Pochopenie chemickej definície NAD+ je len začiatok. Praktickejšia otázka znie: čo NAD+ vlastne robí vo vnútri živých buniek? Pomáha prenášať elektróny, podporuje enzýmy zúčastňujúce sa na metabolizme a bunkovej oprave, a navyše sa neustále recykluje a opätovne syntetizuje tak, ako ho bunky využívajú.
V tomto článku krok za krokom vysvetľujeme mechanizmus účinku NAD+, vrátane jeho úlohy ako koenzýmu, vzťahu medzi NAD+ a NADH, účasti na produkcii ATP, spojenia so sirtuíny, biosyntézy NAD+ a toho, čo sa môže stať, keď dostupnosť NAD+ klesá.
1. NAD+ ako koenzym – čo to vlastne znamená?
Termíny enzým, kofaktor a koenzým sa niekedy používajú zamieňane, ale opisujú rôzne veci. Pochopenie týchto rozdielov umožňuje oveľa lepšie vysvetliť úlohu NAD+.
Enzýmy sú zvyčajne bielkoviny, hoci niektoré molekuly RNA môžu taktiež plniť funkciu enzýmov. Ich úlohou je katalyzovať, čiže urýchľovať určité chemické reakcie. NAD+ nie je enzýmom, pretože sám osebe takéto reakcie nekatalyzuje.
Kofaktory sú neproteínové látky, ktoré niektoré enzýmy potrebujú na správne fungovanie. Môžu to byť kovové ióny, ako napríklad zinok alebo horčík, a tiež organické molekuly.
Koenzýmy sú špeciálnym druhem kofaktorov. Sú to organické, uhlík obsahujúce pomocné molekuly, často vznikajúce z vitamínov, ktoré sa priamo zúčastňujú na enzymatických reakciách. Môžu prenášať elektróny, chemické skupiny alebo iné zložky z jednej reakcie do druhej. [1]
NAD+ patrí práve do tejto tretej kategórie.
Je koenzýmom, presnejšie jedným z najdôležitejších koenzýmov prenášajúcich elektróny v organizme. NAD+ nedokáže sám vykonávať metabolické reakcie, ale stovky enzýmov sú od neho závislé. Medzi najdôležitejšie patria enzýmy označované ako dehydrogenázy. [1,2]
Ak dehydrogenáza závislá od NAD+ nemá k dispozícii dostatočné množstvo NAD+, jej schopnosť uskutočniť danú reakciu môže byť obmedzená. Z tohto dôvodu závisí bunkový metabolizmus nielen od prítomnosti vhodných enzýmov, ale aj od udržania primeranej dostupnosti koenzýmov potrebných pre ich činnosť.
2. Ako NAD+ prenáša elektróny v redoxných reakciách?
Najznámejšou funkciou NAD+ je transport elektrónov počas oxidačných a redukčných reakcií, označovaných tiež ako redoxné reakcie.
Keď sa živiny, ako napríklad glukóza a mastné kyseliny, rozkladajú, dehydrogenázové enzýmy musia často odobrať elektróny jednej molekule a preniesť ich na iné miesto.
NAD+ umožňuje takýto prenos.
Počas reakcie NAD+ prijíma elektróny a ekvivalent vodíka na určitom mieste svojho nikotínamidového kruhu. V dôsledku tejto redukčnej reakcie sa NAD+ mení na NADH. [1,2]
Túto závislosť možno zjednodušiť nasledovne:
NAD+ → prijíma elektróny → NADH
NADH potom môže prenášať vysokoenergetické elektróny do ďalšej reakcie. V energetickom metabolizme je jedným z najdôležitejších miest ich využitia mitochondriálny dýchací reťazec.
Po odovzdaní elektrónov sa NADH opäť oxiduje na NAD+. Takto znovuzískaný NAD+ sa potom môže zúčastniť ďalšej metabolickej reakcie.
Takto vzniká nepretržitý cyklus:
NAD+ → NADH → NAD+
Namiesto toho, aby sa molekuly využívali iba raz, opakovane prechádzajú medzi oxidovanou a redukovanou formou.
Vedci vyvinuli špecializované experimentálne nástroje, ktoré umožňujú sledovať a upravovať tieto redoxné procesy v určitých bunkových kompartmentoch, vrátane cytoplazmy a mitochondrií. Tieto výskumy ukázali, že bunkové problémy môžu vyplývať nielen z absolútneho množstva NAD+, ale aj z narušenia rovnováhy medzi NAD+ a NADH. [3]
Nadmerne redukčné bunkové prostredie môže napríklad prispievať k stavu, ktorý sa označuje ako redukčný stres.
Toto je jeden z dôvodov, prečo sa NAD+ zvykne opisyvať ako molekula nachádzajúca sa na metabolickej križovatke. Jeho redoxný cyklus spája metabolizmus živín s mitochondriálnou produkciou energie, zatiaľ čo samotný NAD+ sa podieľa aj na samostatných signalizačných a bunkových reparačných dráhach.
3. Akú zohráva NAD+ úlohu pri produkcii ATP a bunkovej energie?
Schopnosť NAD+ prenášať elektróny úzko súvisí s produkciou ATP.
ATP, teda adenozíntrifosfát, je jednou z hlavných forma využiteľnej chemickej energie v bunkách.
NAD+ a NADH sa podieľajú na niekoľkých na seba nadväzujúcich etapách energetického metabolizmu.
Glykolýza
Glykolýza prebieha v cytoplazme a spočíva v rozkladaní glukózy na menšie molekuly.
Počas tohto procesu NAD+ prijíma elektróny a premieňa sa na NADH. Glikoliza tiež priamo produkuje relatívne malé množstvo ATP.
Kolonový cyklus
Produkty vznikajúce z glukózy, mastných kyselín a niektorých aminokyselín môžu vstúpiť do mitochondriálneho metabolizmu a byť využité v cykle kyseliny citrónovej, známeho tiež ako Krebsov cyklus alebo TCA cyklus.
V tomto cykle vzniká značné množstvo redukovaných prenášačov elektrónov, predovšetkým NADH.
Oxidatívna fosforylácia
Elektróny prenášané prostredníctvom NADH môžu následne vstúpiť do mitochondriálneho dýchacieho reťazca.
NADH odovzdáva elektróny do komplexu I. Keď sa elektróny pohybujú dýchacím reťazcom, uvoľnená energia pomáha čerpať protóny cez vnútornú mitochondriálnu membránu.
Takto vzniká elektrochemický protónový gradient.
ATP syntáza potom využíva energiu nahromadenú v tomto grádiende na produkciu ATP. [1,2]
NAD+ preto nie je priamo bunkovou energiou. Jeho schopnosť prijímať a prenášať elektróny však pomáha bunkám získavať využiteľnú energiu z živín a napokon vytvárať ATP.
Štúdie využívajúce sledovanie metabolizmu taktiež ukázali, že rýchlosť obratu NAD+ sa medzi jednotlivými tkanivami výrazne líši. [4]
Má to biologické opodstatnenie, pretože jednotlivé tkanivá majú rôzne energetické požiadavky a metabolické vlastnosti. Z tohto dôvodu zmena dostupnosti NAD+ nemusí vyvolať identické účinky v každom orgáne.
Tkanivo s rýchlym tempom metabolizmu môže reagować inak ako tkanivo s výrazne nižšou energetickou potrebou.
4. Aký je vzťah medzi NAD+, sirtuínmi a výskumom starnutia?
NAD+ zohráva dôležitú úlohu aj priamo nesúvisiacu s prenosom elektrónov. Je nevyhnutným substrátom pre enzýmy nazývané sirtuíny.
Táto závislosť je jedným z hlavných dôvodov záujmu o NAD+ vo výskume starnutia a dlhovekosti.
U ľudí je známych sedem sirtuínov, označených ako SIRT1–SIRT7. Sú rozmiestnené v rôznych bunkových kompartmentoch, okrem iného v bunkovom jadre, cytoplazme a mitochondriách.
Sirtuíny sa zúčastňujú na procesoch zahŕňajúcich:
- reguláciu expresie génov;
- biológiu mitochondrií;
- bunkrová odpoveď na stres;
- zápalovú signalizáciu;
- opravu DNA;
- reguláciu metabolizmu. [5]
Mnohé reakcie katalizované sirtuínmi zahŕňajú odstránenie acetylových skupín z bielkovín, čo je proces známy ako deacetylácia.
Na rozdiel od úlohy NAD+ v redoxných reakciách, v ktorých NAD+ a NADH prechádzajú medzi oxidovanou a redukovanou formou, sirtuínové reakcie spotrebúvajú NAD+ ako substrát.
Jedným z vznikajúcich produktov je nikotínamid.
Vytvára to priamu biochemickú väzbu medzi dostupnosťou NAD+ v bunke a aktivitou sirtuínov závislých od NAD+. Ak sa množstvo NAD+ dostatočne obmedzí, tieto enzýmy nemusia fungovať s bežnou účinnosťou. [5,6]
Jednotlivé sirtuíny sa skúmali v rôznych biologických kontextoch.
SIRT1 vzbudzuje veľký záujem kvôli svojej účasti na regulácii metabolizmu a bunkovej odpovede na stres. SIRT2 sa skúmal v kontexte acetylácie proteínov a biológie oxidačného stresu. SIRT3 sa nachádza najmä v mitochondriách a bol široko analyzovaný v štúdiách zameraných na mitochondriálny metabolizmus, NAD+ a procesy súvisiace so starnutím. [5–7]
Výskum zahŕňal aj interakcie medzi sirtuínovými dráhami a CD38, enzýmom schopným spotrebovávať NAD+.
K záujmu o túto oblasť prispeli aj výskumy na zvieratách. V jednom vplyvnom experimente sa zistilo, že prekurzor NAD+, nikotínamid ribozid, ovplyvňoval mitochondriálne dráhy bunkovej odpovede na stres a zlepšoval niektoré parametre týkajúce sa kmeňových buniek a dĺžky života v experimentálnych modeloch. [8]
Tento mechanizmus by sa však nemal zjednodušovať na tvrdenie, že zvýšenie NAD+ automaticky zvyšuje aktivitu sirtuínov a v dôsledku toho predlžuje ľudský život.
Biochemická väzba medzi NAD+ a sirtuínami je dobre udokumentovaná, avšak predĺženie ľudského života prostredníctvom intervencií zvyšujúcich hladinu NAD+ sa zatiaľ nepodarilo preukázať.
5. Ako organizmus vytvára NAD+?
Organizmus nie je závislý od získavania hotového NAD+ priamo z potravy. Namiesto toho ho bunky neustále produkujú a recyklujú prostredníctvom viacerých biosyntetických dráh.
Dva obzvlášť dôležité mechanizmy sú záchranná dráha a de novo syntéza.
Cesta obnovy NAD+
Záchranná dráha je jedným z hlavných spôsobov udržiavania NAD+ v mnohých tkanivách.
Keď enzýmy ako sirtuíny a PARP spotrebúvajú NAD+, jedným z produktov rozpadu môže byť nikotínamid.
Namiesto toho, aby bunky nikotynamid jednoducho odstránili, využívajú ho opäť.
Enzým NAMPT, teda nikotínamid fosforibozyltransferáza, premieňa nikotínamid na nikotínamid mononukleotid, bežne označovaný ako NMN.
NMN sa potom pomocou enzýmov NMNAT premieňa na NAD+. [1,2]
Tento chodník sa preto dá zjednodušiť nasledovne:
Nikotínamid → NMN → NAD+
Tento systém recyklácie pomáha bunkám neustále dopĺňať NAD+ po jeho spotrebovaní.
Zlúčeniny príbuzné vitamínu B3 sa taktiež môžu podieľať na biosyntéze NAD+ prostredníctvom vzájomne prepojených dráh. Patria sem niacín, nikotínamid, nikotínamid ribozid (NR) a NMN.
Vstupujú do metabolizmu NAD+ v rôznych biochemických štádiách a nie všetky prechádzajú presne tou istou cestou konverzie.
De novo syntéza NAD+
Organizmus môže tiež produkovať NAD+ zo základu aminokyseliny tryptofánu.
Tento proces prebieha cez kynurenínovú dráhu.
Tryptofán prechádza niekoľkými metabolickými etapami, ktoré nakoniec vedú k vzniku kyseliny chinolínovatej. Enzým QPRT, teda chinolinát-fosforibozyltransferáza, potom pomáha nasmerovať túto dráhu smerom k produkcii NAD+. [9]
Za bežných podmienok má u dospelých osôb táto dráha zvyčajne menší podiel na bežnej údržbe NAD+ než recyklačné mechanizmy.
To však neznamená, že je biologicky nevýznamný.
Výskum genetických defektov enzýmov zodpovedných za de novo syntézu NAD+ spojil závažné poruchy tejto dráhy so Vrodenými chybami na zvieracích modeloch a v zriedkavých prípadoch u ľudí. Tieto výsledky naznačujú, že primeraná de novo syntéza NAD+ môže mať mimoriadny význam počas embryonálneho vývinu. [9,10]
Organizmus preto udržiava NAD+ prostredníctvom vzájomne prepojených systémov, a nie pomocou jediného zdroja.
Bunky môžu buď recyklovať produkty rozpadu NAD+, alebo syntetizovať nové NAD+ z prekurzorov pochádzajúcich z potravy a metabolizmu.
6. Čo sa stane, keď hladina NAD+ klesá?
Keďže NAD+ sa podieľa na energetickom metabolizme, oprave DNA, redoxnej rovnováhe a bunkovej signálnej transdukcii, pokles jeho dostupnosti môže potenciálne ovplyvniť niekoľko biologických systémov naraz.
Dôsledky však závisia od druhu tkaniva, stupňa nedostatku, rovnováhy NAD+/NADH a celkového fyziologického stavu.
Energetický metabolizmus
Znížená dostupnosť NAD+ môže narúšať reakcie vyžadujúce NAD+ ako akceptor elektronov.
To môže nakoniec ovplyvniť mitochondriálny metabolizmus a produkciu bunkového energie.
Eperimentálne štúdie však naznačujú, že niektoré tkanivá majú značnú schopnosť tlmit takéto zmeny. Merateľný pokles NAD+ preto nemusí viesť k okamžitému alebo proporcionálnemu zhoršeniu fyziologických funkcií. [4]
Biológia kardiovaskulárneho systému
Výskum kardiovaskulárneho systému analyzuje nielen absolútne koncentrácie NADH alebo NAD+, ale aj rovnováhu medzi nimi.
Zmeny pomeru NADH k NAD+ boli spojené so zmenami regulácie mitochondriálnych proteínov v štúdiách srdcového zlyhania, ktoré zahŕňali experimentálne modely aj ľudské srdcové tkanivo. [11]
Tieto pozorovania naznačujú súvislosť s metabolizmom kardiovaskulárneho systému, ale nedokazujú, že doplnenie NAD+ je liečbou srdcového zlyhania.
Neurologické vyšetrenia
Metabolizmus NAD+ vzbudzuje veľký záujem aj v neurovedote.
Znížená dostupnosť NAD+ bola experimentálne spojená s mitochondriálnou dysfunkciou a neurozápalovými dráhami dôležitými pre ochorenia, ako sú Parkinsonova a Alzheimerova choroba.
Skoré klinické štúdie skúmali, či prekurzory NAD+ môžu ovplyvniť metabolizmus NAD+ v mozgách ľudí s Parkinsonovou chorobou. V niektorých štúdiách sa po podaní prekurzorov zaznamenali merateľné zmeny v metabolizme súvisiacom s NAD+ v mozgu. [12,13]
Tieto výsledky zostávajú experimentálne a nemali by sa interpretovať ako dôkaz, že zvyšovanie hladiny NAD+ lieči Parkinsonovu chorobu, Alzheimerovu chorobu alebo iné neurologické poruchy.
Oprava DNA
PARP, čiže poli(ADP-ribóza)polymerázy, predstavujú ďalšiu dôležitú skupinu enzýmov spotrebúvajúcich NAD+.
Niektóre enzymy PARP aktywują się w odpowiedzi na uszkodzenia DNA i wykorzystują NAD+ w sygnalizacji związanej z procesami naprawczymi.
Keďže sa poškodenia DNA v priebehu života kumulujú, zvýšená aktivita PARP môže viesť k väčšej spotrebe NAD+.
Vytvára to možnosť súťaže medzi rôznymi systémami závislými od NAD+. PARP, sirtuíny, CD38 a ďalšie enzýmy spotrebúvajúce NAD+ využívajú v konečnom dôsledku bunkové zásoby tejto molekuly. [14]
Výskumníci preto navrhli, že zvýšená spotreba NAD+ môže prispievať k vekom podmienenému poklesu jeho dostupnosti.
Veľká časť týchto mechanistických dôkazov pochádza z bunkových a zvieracích štúdií. Štúdie na ľuďoch potvrdzujú zmeny metabolizmu NAD+ spojené so starnutím a niektorými chorobnými stavmi, avšak ich klinický význam a možnosť zvrátenia týchto zmien sú naďalej predmetom výskumu.
7. Aký je vzťah medzi NAD+ a FAD?
NAD+ a FAD sú dôležité koenzýmy prenášajúce elektróny, ale vznikajú z rôznych vitamínových prekurzorov a v bunkovom metabolizme sa podieľajú odlišným spôsobom.
FAD znamená flavínadeníndinukleotid.
NAD+ úzko súvisí s metabolizmom vitamínu B3, zatiaľ čo FAD vzniká z riboflavínu, teda vitamínu B2.
FAD tiež prijíma elektróny počas metabolických reakcií. Jeho redukovanou formou je FADH2. [1,2]
Zarówno NADH, ako aj FADH2 nakoniec dodávajú elektróny do procesov mitochondriálnej produkcie energie, ale do dýchacieho reťazca vstupujú na rôznych miestach.
NADH odovzdáva elektróny predovšetkým do komplexu I.
FADH2 dodáva elektróny cez komplex II.
Keďže FADH2 vstupuje do dýchacieho reťazca v neskoršej fáze, jeho elektróny zvyčajne prispievajú k čerpaniu menšieho počtu protónov, a tým aj k získaniu menšieho množstva ATP ako elektróny dodávané NADH do komplexu I.
NAD+ a FAD sú teda paralelnými prvkami bunkovej bioenergetiky, a nie molekulami, ktoré možno používať zamenej.
Ich vzťah je užitočný aj v experimentálnom výskume. Vedci môžu merať prirodzenú fluorescenciu spojenú so zredukovaným NAD(P)H a oxidovaným FAD, aby posúdili metabolický stav buniek a tkanív. Takéto optické metódy poskytujú informácie o zmenách redoxného metabolizmu bez toho, aby sa ktorýkoľvek z týchto koenzýmov považoval za jednoduchý, samostatný marker. [15]
Mechanizmus účinku NAD+ v skratke
| Proces | Úla NAD+ |
|---|---|
| Redoxové reakcie | Prijíma elektróny a mení sa na NADH |
| Glykolýza | Podporuje oxidačné reakcie počas metabolizmu glukózy |
| Cyklus citrónovej kyseliny | Pomáha zhromažďovať vysokoenergetické elektrony vo forme NADH |
| Dýchací reťazec | NADH dodáva elektróny do komplexu I |
| Tvorba ATP | Nepriamo podporuje protónový gradient využívaný ATP-syntázou |
| Sirtuíny | Pôsobí ako nevyhnutný, spotrebúvaný substrát |
| PARP | Dodáva NAD+ pre signalizáciu spojenú s poškodením DNA |
| Trasa zotavenia | NAD+ sa obnovuje z recyklovaného nikotínamidu |
| Trasa de novo | NAD+ môže byť syntetizovaný prostredníctvom metabolizmu tryptofanu |
| Redoxová rovnováha bunky | Pomer NAD+/NADH pomáha regulovať metabolický stav |
| Vzťah s FAD | Oba sú prenášači elektrónov odvodení od vitamínov, ale zúčastňujú sa na rôznych dráhach |
Najdôležitejšie je, že NAD+ plní viac ako jednu biologickú funkciu. Počas metabolizmu pôsobí ako opakovane použiteľný prenášač elektrónov a zároveň sa spotrebúva ako substrát dôležitými enzýmami zodpovednými za signalizáciu a opravné procesy.
Obmedzenia súčasných dôkazov
Veľká časť podrobných znalostí týkajúcich sa aktivity sirtuínov, konkurencie medzi PARP a inými enzýmami spotrebúvajúcimi NAD+ a rovnováhy medzi záchrannou dráhou a de novo syntézou NAD+ pochádza z výskumu na bunkových kultúrach a zvieracích modeloch. Stále sa skúma, do akej miery sa jednotlivé mechanizmy prenášajú na rôzne ľudské tkanivá a chorobné stavy. [5,6,9]
Vzťah medzi poklesom NAD+ a kardiovaskulárnymi alebo neurologickými ochoreniami je takisto zložitý. Mechanistické prepojenia neznamenajú, že nízka hladina NAD+ je hlavnou príčinou ochorenia, ani že terapeutické zvýšenie NAD+ ho vráti späť. Na potvrdenie takýchto účinkov sú potrebné väčšie, kontrolované štúdie s účasťou ľudí. [11–13]
Experimentálne výsledky tiež ukazujú, že ani výrazné zníženie NAD+ nevedie vždy k takému veľkému zhoršeniu funkcií, aké by sa dalo očakávať. To naznačuje, že tkanivá môžu disponovať metabolickou rezervou a samotná koncentrácia NAD+ plne neurčuje ich fungovanie. [4]
Napokon, dôkazy poukazujące na dôležitosť de novo syntézy NAD+ počas embryonálneho vývinu pochádzajú do veľkej miery z genetických štúdií a zvieracích modelov. Zodpovedajúce údaje u ľudí sa obmedzujú predovšetkým na zriedkavé vrodené poruchy týkajúce sa príslušných enzýmov. [9,10]
Zrieknutie sa zodpovednosti
Tento článok má výhradne vzdelávací a vedecko-informačný charakter. Nepredstavuje lekársku pomoc, diagnózu, pokyny týkajúce sa liečby, pokyny na dávkovanie ani odporúčania týkajúce sa užívania NAD+, NR, NMN, niacínu, nikotínamidu alebo iných zlúčenín súvisiacich s NAD+.
Výskum NAD+ zahŕňa dobre známe biochemické mechanizmy, ako aj výsledky bunkových štúdií, štúdií na zvieratách a štúdií s účasťou ľudí, ktoré sa líšia úrovňou a kvalitou dôkazov. Zmeny v metabolizme NAD+, aktivite sirtuínov, fungovaní mitochondrií alebo iných bunkových dráhach by sa nemali interpretovať ako dôkaz, že zvyšovanie hladiny NAD+ zabraňuje starnutiu, kardiovaskulárnym ochoreniam, neurologickým poruchám, metabolickým ochoreniam či iným zdravotným ťažkostiam, ani že ich lieči alebo vracia späť.
Intervencie zamerané na zvýšenie hladiny NAD+ a ich dlhodobé klinické účinky zostávajú predmetom aktívneho výskumu. Výsledky mechanistických štúdií a nárast meranej hladiny NAD+ sa nemusia nutne premeniť na významné zdravotné prínosy u ľudí.
Odkazy
- Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). NAD+ intermediates: the biology and therapeutic potential of NMN and NR. Bunkový metabolizmus, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
- Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A., & Verdin, E. (2021). Metabolizmus NAD+ a jeho úlohy v bunkových procesoch počas starnutia. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
- Titov, D. V. a kol. (2016). Complementation of mitochondrial electron transport chain dysfunction by manipulation of the NAD+/NADH ratio. Veda, 352(6282), 231–235. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27124460/
- Liu, L. a kol. (2018). Kvantitatívna analýza tokov syntézy a odbúravania NAD. Bunkový metabolizmus, 27(5), 1067–1080. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29685734/
- Lemos, V. a kol. (2017). NAD+-dependentná deacetyláza SIRT2 zmierňuje oxidačný stres a mitochondriálnu dysfunkciu a zlepšuje inzulínovú senzitívu v hepatocytoch. Ľudská molekulárna genetika, 26(21), 4105–4117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28973648/
- Liu, G. a kol. (2016). Strata NAD-dependentnej proteín deacetylázy sirtuínu-2 mení acetyláciu mitochondriálnych proteínov a dysreguluje mitofágiu. Antioxidants & Redox Signaling, 26(15), 849–863. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27460777/
- Camacho-Pereira, J., a kol. (2016). CD38 urýchľuje pokles NAD súvisiaci s vekom a mitochondriálnu dysfunkciu prostredníctvom mechanizmu závislého od SIRT3. Bunkový metabolizmus, 23(6), 1127–1139. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27304511/
- Zhang, H. a kol. (2016). Doplnenie NAD+ zlepšuje mitochondriálnu funkciu a funkciu kmeňových buniek a predlžuje dĺžku života u myší. Veda, 352(6292), 1436–1443. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27127236/
- Szot, J. O., et al. (2020). Bi-alelické mutácie v géne NADSYN1 spôsobujú viaceré poruchy orgánov a rozširujú genotypové spektrum vrodených porúch deficitu NAD. American Journal of Human Genetics, 106(1), 129–136. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31883644/
- Cuny, H., et al. (2020). Interakcie génov a prostredia a deficit NAD+ spôsobujú vrodené chyby a potraty u myší. Zborník Národnej akadémie vied. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32015132/
- Lee, C. F., et al. (2016). Normalizácia redoxnej rovnováhy NAD+ ako terapia zlyhania srdca. Cirkulácia, 134(12), 883–894. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27489254/
- Brakedal, B. a kol. (2022). Štúdia NADPARK: randomizovaná klinická štúdia I. fázy zameraná na doplnenie nikotínamid ribozidu pri Parkinsonovej chorobe. Bunkový metabolizmus, 34(3), 396–407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35235774/
- Hou, Y., a kol. (2021). Doplnenie NAD+ znižuje neurozápal a bunkové starnutie v transgénnom myšom modeli Alzheimerovej choroby prostredníctvom cGAS-STING. Zborník Národnej akadémie vied, 118(37). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34497121/
- Koczor, C. A. a kol. (2021). Časová dynamika zostavovania/rozoberania proteínového komplexu opravy excízou báz / zlomov jednovlákna je modulovaná osou PARP/NAD+/SIRT6. Cell Reports, 37(5), 109917. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34731617/
- Wallrabe, H., Svindrych, Z., Alam, S. R., et al. (2018). Segmented cell analyses to measure redox states of autofluorescent NAD(P)H, FAD & Trp in cancer cells by FLIM. Vedecké správy, 8, 79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29311591/