أندالكار، ن.، أفهاد، ج.، وكومبهار، ف. (2022). فعالية وسلامة مكملات أحادي نوكليوتيد β-نيكوتيناميد (NMN) لدى البالغين الأصحاء في منتصف العمر: تجربة سريرية عشوائية، متعددة المراكز، مزدوجة التعمية، خاضعة للتحكم بالغفل، ذات مجموعات متوازية، وتعتمد على الجرعة. GeroScience, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[3] تراميل، س. أ. ج.، شميدت، م. س.، وايدمان، ب. ج.، ريدباث، ب.، ياكش، ف.، ديلينجر، ر. و.، لي، ز.، أبيل، إ. د.، ميغود، م. إ.، وبرينر، ك. (2016). يتميز ريبوسيد النيكوتيناميد بتوافر بيولوجي فريد عن طريق الفم لدى الفئران والبشر. Nature Communications, 7, 12948. https://doi.org/10.1038/ncomms12948
[4] مارتنز، سي. آر.، دينمان، بي. إيه.، مازو، إم. آر.، أرمسترونغ، إم. إل.، ريسدورف، إن.، ماكوين، إم. بي.، تشونشول، إم.، & سيلز، د. ر. (2018). يُعتبر تناول مكملات ريبوسيد النيكوتيناميد المزمنة جيد التحمل ويؤدي إلى رفع مستويات NAD+ لدى البالغين الأصحاء في منتصف العمر وكبار السن. Nature Communications, 9, 1286. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03421-7
[5] Conze, D., Brenner, C., & Kruger, C. L. (2019). السلامة والتمثيل الغذائي للتناول طويل الأمد لعقار NIAGEN (كلوريد ريبوسيد النيكوتيناميد) في تجربة سريرية عشوائية، مزدوجة التعمية، خاضعة للرقابة بالغفل، شملت بالغين أصحاء يعانون من زيادة الوزن. التقارير العلمية, 9, 9772. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46120-z
[6] ديلينجر، ر. و.، سانتوس، س. ر.، موريس، م.، إيفانز، م.، ألمينانا، د.، غوارينتي، ل.، وماركوتولي، إ. (2017). الجرعات المتكررة من NRPT (نيكوتيناميد ريبوسيد وبتروستيلبين) تزيد من مستويات NAD+ لدى البشر بشكل آمن ومستدام: دراسة عشوائية، مزدوجة التعمية، خاضعة للتحكم بالغفل. مجلة npj «الشيخوخة وآليات المرض», 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9