إن فهم التعريف الكيميائي لـ NAD+ ما هو إلا البداية. والسؤال الأكثر عملية هو: ما الذي يفعله NAD+ بالضبط داخل الخلايا الحية؟ إنه يساعد في نقل الإلكترونات، ويدعم الإنزيمات المشاركة في عملية التمثيل الغذائي وإصلاح الخلايا، كما يتم استرداده وتصنيعه من جديد باستمرار كلما استخدمته الخلايا.
في هذا المقال، نوضح خطوةً خطوةً آلية عمل NAD+، بما في ذلك دوره كإنزيم مساعد، والعلاقة بين NAD+ وNADH، ومساهمته في إنتاج ATP، وعلاقته بالسيرتوينات، والتخليق الحيوي لـ NAD+، وما قد يحدث عندما تنخفض مستويات NAD+.
1. NAD+ كإنزيم مساعد – ماذا يعني ذلك بالضبط؟
تُستخدم مصطلحات «إنزيم» و«عامل مساعد» و«كوإنزيم» أحيانًا بشكل متبادل، لكنها تصف أشياء مختلفة. إن فهم هذه الاختلافات يتيح شرح دور NAD+ بشكل أفضل بكثير.
الإنزيمات هي عادةً بروتينات، على الرغم من أن بعض جزيئات الحمض النووي الريبي (RNA) يمكنها أيضًا أن تؤدي وظيفة الإنزيمات. وتتمثل مهمتها في التحفيز، أي تسريع تفاعلات كيميائية معينة. ولا يُعد NAD+ إنزيمًا، لأنه لا يحفز مثل هذه التفاعلات بمفرده.
العاملات المساعدة هي مواد غير بروتينية تحتاجها بعض الإنزيمات لتؤدي وظائفها بشكل سليم. وقد تكون هذه المواد أيونات معدنية، مثل الزنك أو المغنيسيوم، أو جزيئات عضوية.
الإنزيمات المساعدة هي نوع خاص من العوامل المساعدة. وهي جزيئات عضوية مساعدة تحتوي على الكربون، وغالبًا ما تتكون من الفيتامينات، وتشارك بشكل مباشر في التفاعلات الإنزيمية. ويمكنها نقل الإلكترونات أو المجموعات الكيميائية أو المكونات الأخرى من تفاعل إلى آخر. [1]
ينتمي NAD+ إلى هذه الفئة الثالثة بالذات.
وهو عبارة عن كوينزيم، وبشكل أكثر دقة، أحد أهم الكوينزيمات التي تنقل الإلكترونات في الجسم. لا يستطيع NAD+ إجراء التفاعلات الأيضية بمفرده، لكن مئات الإنزيمات تعتمد عليه. ومن أهمها الإنزيمات التي تُعرف باسم «الديهيدروجينازات». [1،2]
إذا لم تتوفر كمية كافية من NAD+ لإنزيم ديهيدروجيناز المعتمد على NAD+، فقد تتأثر قدرته على إجراء تفاعل معين. ولهذا السبب، فإن التمثيل الغذائي الخلوي لا يعتمد فقط على وجود الإنزيمات المناسبة، بل يعتمد أيضًا على الحفاظ على توافر الكوينزيمات اللازمة لعملها.
2. كيف ينقل NAD+ الإلكترونات في تفاعلات الأكسدة والاختزال؟
تتمثل الوظيفة الأكثر شهرة لـ NAD+ في نقل الإلكترونات خلال تفاعلات الأكسدة والاختزال، والتي تُعرف أيضًا باسم تفاعلات الأكسدة والاختزال.
عندما يتم تكسير العناصر الغذائية، مثل الجلوكوز والأحماض الدهنية، غالبًا ما يتعين على إنزيمات الديهيدروجيناز أن تستقبل الإلكترونات من جزيء ما وتنقلها إلى مكان آخر.
يتيح NAD+ هذا النقل.
أثناء التفاعل، يستقبل NAD+ إلكترونات ومكافئ هيدروجين في موقع محدد من حلقة النيكوتيناميد الخاصة به. ونتيجة لهذا التفاعل الاختزالي، يتحول NAD+ إلى NADH. [1،2]
يمكن تبسيط هذه العلاقة على النحو التالي:
NAD+ → يستقبل إلكترونات → NADH
يمكن لـ NADH بعد ذلك نقل الإلكترونات عالية الطاقة إلى تفاعل تالي. وفي عملية التمثيل الغذائي للطاقة، يُعد سلسلة نقل الإلكترونات في الميتوكوندريا أحد أهم مواقع استخدامها.
بعد نقل الإلكترونات، يُؤكسد NADH مرة أخرى ليصبح NAD+. ويمكن لـ NAD+ المستعاد أن يشارك بعد ذلك في تفاعل استقلابي آخر.
وهكذا تنشأ دورة مستمرة:
NAD+ → NADH → NAD+
بدلاً من أن تُستخدم الجزيئات مرة واحدة فقط، فإنها تنتقل مرارًا وتكرارًا بين الحالة المؤكسدة والحالة المختزلة.
طور الباحثون أدوات تجريبية متخصصة تتيح تتبع وتعديل عمليات الأكسدة والاختزال هذه في مناطق خلوية محددة، بما في ذلك السيتوبلازم والميتوكوندريا. وأظهرت هذه الأبحاث أن المشاكل الخلوية قد لا تنجم فقط عن الكمية المطلقة من NAD+، بل أيضًا عن اختلال التوازن بين NAD+ وNADH. [3]
فقد يسهم، على سبيل المثال، البيئة الخلوية التي تعرضت لتقليص مفرط في حدوث حالة تُعرف باسم «الإجهاد التخفيضي».
وهذا أحد الأسباب التي تجعل NAD+ يُوصف أحيانًا بأنه جزيء يقع عند مفترق طرق التمثيل الغذائي. فدورة الأكسدة والاختزال الخاصة به تربط بين استقلاب العناصر الغذائية وإنتاج الطاقة في الميتوكوندريا، في حين يشارك NAD+ نفسه أيضًا في مسارات منفصلة للإشارة والإصلاح الخلوي.
3. ما الدور الذي يلعبه NAD+ في إنتاج ATP والطاقة الخلوية؟
ترتبط قدرة NAD+ على نقل الإلكترونات ارتباطًا وثيقًا بإنتاج ATP.
يُعدّ ATP، أو أدينوسين ثلاثي الفوسفات، أحد الأشكال الرئيسية للطاقة الكيميائية القابلة للاستخدام في الخلايا.
يشارك كل من NAD+ وNADH في عدة مراحل مترابطة من استقلاب الطاقة.
التمثيل الغليكولي
تحدث عملية التمثيل الغلايكولي في السيتوبلازم، وتتمثل في تكسير الجلوكوز إلى جزيئات أصغر.
خلال هذه العملية، يستقبل NAD+ إلكترونات ويتحول إلى NADH. كما ينتج التحلل السكري مباشرةً كمية صغيرة نسبيًّا من ATP.
دورة حمض الستريك
يمكن أن تدخل المنتجات الناتجة عن الجلوكوز والأحماض الدهنية وبعض الأحماض الأمينية في عملية التمثيل الغذائي الميتوكوندريا وتُستخدم في دورة حامض الستريك، المعروفة أيضًا باسم دورة كريبس أو دورة TCA.
في هذه السلسلة، تتولد كميات كبيرة من ناقلات الإلكترونات المختزلة، ولا سيما NADH.
الفسفرة التأكسدية
يمكن للإلكترونات التي ينقلها NADH أن تدخل بعد ذلك إلى سلسلة نقل الإلكترونات في الميتوكوندريا.
ينقل NADH الإلكترونات إلى المركب الأول. وعندما تنتقل الإلكترونات عبر سلسلة التنفس، تساعد الطاقة المنطلقة في ضخ البروتونات عبر الغشاء الداخلي للميتوكوندريا.
وبهذه الطريقة يتشكل التدرج الكهروكيميائي للبروتونات.
ثم تستخدم إنزيمات ATP الطاقة المخزنة في هذا التدرج لإنتاج ATP. [1،2]
وبالتالي، فإن NAD+ ليس طاقة خلوية بشكل مباشر. إلا أن قدرته على استقبال الإلكترونات ونقلها تساعد الخلايا على استخلاص الطاقة المفيدة من العناصر الغذائية، وبالتالي إنتاج ATP.
كما أظهرت الدراسات التي استخدمت تتبع عملية التمثيل الغذائي أن معدل دوران NAD+ يختلف بشكل ملحوظ بين الأنسجة. [4]
وهناك مبرر بيولوجي لذلك، لأن الأنسجة المختلفة لها احتياجات طاقية وخصائص استقلابية متنوعة. ولهذا السبب، فإن التغير في توافر NAD+ لا يؤدي بالضرورة إلى آثار متطابقة في كل عضو.
قد تستجيب الأنسجة ذات معدل الأيض السريع بشكل مختلف عن الأنسجة التي تحتاج إلى طاقة أقل بكثير.
4. ما هي العلاقة بين NAD+ والسيرتوينات والأبحاث المتعلقة بالشيخوخة؟
كما يؤدي NAD+ وظيفة مهمة لا ترتبط مباشرة بنقل الإلكترونات. فهو ركيزة أساسية للإنزيمات المعروفة باسم السيرتوينات.
تعد هذه العلاقة أحد الأسباب الرئيسية للاهتمام بـ NAD+ في الأبحاث المتعلقة بالشيخوخة وطول العمر.
هناك سبعة أنواع معروفة من السيرتوينات لدى البشر، تُعرف باسم SIRT1–SIRT7. وهي موزعة في أجزاء خلوية مختلفة، منها النواة والسيتوبلازم والميتوكوندريا.
تشارك السيرتوينات في العمليات التي تشمل:
- تنظيم التعبير الجيني؛;
- بيولوجيا الميتوكوندريا؛;
- الاستجابة الخلوية للإجهاد؛;
- إشارات ضوئية؛;
- إصلاح الحمض النووي؛;
- تنظيم عملية التمثيل الغذائي. [5]
تتضمن العديد من التفاعلات التي تحفزها السيرتوينات إزالة مجموعات الأسيتيل من البروتينات، وهي العملية التي تُعرف باسم «إزالة الأسيتيل».
وعلى عكس دور NAD+ في تفاعلات الأكسدة والاختزال، التي ينتقل فيها NAD+ وNADH بين الشكل المؤكسد والشكل المختزل، فإن تفاعلات السيرتوين تستهلك NAD+ كركيزة.
أحد المنتجات قيد التطوير هو النيكوتيناميد.
وهذا يخلق علاقة كيميائية حيوية مباشرة بين توافر NAD+ في الخلية ونشاط السيرتوينات التي تعتمد على NAD+. فإذا انخفضت كمية NAD+ بشكل كافٍ، فقد لا تعمل هذه الإنزيمات بكفاءتها المعتادة. [5،6]
تمت دراسة أنواع مختلفة من السيرتوينات في سياقات بيولوجية متنوعة.
يحظى SIRT1 باهتمام كبير نظراً لدوره في تنظيم التمثيل الغذائي والاستجابة الخلوية للإجهاد. أما SIRT2 فقد تمت دراسته في سياق أستيل البروتينات وبيولوجيا الإجهاد التأكسدي. ويوجد SIRT3 بشكل رئيسي في الميتوكوندريا، وقد خضع لتحليلات واسعة النطاق في الأبحاث المتعلقة بالتمثيل الغذائي الميتوكوندري، وNAD+، والعمليات المرتبطة بالشيخوخة. [5–7]
وشملت الأبحاث أيضًا التفاعلات بين مسارات السيرتوين وCD38، وهو إنزيم قادر على استهلاك NAD+.
كما ساهمت الأبحاث التي أُجريت على الحيوانات في إثارة الاهتمام بهذا المجال. وقد أظهرت إحدى التجارب المؤثرة أن مادة الريبوزيد النيكوتيناميد، وهي مادة سابقة لـ NAD+، تؤثر على مسارات الاستجابة للإجهاد في الميتوكوندريا، كما أنها تحسن بعض المؤشرات المتعلقة بالخلايا الجذعية وطول العمر في النماذج التجريبية. [8]
ومع ذلك، لا ينبغي تبسيط هذه الآلية إلى القول بأن زيادة NAD+ تؤدي تلقائيًا إلى زيادة نشاط السيرتوينات، وبالتالي إطالة عمر الإنسان.
إن العلاقة الكيميائية الحيوية بين NAD+ والسيرتوينات موثقة جيدًا، ولكن لم يثبت أن التدخلات التي ترفع مستويات NAD+ تؤدي إلى إطالة العمر لدى البشر.
5. كيف ينتج الجسم NAD+؟
لا يعتمد الجسم على الحصول على NAD+ الجاهز مباشرةً من الطعام. بل إن الخلايا تنتجه وتستعيده باستمرار عبر عدة مسارات للتخليق الحيوي.
هناك آليتان مهمتان بشكل خاص، هما مسار الاسترجاع والتخليق من الصفر.
مسار استعادة NAD+
يُعد مسار الاستعادة أحد الطرق الرئيسية للحفاظ على NAD+ في العديد من الأنسجة.
عندما تستهلك إنزيمات مثل السيرتوينات وPARP مادة NAD+، قد يكون النيكوتيناميد أحد نواتج التحلل.
بدلاً من التخلص من النيكوتيناميد ببساطة، تقوم الخلايا بإعادة استخدامه.
يقوم إنزيم NAMPT، أو فوسفوريبوزيل ترانسفيراز النيكوتيناميد، بتحويل النيكوتيناميد إلى مونونوكليوتيد النيكوتيناميد، المعروف عمومًا باسم NMN.
ثم يتم تحويل NMN إلى NAD+ بواسطة إنزيمات NMNAT. [1،2]
وبالتالي، يمكن تبسيط هذا المسار على النحو التالي:
النيكوتيناميد → NMN → NAD+
يساعد نظام إعادة التدوير هذا الخلايا على تعويض NAD+ باستمرار بعد استهلاكه.
كما يمكن للمركبات المرتبطة بفيتامين ب3 أن تشارك في التخليق الحيوي لـ NAD+ عبر مسارات مترابطة. ومن بينها النياسين، والنيكوتيناميد، وريبوزيد النيكوتيناميد (NR)، وNMN.
تدخل هذه المواد في عملية استقلاب NAD+ في مراحل كيميائية حيوية مختلفة، ولا تمر جميعها بنفس مسار التحويل بالضبط.
التخليق الأولي لـ NAD+
كما يمكن للجسم إنتاج NAD+ انطلاقاً من الأحماض الأمينية التربتوفان.
تتم هذه العملية عبر مسار الكينورينين.
يمر التربتوفان بعدة مراحل استقلابية تؤدي في النهاية إلى تكوين حمض الكينولينيك. ثم يساعد إنزيم QPRT، أي إنزيم فوسفوريبوزيل ترانسفيراز الكينوليني، في توجيه هذا المسار نحو إنتاج NAD+. [9]
في الظروف العادية لدى البالغين، عادةً ما يكون دور هذا المسار في الحفاظ المستمر على NAD+ أقل من دور آليات إعادة التدوير.
لكن هذا لا يعني أنه غير مهم من الناحية البيولوجية.
وقد ربطت الدراسات المتعلقة بالعيوب الجينية في الإنزيمات المسؤولة عن التخليق الأولي لـ NAD+ بين الاضطرابات الخطيرة في هذا المسار والعيوب الخلقية في النماذج الحيوانية، وكذلك في حالات نادرة لدى البشر. وتشير هذه النتائج إلى أن التخليق السليم لـ NAD+ من الصفر قد يكون ذا أهمية خاصة خلال مرحلة النمو الجنيني. [9،10]
وبالتالي، يحافظ الجسم على مستوى NAD+ من خلال أنظمة مترابطة، وليس عن طريق مصدر واحد.
يمكن للخلايا استعادة نواتج تحلل NAD+، وكذلك تصنيع NAD+ جديد من السلائف المستمدة من النظام الغذائي والتمثيل الغذائي.
6. ماذا يحدث عندما ينخفض مستوى NAD+؟
نظرًا لأن NAD+ يشارك في التمثيل الغذائي للطاقة، وإصلاح الحمض النووي، وتوازن الأكسدة والاختزال، والإشارات الخلوية، فإن انخفاض مستوياته قد يؤثر في الوقت نفسه على عدة أنظمة بيولوجية.
إلا أن العواقب تعتمد على نوع النسيج، ودرجة النقص، وتوازن NAD+/NADH، والحالة الفسيولوجية العامة.
الأيض الطاقي
قد يؤدي انخفاض توافر NAD+ إلى اضطراب التفاعلات التي تتطلب NAD+ كمستقبل للإلكترونات.
وقد يؤثر ذلك في نهاية المطاف على التمثيل الغذائي في الميتوكوندريا وإنتاج الطاقة الخلوية.
إلا أن الأبحاث التجريبية تشير إلى أن بعض الأنسجة تتمتع بقدرة كبيرة على التخفيف من حدة هذه التغيرات. ولذلك، فإن الانخفاض الملحوظ في مستويات NAD+ لا يؤدي بالضرورة إلى تدهور فوري أو متناسب في الوظائف الفسيولوجية. [4]
بيولوجيا الجهاز القلبي الوعائي
لا تقتصر الأبحاث المتعلقة بالجهاز القلبي الوعائي على تحليل التركيزات المطلقة لـ NADH أو NAD+ فحسب، بل تشمل أيضًا التوازن بينهما.
وقد تم ربط التغيرات في نسبة NADH إلى NAD+ بالتغيرات في تنظيم البروتينات الميتوكوندريا في الدراسات المتعلقة بقصور القلب، والتي شملت كلاً من النماذج التجريبية وأنسجة القلب البشرية. [11]
تشير هذه الملاحظات إلى وجود صلة مع استقلاب الجهاز القلبي الوعائي، لكنها لا تثبت أن تناول مكملات NAD+ يُعد علاجًا لفشل القلب.
الفحوصات العصبية
كما يثير استقلاب NAD+ اهتمامًا كبيرًا في علم الأعصاب.
وقد تم ربط انخفاض توافر NAD+ تجريبياً بخلل وظيفي في الميتوكوندريا والمسارات الالتهابية العصبية ذات الأهمية لأمراض مثل باركنسون والزهايمر.
بحثت الدراسات السريرية المبكرة فيما إذا كانت سلائف NAD+ يمكن أن تؤثر على استقلاب NAD+ في دماغ المصابين بمرض باركنسون. وفي بعض الدراسات، لوحظت تغيرات قابلة للقياس في الاستقلاب المرتبط بـ NAD+ في الدماغ بعد إعطاء السلائف. [12،13]
تظل هذه النتائج تجريبية ولا ينبغي تفسيرها على أنها دليل على أن زيادة مستويات NAD+ تعالج مرض باركنسون أو مرض الزهايمر أو أي اضطرابات عصبية أخرى.
إصلاح الحمض النووي
تُشكل PARP، أي بوليميراتيز بولي (ADP-ريبوز)، مجموعة أخرى مهمة من الإنزيمات التي تستهلك NAD+.
تنشط بعض إنزيمات PARP استجابةً لتلف الحمض النووي (DNA)، وتستخدم NAD+ في عمليات الإشارة المرتبطة بعمليات الإصلاح.
نظرًا لأن تلف الحمض النووي يتراكم على مدار الحياة، فإن زيادة نشاط PARP قد تؤدي إلى استهلاك أكبر لـ NAD+.
وهذا يخلق مجالًا للتنافس بين الأنظمة المختلفة التي تعتمد على NAD+. فـ PARP، والسيرتوينات، وCD38، وغيرها من الإنزيمات التي تستهلك NAD+، تستفيد في النهاية من مخزون الخلية من هذه الجزيئة. [14]
لذلك اقترح الباحثون أن الاستهلاك المتزايد لـ NAD+ قد يسهم في انخفاض توافره المرتبط بالتقدم في العمر.
يأتي جزء كبير من هذه الأدلة الميكانيكية من الدراسات الخلوية والحيوانية. وتؤكد الدراسات التي أُجريت على البشر حدوث تغيرات في استقلاب NAD+ مرتبطة بالشيخوخة وبعض الحالات المرضية، إلا أن أهميتها السريرية وإمكانية عكس هذه التغيرات لا تزالان موضع بحث.
7. ما هي العلاقة بين NAD+ وFAD؟
يُعد كل من NAD+ وFAD من الإنزيمات المساعدة المهمة في نقل الإلكترونات، لكنهما يتكوّنان من سلائف فيتامينية مختلفة ويشاركان في عملية التمثيل الغذائي الخلوي بطرق مختلفة.
يُقصد بـ FAD ثنائي النوكليوتيد الفلافينوآدينين.
يرتبط NAD+ ارتباطًا وثيقًا باستقلاب فيتامين B3، في حين يتكون FAD من الريبوفلافين، أي فيتامين B2.
كما يستقبل FAD الإلكترونات خلال التفاعلات الأيضية. وشكله المختزل هو FADH2. [1،2]
يُزود كل من NADH وFADH₂ في النهاية الإلكترونات لعمليات إنتاج الطاقة في الميتوكوندريا، لكنهما يدخلان إلى سلسلة نقل الإلكترونات في مواقع مختلفة.
ينقل NADH الإلكترونات في المقام الأول إلى المركب I.
يُزود FADH2 الإلكترونات عبر المركب II.
نظرًا لأن FADH₂ يدخل سلسلة التنفس في مرحلة لاحقة، فإن إلكتروناته تساهم عادةً في ضخ عدد أقل من البروتونات، وبالتالي في إنتاج كمية أقل من ATP مقارنةً بالإلكترونات التي يزودها NADH للمركب الأول.
وبالتالي، فإن NAD+ وFAD هما عنصران متوازيان في عملية التمثيل الحيوي للخلية، وليسا جزيئتين يمكن استخدامهما بالتبادل.
كما أن هذه العلاقة مفيدة في الأبحاث التجريبية. يمكن للباحثين قياس الفلورة الطبيعية المرتبطة بـ NAD(P)H المختزل و FAD المؤكسد لتقييم الحالة الأيضية للخلايا والأنسجة. وتوفر هذه الأساليب البصرية معلومات عن التغيرات في استقلاب الأكسدة والاختزال دون اعتبار أي من هذين الكوينزيمين علامة بسيطة قائمة بذاتها. [15]
آلية عمل NAD+ باختصار
| العملية | دور NAD+ |
|---|---|
| تفاعلات الأكسدة والاختزال | يستقبل الإلكترونات ويتحول إلى NADH |
| التمثيل الغليكولي | يدعم تفاعلات الأكسدة أثناء عملية التمثيل الغذائي للجلوكوز |
| دورة حمض الستريك | يساعد على تجميع الإلكترونات عالية الطاقة في شكل NADH |
| سلسلة نقل الإلكترونات | يوفر NADH الإلكترونات لمركب I |
| إنتاج ATP | وهو يدعم بشكل غير مباشر التدرج البروتوني الذي تستخدمه إنزيمات ATP |
| السيرتوينات | يعمل كركيزة أساسية قابلة للاستهلاك |
| PARP | يوفر NAD+ من أجل عمليات الإشارة المرتبطة بتلف الحمض النووي |
| مسار الاسترداد | يتم إعادة تكوين NAD+ من النيكوتيناميد المستعاد |
| مسار «دي نوفو» | يمكن تخليق NAD+ عن طريق استقلاب التربتوفان |
| توازن الأكسدة والاختزال في الخلية | يساعد معدل NAD+/NADH على تنظيم الحالة الأيضية |
| العلاقة مع FAD | كلاهما ناقلان للإلكترونات مشتقان من الفيتامينات، لكنهما يشاركان في مسارات مختلفة |
والأهم من ذلك هو أن NAD+ يؤدي أكثر من وظيفة بيولوجية واحدة. فخلال عملية التمثيل الغذائي، يعمل كناقل إلكترونات متعدد الاستخدامات، وفي الوقت نفسه يُستهلك كركيزة من قبل إنزيمات مهمة مسؤولة عن الإشارات وعمليات الإصلاح.
محدودية الأدلة الحالية
يستمد جزء كبير من المعرفة التفصيلية المتعلقة بنشاط السيرتوين، والتنافس بين PARP والإنزيمات الأخرى التي تستهلك NAD+، والتوازن بين مسار استعادة NAD+ وتخليقه من الصفر، من الأبحاث التي أُجريت على مزارع الخلايا والنماذج الحيوانية. ولا تزال الدراسات جارية لتحديد مدى انعكاس الآليات الفردية على الأنسجة البشرية المختلفة والحالات المرضية. [5،6،9]
كما أن العلاقة بين انخفاض مستوى NAD+ وأمراض الجهاز القلبي الوعائي أو الأمراض العصبية هي علاقة معقدة أيضًا. ولا تعني الروابط الآلية أن انخفاض مستوى NAD+ هو السبب الرئيسي للمرض، ولا أن زيادة مستوى NAD+ لأغراض علاجية ستؤدي إلى عكس مسار المرض. وللتأكد من هذه الآثار، هناك حاجة إلى إجراء دراسات أكبر ومضبوطة على البشر. [11–13]
تُظهر النتائج التجريبية أيضًا أن الانخفاض الكبير في مستويات NAD+ لا يؤدي دائمًا إلى تدهور كبير في الوظائف كما قد يُتوقع. وهذا يشير إلى أن الأنسجة قد تمتلك احتياطيًا استقلابيًا، وأن تركيز NAD+ بحد ذاته لا يحدد أداءها بشكل كامل. [4]
وأخيرًا، فإن الأدلة التي تشير إلى أهمية التخليق الأولي لـ NAD+ أثناء النمو الجنيني مستمدة إلى حد كبير من الأبحاث الجينية والنماذج الحيوانية. أما البيانات المقابلة لدى البشر، فهي تقتصر في المقام الأول على الاضطرابات الخلقية النادرة التي تصيب الإنزيمات المعنية. [9،10]
تنويه
هذا المقال ذو طابع تعليمي وعلمي وإعلامي بحت. ولا يُعد نصيحة طبية أو تشخيصًا أو إرشادات علاجية أو تعليمات بشأن الجرعات أو توصيةً باستخدام NAD+ أو NR أو NMN أو النياسين أو النيكوتيناميد أو أي مركبات أخرى مرتبطة بـ NAD+.
تشمل الأبحاث المتعلقة بـ NAD+ كلاً من الآليات الكيميائية الحيوية المعروفة جيدًا، وكذلك نتائج الدراسات الخلوية والحيوانية والدراسات التي أجريت على البشر، والتي تختلف من حيث مستوى وجودة الأدلة. ولا ينبغي تفسير التغيرات في استقلاب NAD+، أو نشاط السيرتوينات، أو وظائف الميتوكوندريا، أو المسارات الخلوية الأخرى، على أنها دليل على أن زيادة مستويات NAD+ تمنع الشيخوخة، أو أمراض القلب والأوعية الدموية، أو الاضطرابات العصبية، أو الأمراض الأيضية، أو أي أمراض أخرى، ولا على أنه يعالجها أو يعكس مسارها.
لا تزال التدخلات التي تهدف إلى زيادة مستويات NAD+ وآثارها السريرية على المدى الطويل موضوعًا لأبحاث نشطة. ولا تعني نتائج الأبحاث الآلية وارتفاع مستويات NAD+ المقاسة بالضرورة تحقيق فوائد صحية ملموسة لدى البشر.
المراجع
- يوشينو، ج.، باور، ج. أ.، وإيماي، س. (2018). المواد الوسيطة لـ NAD+: الجوانب البيولوجية والإمكانات العلاجية لـ NMN و NR. استقلاب الخلايا, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
- كوفاروبياس، أ. ج.، بيروني، ر.، غروزيو، أ.، وفيردين، إ. (2021). استقلاب NAD+ ودوره في العمليات الخلوية أثناء الشيخوخة. مجلة «Nature Reviews: Molecular Cell Biology», 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
- Titov, D. V.، وآخرون (2016). تعويض الخلل الوظيفي في سلسلة نقل الإلكترونات في الميتوكوندريا من خلال التلاعب بنسبة NAD+/NADH. العلوم, 352(6282), 231–235. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27124460/
- ليو، ل.، وآخرون (2018). التحليل الكمي لتدفقات تكوين وتفكك NAD. استقلاب الخلايا, 27(5), 1067–1080. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29685734/
- ليموس، ف.، وآخرون (2017). إن إنزيم ديأسيتيلاز SIRT2 المعتمد على NAD+ يخفف من الإجهاد التأكسدي واختلال وظائف الميتوكوندريا ويحسن حساسية الأنسولين في خلايا الكبد. علم الوراثة الجزيئية البشرية, 26(21), 4105–4117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28973648/
- ليو، ج.، وآخرون (2016). يؤدي فقدان إنزيم سيرتوين-2، وهو إنزيم إزالة الأسيتيل المعتمد على NAD، إلى تغيير أستيل البروتينات الميتوكوندريا وإلى خلل في تنظيم عملية الميتوفاجي. مضادات الأكسدة وإشارات الأكسدة والاختزال, 26(15), 849–863. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27460777/
- كاماتشو-بيريرا، ج.، وآخرون (2016). يحدد CD38 انخفاض مستويات NAD المرتبط بالعمر واختلال وظائف الميتوكوندريا من خلال آلية تعتمد على SIRT3. استقلاب الخلايا, 23(6), 1127–1139. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27304511/
- Zhang, H. وآخرون (2016). إن تعويض NAD+ يحسّن وظائف الميتوكوندريا والخلايا الجذعية ويطيل العمر لدى الفئران. العلوم, 352(6292), 1436–1443. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27127236/
- شوت، ج. أو.، وآخرون (2020). تتسبب الطفرات ثنائية الأليل في جين NADSYN1 في حدوث عيوب في أعضاء متعددة وتوسع النطاق الجيني لاضطرابات نقص NAD الخلقية. المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية, 106(1), 129–136. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31883644/
- Cuny, H. وآخرون (2020). التفاعلات بين الجينات والبيئة ونقص NAD+ يتسببان في تشوهات خلقية وإجهاض لدى الفئران. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32015132/
- Lee, C. F. وآخرون (2016). تطبيع توازن الأكسدة والاختزال لـ NAD+ كعلاج لفشل القلب. التداول, 134(12), 883–894. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27489254/
- براكدال، ب.، وآخرون (2022). دراسة NADPARK: تجربة عشوائية من المرحلة الأولى لتناول مكملات نيكوتيناميد ريبوسيد في مرض باركنسون. استقلاب الخلايا, 34(3), 396–407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35235774/
- Hou, Y. وآخرون (2021). تقلل مكملات NAD+ من الالتهاب العصبي وشيخوخة الخلايا في نموذج الفئران المعدلة وراثيًا لمرض الزهايمر عبر آلية cGAS-STING. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم, 118(37). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34497121/
- كوتشور، سي. إيه.، وآخرون (2021). يتم تنظيم الديناميكيات الزمنية لتجميع/تفكيك مركب بروتينات إصلاح استئصال القاعدة/الكسر أحادي السلسلة بواسطة محور PARP/NAD+/SIRT6. Cell Reports, 37(5), 109917. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34731617/
- Wallrabe، H.، Svindrych، Z.، Alam، S. R.، وآخرون (2018). تحليلات الخلايا المقسمة لقياس حالات الأكسدة والاختزال لـ NAD(P)H وFAD وTrp ذاتية الفلورة في الخلايا السرطانية باستخدام تقنية FLIM. التقارير العلمية, 8, 79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29311591/