Kā NAD+ darbojas organismā? Mehānisma skaidrojums

Izpratne par NAD+ ķīmisko definīciju ir tikai sākums. Praktiskāks jautājums ir: ko NAD+ īsti dara dzīvu šūnu iekšienē? Tas palīdz pārvnest elektronus, atbalsta enzīmus, kas piedalās vielmaiņā un šūnu atjaunošanā, kā arī tiek pastāvīgi atgūts un no jauna sintezēts, šūnām to izmantojot.

Šajā rakstā mēs soli pa solim izskaidrojam NAD+ darbības mehānismu, to числі tā lomu kā koenzīmam, attiecības starp NAD+ un NADH, iesaistīšanos ATP ražošanā, saistību ar sirtuīniem, NAD+ biosintēzi, kā arī to, kas var notikt, kad NAD+ pieejamība samazinās.

1. NAD+ kā koenzīms – ko tas īsti nozīmē?

Termini enzīms, kofaktors un koenzīms dažreiz tiek lietoti savstarpēji aizvietojami, taču tie apraksta dažādas lietas. Šo atšķirību izpratne ļauj daudz labāk izskaidrot NAD+ lomu.

Enzīmi parasti ir olbaltumvielas, lai gan dažas RNS molekulas var darboties arī kā enzīmi. To uzdevums ir katalizēt jeb paātrināt noteiktas ķīmiskās reakcijas. NAD+ nav enzīms, jo tas pats par sevi nekatalizē šādas reakcijas.

Kofaktori ir neolbaltumvielu vielas, kas dažiem enzīmiem ir nepieciešamas pareizai darbībai. Tie var būt metālu joni, piemēram, cinks vai magnijs, kā arī organiskas molekulas.

Koenzīmi ir īpašs kofaktoru veids. Tās ir organiskas, oglekli saturošas palīgmolekulas, kas bieži veidojas no vitamīniem un tieši piedalās enzīmu reakcijās. Tās var pārnest elektronus, ķīmiskās grupas vai citas sastāvdaļas no vienas reakcijas uz nākamo. [1]

NAD+ pieder tieši šai trešajai kategorijai.

Tas ir koenzīms, precīzāk – viens no vissvarīgākajiem elektronus pārnesošajiem koenzīmiem organismā. NAD+ nespēj patstāvīgi veikt vielmaiņas reakcijas, taču no tā ir atkarīgi simtiem enzīmu. Svarīgākie no tiem ir enzīmi, ko dēvē par dehidrogenázēm. [1,2]

Ja ar NAD+ saistītajai dehidrogenāzei nav pietiekami daudz pieejamā NAD+, tās spēja veikt konkrēto reakciju var tikt ierobežota. Šī iemesla dēļ šūnu metabolisms ir atkarīgs ne tikai no atbilstošu enzīmu klātbūtnes, bet arī no to darbībai nepieciešamo koenzīmu atbilstošas pieejamības uzturēšanas.

2. Kā NAD+ pārnes elektronus redoksreakcijās?

Vispazīstamākā NAD+ funkcija ir elektronu transports oksidēšanās un reducēšanās reakcijās, ko dēvē arī par redoksreakcijām.

Kad uzturvielas, piemēram, glikoze un taukskābes, tiek noārdītas, dehidrogenāzes enzīmiem bieži vien ir jāpaņem elektroni no vienas molekulas un jāpārnes tie uz citu vietu.

NAD+ nodrošina šādu pārnesi.

Reakcijas laikā NAD+ pieņem elektronus un ūdeņraža ekvivalentu noteiktā savā nikotīnamīda gredzena vietā. Šīs reducēšanās reakcijas rezultātā NAD+ pārvēršas par NADH. [1,2]

Šo sakarību var vienkāršot šādi:

NAD+ → pieņem elektronus → NADH

NADH var pēc tam pārvietot augstas enerģijas elektronus uz nākamo reakciju. Enerģijas metabolismā viena no nozīmīgākajām to izmantošanas vietām ir mitohondriālā elektronu transporta ķēde.

Pēc elektronu nodošanas NADH tiek atkal oksidēts par NAD+. Atgūtais NAD+ pēc tam var piedalīties nākamajā metaboliskajā reakcijā.

Tādējādi veidojas nepārtraukts cikls:

NAD+ → NADH → NAD+

Tā vietā, чтобы tikt izmantotām tikai vienu reizi, molekulas atkārtoti pāriet starp oksidēto un reducēto formu.

Zinātnieki ir izstrādājuši specializētus eksperimentālos rīkus, kas ļauj izsekot un modificēt šos redoksprocesus noteiktos šūnas nodalījumos, tostarp citoplazmā un mitohondrijos. Šie pētījumi ir parādījuši, ka šūnu problēmas var rasties ne tikai no absolūtā NAD+ daudzuma, bet arī no nelīdzsvarotības starp NAD+ un NADH. [3]

Pārmeklīgi reducēta šūnas vide var piemēram veicināt stāvokli, ko dēvē par reducējošo stresu.

Tas ir viens no iemesliem, kāpēc NAD+ dažkārt tiek raksturots kā molekula, kas atrodas uz metaboliskā krustojuma. Tā redokscikls savieno uzturvielu metabolismu ar mitohondriālo enerģijas ražošanu, savukārt pats NAD+ piedalās arī atsevišķos signālu pārneses un šūnu remonta ceļos.

3. Kādu lomu NAD+ spēlē ATP un šūnu enerģijas ražošanā?

NAD+ spēja transportēt elektronus ir cieši saistīta ar ATP ražošanu.

ATP jeb adenozīntrifosfāts ir viena no galvenajām noderīgas ķīmiskās enerģijas formām šūnās.

NAD+ un NADH piedalās vairākos savstarpēji saistītos enerģijas metabolisma posmos.

Glikolīze

Glikolīze norisinās citoplazmā, un tā sastāv no glikozes sašķelšanas mazākās molekulās.

Šī procesa laikā NAD+ pieņem elektronus un pārvēršas par NADH. Glikolīze tieši saražo arī salīdzinoši nelielu daudzumu ATP.

Citronskābes cikls

Produkti, kas veidojas no glikozes, taukskābēm un noteiktām aminoskābēm, var iesaistīties mitohondriju metabolismā un tikt izmantoti citronskābes ciklā, kas pazīstams arī kā Krebsa cikls vai TCA cikls.

Šajā ciklā rodas ievērojams daudzums reducētu elektronu nesēju, galvenokārt NADH.

Oksidatīvā fosforilēšana

Elektroni, kurus transportē NADH, pēc tam var nonākt mitohondriju elektronu transportes ķēdē.

NADH nodod elektronus I kompleksam. Kad elektroni pārvietojas pa elpošanas ķēdi, atbrīvotā enerģija palīdz sūknēt protonus caur mitohondrija iekšējo membrānu.

Tādā veidā rodas elektroķīmiskais protonu gradients.

Pēc tam ATP sintāze izmanto šajā gradientā uzkrāto enerģiju ATP ražošanai. [1,2]

Tāpēc NAD+ nav tieši šūnu enerģija. Tomēr tā spēja pieņemt un transportēt elektronus palīdz šūnām iegūt lietderīgu enerģiju no uzturvielām un galu galā ražot ATP.

Pētījumi, kuros izmantota metabolisma izsekošana, arī parādīja, ka NAD+ aprites ātrums ievērojami atšķiras starp dažādiem audiem. [4]

Tam ir bioloģisks pamatojums, jo atsevišķiem audiem ir dažādas enerģijas prasības un metaboliskās īpašības. Šī iemesla dēļ NAD+ pieejamības izmaiņām nav obligāti jāizraisa identiska ietekme katrā orgānā.

Audi ar strauju vielmaiņas tempu var reaģēt citādi nekā audi ar daudz zemāku enerģijas patēriņu.

4. Kāda ir saistība starp NAD+, sirtuīniem un novecošanās pētījumiem?

NAD+ pilda arī svarīgu funkciju, kas nav tieši saistīta ar elektronu transportu. Tas ir nepieciešams substrāts enzīmiem, ko dēvē par sirtuīniem.

Šī saistība ir viens no galvenajiem iemesliem interesei par NAD+ novecošanas un ilgmūžības pētījumos.

Cilvēkiem ir zināmas septiņas sirtuīni, kas tiek apzīmētas kā SIRT1–SIRT7. Tās atrodas dažādos šūnas nodalījumos, cita starpā šūnas kodolā, citoplazmā un mitohondrijos.

Sirtuīni piedalās procesos, kas ietver:

• gēnu ekspresijas regulāciju;
• mitohondriju bioloģiju;
• šūnu atbilde uz stresu;
• iekaisuma signalizāciju;
• DNS remontu;
• vielmaiņas regulāciju. [5]

Daudzas sirtuīnu katalizētās reakcijas ietver acetilgrupu noņemšanu no olbaltumvielām, kas ir process, ko dēvē par deacetilēšanu.

Atšķirībā no NAD+ lomas redoksu reakcijās, kurās NAD+ un NADH pāriet starp oksidēto un reducēto formu, sirtuīnu reakcijās NAD+ tiek patērēts kā substrāts.

Viens no topošajiem produktiem ir nikotīnamīds.

Tas rada tiešu biochemisku saikni starp NAD+ pieejamību šūnā un no NAD+ atkarīgo sirtuīnu aktivitāti. Ja NAD+ daudzums tiks pietiekami ierobežots, šie enzīmi var nedarboties ar normālu efektivitāti. [5,6]

Atsevišķas sirtuīnas tika pētītas dažādos bioloģiskajos kontekstos.

SIRT1 izraisa lielu interesi saistībā ar tā lomu metobolisma regulēšanā un šūnu atbildes reakcijā uz stresu. SIRT2 ir pētīts olbaltumvielu acetilēšanas un oksidatīvā stresa bioloģijas kontekstā. SIRT3 atrodas galvenokārt mitohondrijos un ir plaši analizēts pētījumos par mitohondriju metabolismu, NAD+ un ar novecošanu saistītiem procesiem. [5–7]

Pētījumos tika iekļauta arī mijiedarbība starp sirtuīnu ceļiem un CD38 — fermentu, kas spēj patērēt NAD+.

Interesi par šo jomu veicināja arī pētījumi ar dzīvniekiem. Vienā no ietekmīgajiem eksperimentiem tika konstatēts, ka NAD+ priekštecis nikotīnamīda ribozīds ietekmēja mitohondriālos stresa atbildes ceļus un uzlaboja dažus parametrus, kas attiecas uz ciltsšūnām un dzīvildzi eksperimentālajos modeļos. [8]

Tomēr šo mehānismu nevajadzētu vienkāršot līdz apgalvojumam, ka NAD+ palielināšana automātiski palielina sirtuīnu aktivitāti un līdz ar to pagarina cilvēka mūžu.

Biķīmiskā saikne starp NAD+ un sirtuīniem ir labi dokumentēta, taču nav pierādīta dzīvilguma pagarināšana cilvēkiem, izmantojot intervences, kas palielina NAD+ līmeni.

5. Kā organisms ražo NAD+?

Organisms nav atkarīgs no gatava NAD+ uzņemšanas tieši no pārtikas. Tā vietā šūnas to nepārtraukti ražo un atgūst, izmantojot vairākus biosintēzes ceļus.

Divi īpaši svarīgi mehānismi ir rekuperācijas ceļš un *de novo* sintēze.

NAD+ atjaunošanās ceļš

Atgūšanas ceļš ir viens no galvenajiem veidiem, kā uzturēt NAD+ līmeni daudzos audos.

Kad tādi enzīmi kā sirtuīni un PARP patērē NAD+, viens no sadalīšanās produktiem var būt nikotīnamīds.

Tā vietā, lai vienkārši atbrīvotos no nikotīnamīda, šūnas to izmanto atkārtoti.

Enzīms NAMPT jeb nikotīnamīda fosforiboziltransferāze pārvērš nikotīnamīdu nikotīnamīda mononukleotīdā, ko parasti dēvē par NMN.

NMN pēc tam caur NMNAT enzīmiem tiek pārveidots par NAD+. [1,2]

Tāpēc šo maršrutu var vienkāršot šādi:

Nikotīnamīds → NMN → NAD+

Šī otrreizējās pārstrādes sistēma palīdz šūnām pastāvīgi atjaunot NAD+ pēc tā patēriņa.

Ar vitamīnu B3 saistītie savienojumi var piedalīties arī NAD+ biosintēzē, izmantojot savstarpēji saistītus ceļus. Pie tiem pieder niacīns, nikotīnamīds, nikotīnamīda ribozīds (NR) un NMN.

Tāsiekļūst NAD+ metabolismā dažādos bioķīmiskajos posmos, un ne visas tās iet cauri precīzi vienam un tam pašam pārvērtību ceļam.

NAD+ de novo sintēze

Organisms var arī ražot NAD+, sākot no aminokskābes triptofāna.

Šis process norisinās pa kinurenīna ceļu.

Triptofāns iziet cauri vairākiem metabolisma posmiem, kas galu galā noved pie hinolīnskābes veidošanās. Ferments QPRT jeb hinolināta fosforiboziltransferāze pēc tam palīdz novirzīt šo ceļu NAD+ ražošanas virzienā. [9]

Parastos apstākļos pieaugušajiem šis ceļš parasti sniedz mazāku ieguldījumu pašreizējā NAD+ uzturēšanā nekā reciklēšanas mehānismi.

Tomēr tas nenozīmē, ka tas ir bioloģiski mazsvarīgi.

Pētījumi par to enzīmu ģenētiskiem defektiem, kas ir atbildīgi par NAD+ de novo sintēzi, ir saistījuši šī ceļa smagus traucējumus ar iedzimtiem defektiem dzīvnieku modeļos un retos cilvēku gadījumos. Šie rezultāti liecina, ka atbilstoša NAD+ de novo sintēze var būt īpaši svarīga embrionālās attīstības laikā. [9,10]

Tāp savu NAD+ līmeni organisms uztur, izmantojot savstarpēji saistītas sistēmas, nevis vienu vienīgu avotu.

Šūnas var gan reģenerēt NAD+ noārdīšanās produktus, gan sintetizēt jaunu NAD+ no prekursoriem, kas iegūti ar uzturu un vielmaiņu.

6. Kas Notiek, Kad NAD+ Līmenis Krītas?

Tā kā NAD+ piedalās enerģijas metabolismā, DNS atjaunošanā, redoksu līdzsvarā un šūnu signalizācijā, tā pieejamības samazināšanās var potenciāli vienlaikus ietekmēt vairākas bioloģiskās sistēmas.

Tomēr sekas ir atkarīgas de audu veida, deficīta pakāpes, NAD+/NADH līdzsvara un vispārējā fizioloģiskā stāvokļa.

Enerģētiskais metabolisms

Samazināta NAD+ pieejamība var traucēt reakcijas, kurās NAD+ ir nepieciešams kā elektronu akceptors.

Tas var galu galā ietekmēt mitohondriālo metabolismu un šūnu enerģijas ražošanu.

Tomēr eksperimentālie pētījumi liecina, ka dažiem audiem ir liela spēja buferēt šādas izmaiņas. Tāpēc izmērāmam NAD+ samazinājumam nav obligāti jāizraisa tūlītēja vai proporcionāla fizioloģisko funkciju pasliktināšanās. [4]

Sirds un asinsvadu sistēmas bioloģija

Sirds un asinsvadu sistēmas pētījumos analizē ne tikai NADH vai NAD+ absolūtās koncentrācijas, bet arī līdzsvaru starp tām.

NADH un NAD+ attiecības izmaiņas ir saistītas ar mitohondriju olbaltumvielu regulācijas izmaiņām sirds mazspējas pētījumos, kas ietver gan eksperimentālos modeļus, gan cilvēka sirds audus. [11]

Šie novērojumi liecina par saistību ar sirds un asinsvadu sistēmas metabolismu, taču tie nepierāda, ka NAD+ papildināšana ir sirds mazspējas ārstēšanas līdzeklis.

Neiroloģiskie izmeklējumi

NAD+ metabolisms izraisa lielu interesi arī neirozinātnē.

Samazināta NAD+ pieejamība ir eksperimentāli saistīta ar mitohondriju disfunkciju un neiroiekaisuma ceļiem, kas ir būtiski tādām slimībām kā Parkinsona un Alcheimera slimība.

Agrīnos klīniskajos pētījumos tika analizēts, vai NAD+ prekursorit var ietekmēt NAD+ metabolismu Parkinsona slimības pacientu smadzenēs. Dažos pētījumos pēc prekursoru ievadīšanas tika novērotas izmērāmas ar NAD+ saistītā metabolisma izmaiņas smadzenēs. [12,13]

Šie rezultāti joprojām ir eksperimentāli, un tos nevajadzētu interpretēt kā pierādījumu tam, ka NAD+ palielināšana izārstē Parkinsona slimību, Alcheimera slimību vai citus neiroloģiskus traucējumus.

DNS labošana

PARP jeb poli(ADP-ribozes) polimerāzes ir vēl viena svarīga enzīmu grupa, kas patērē NAD+.

Daži PARP enzīmi aktivējas, reaģējot uz DNS bojājumiem, un izmanto NAD+ signalizācijā, kas saistīta ar labošanas procesiem.

Tā kā DNS bojājumi uzkrājas dzīves laikā, paaugstināta PARP aktivitāte var izraisīt lielāku NAD+ patēriņu.

Tas rada konkurencijas iespēju starp dažādām no NAD+ atkarīgām sistēmām. PARP, sirtuīni, CD38 un citi NAD+ patērējošie enzīmi galu galā izmanto šīs molekulas šūnu resursus. [14]

Tāpēc pētnieki izteica pieņēmumu, ka palielināts NAD+ patēriņš varētu veicināt ar vecumu saistīto tā pieejamības samazināšanos.

Liela daļa šo mehistisko pierādījumu nāk no šūnu un dzīvnieku pētījumiem. Pētījumos ar cilvēkiem ir apstiprinātas NAD+ metabolisma izmaiņas, kas saistītas ar novecošanos un noteiktiem slimību stāvokļiem, tomēr to klīniskā nozīme un iespēja šīs izmaiņas atgriezt ir joprojām pētījumu priekšmets.

7. Kāda ir saistība starp NAD+ un FAD?

NAD+ un FAD ir svarīgi elektronus pārnesošie koenzīmi, taču tie veidojas no dažādiem vitamīnu prekursoriem un šūnu metabolismā piedalās atšķirīgos veidos.

FAD nozīmē flavīna adenīna dinukleotīds.

NAD+ ir cieši saistīts ar B3 vitamīna metabolismu, savukārt FAD veidojas no riboflavīna jeb B2 vitamīna.

FAD vielmaiņas reakciju laikā arī uzņem elektronus. Tā reducētā forma ir FADH2. [1,2]

Gan NADH, gan FADH2 galu galā nogādā elektronus uz mitohondriālajiem enerģijas ražošanas procesiem, taču tie iekļūst elektronu transporta ķēdē dažādās vietās.

NADH nodod elektronus galvenokārt I kompleksam.

FADH2 piegādā elektronus caur II kompleksu.

Tā kā FADH2 iekļūst elpošanas ķēdē vēlākā posmā, tā elektroni parasti veicina mazāku protonu sūknēšanu un līdz ar to mazāka ATP daudzuma iegūšanu nekā elektroni, ko NADH piegādā I kompleksam.

NAD+ un FAD tāpēc ir šūnas bioenerģētikas paralēli elementi, nevis savstarpēji aizvietojamas molekulas.

Viņu saistība ir noderīga arī eksperimentos. Pētnieki var mērīt dabisko fluorescenci, kas saistīta ar reducēto NAD(P)H un oksidēto FAD, lai novērtētu šūnu un audu metabolisko stāvokli. Šādas optiskās metodes sniedz informāciju par redoksu metabolisma izmaiņām, neuztverot nevienu no šiem koenzīmiem kā vienkāršu, patstāvīgu marķieri. [15]

NAD+ darbības mehānisms īsumā

Vissvarīgākais ir tas, ka NAD+ pilda vairāk nekā vienu bioloģisko funkciju. Vvielmaiņas laikā tas darbojas kā vairākkārt lietojams elektronu nesējs, un tajā pat laikā to kā substrātu patērē svarīgi enzīmi, kas atbild par signālpārreizi un atjaunošanās procesiem.

Pašreizējo pierādījumu ierobežojumi

Liela daļa detalizēto zināšanu par sirtuīnu aktivitāti, konkurenci starp PARP un citiem NAD+ patērējošiem enzīmiem, kā arī līdzsvaru starp reģenerācijas ceļu un NAD+ de novo sintēzi ir iegūta no pētījumiem ar šūnu kultūrām un dzīvnieku modeļiem. Joprojām tiek pētīts, cik lielā mērā atsevišķi mehānismi attiecas uz dažādiem cilvēka audiem un slimību stāvokļiem. [5,6,9]

Saistība starp NAD+ līmeņa pazemināšanos un sirds un asinsvadu vai neiroloģiskajām slimībām arī ir sarežģīta. Mehānistiskās saiknes nenozīmē, ka zems NAD+ līmenis ir galvenais slimības cēlonis vai ka terapeitiska NAD+ palielināšana to novērsīs. Lai apstiprinātu šādu ietekmi, ir nepieciešami plašāki, kontrolēti pētījumi ar cilvēku līdzdalību. [11–13]

Eksperimentālie rezultāti arī parāda, ka pat ievērojama NAD+ samazināšanās ne vienmēr izraisa tik lielu funkciju pasliktināšanos, kādu varētu sagaidīt. Tas liecina, ka audiem var būt metaboliska rezerve un pati NAD+ koncentrācija pilnībā nenosaka to darbību. [4]

Visbeidzot, pierādījumi, kas norāda uz NAD+ de novo sintēzes nozīmi embrija attīistībā, lielā mērā izriet no ģenētiskiem pētījumiem un dzīvnieku modeļiem. Atbilstošie dati par cilvēkiem galvenokārt aprobežojas ar retiem iedzimtiem traucējumiem, kas skar attiecīgos enzīmus. [9,10]

Atruna

Šis raksts ir paredzēts tikai izglītojošiem un zinātniski informatīviem mērķiem. Tas nav medicīnisks padoms, diagnoze, ārstēšanas norādījumi, devu instrukcijas vai ieteikums par NAD+, NR, NMN, niacīna, nikotīnamīda vai citu ar NAD+ saistītu savienojumu lietošanu.

Pētījumi par NAD+ ietver gan labi izprastus biokīmiskos mehānismus, gan šūnu, dzīvnieku un cilvēku pētījumu rezultātus, kas atšķiras pēc pierādījumu līmeņa un kvalitātes. Izmaiņas NAD+ metabolismā, sirtuīnu aktivitātē, mitohondriju darbībā vai citos šūnu ceļos nevajadzētu interpretēt kā pierādījumu tam, ka NAD+ līmeņa paaugstināšana novērš novecošanos, sirds un asinsvadu slimības, neiroloģiskus traucējumus, vielmaiņas slimības vai citus veselības stāvokļus, tos ārstē vai vērš atpakaļ.

Intervences, kuru mērķis ir paaugstināt NAD+ līmeni, un to ilgtermiņa klīniskā ietekme joprojām ir aktīvu pētījumu priekšmets. Mehānisko pētījumu rezultāti un izmērītā NAD+ līmeņa paaugstināšanās ne обов'язково nozīmē būtiskus ieguvumus veselībai cilvēkiem.

Atsauces

1. Jošino, D., Baurs, J. A., & Imai, S. (2018). NAD+ starpprodukti: NMN un NR bioloģija un terapeitiskais potenciāls. Šūnu metabolisms, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
2. Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A., & Verdin, E. (2021). NAD+ metabolisms un tā lomas šūnu procesos novecošanās laikā. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
3. Titovs, D. V. un c. (2016). Mitohondriju elektronu transporta ķēdes disfunkcijas kompensācija, manipulējot ar NAD+/NADH attiecību. Zinātne, 352(6282), 231–235. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27124460/
4. Liu, L. u. c. (2018). NAD sintēzes un noārdīšanās plūsmu kvantitatīvā analīze. Šūnu metabolisms, 27(5), 1067–1080. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29685734/
5. Lemos, V. u. c. (2017). NAD+-atkarīgais deacetilāze SIRT2 mazina oksidatīvo stresu un mitohondriju disfunkciju, kā arī uzlabo insulīna jutību hepatocītos. Cilvēka molekulārā ģenētika, 26(21), 4105–4117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28973648/
6. Liu, G., et al. (2016). NAD atkarīgās olbaltumvielu deacetilāzes sirtuīna-2 zudums izmaina mitohondriju olbaltumvielu acetilēšanu un izraisa mitofāgijas disregulāciju. Antioxidants & Redox Signaling, 26(15), 849–863. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27460777/
7. Camacho-Pereira, J., u. c. (2016). CD38 nosaka ar vecumu saistīto NAD samazināšanos un mitohondriju disfunkciju, izmantojot no SIRT3 atkarīgu mehānismu. Šūnu metabolisms, 23(6), 1127–1139. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27304511/
8. Džangs, H. un citi (2016). NAD+ atjaunošana uzlabo mitohondriju un cilmes šūnu darbību un pagarina pelu dzīvildzi. Zinātne, 352(6292), 1436–1443. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27127236/
9. Szot, J. O., et al. (2020). Bi-alēliskas mutācijas NADSYN1 gēnā izraisa daudzu orgānu bojājumus un paplašina iedzimtu NAD deficīta traucējumu genotipisko spektru. Amerikāņu cilvēka ģenētikas žurnāls, 106(1), 129–136. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31883644/
10. Cuny, H. un citi (2020). Gēnu un vides mijiedarbība un NAD+ deficīts izraisa iedzimtas malformācijas un spontānos abortus pelēm. Nacionālās zinātņu akadēmijas krājums (Proceedings of the National Academy of Sciences). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32015132/
11. Lī, C. F. u.c. (2016). NAD+ redox bilances normalizācija kā sirds mazspējas terapija. Cirkulācija, 134(12), 883–894. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27489254/
12. Brakedal, B., u. c. (2022). Pētījums NADPARK: nikotīnamīda ribozīda piedevas randomizēts I fāzes klīniskais pētījums Parkinsona slimības gadījumā. Šūnu metabolisms, 34(3), 396–407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35235774/
13. Hou, Y. un c. (2021). NAD+ piedevas samazina neiroiekaisumu un šūnu novecošanos Alcheimera slimības transgēno pelju modelī, izmantojot cGAS-STING. Nacionālās zinātņu akadēmijas krājums (Proceedings of the National Academy of Sciences), 118(37). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34497121/
14. Koczor, C. A. u. c. (2021). Bāzes eksīzijas / vienpavediena pārtraukumu reparācijas olbaltumvielu kompleksa montāžas / demontāžas laika dinamiku modulē PARP/NAD+/SIRT6 ass. Cell Reports, 37(5), 109917. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34731617/
15. Wallrabe, H., Svindrych, Z., Alam, S. R., et al. (2018). Segmented cell analyses to measure redox states of autofluorescent NAD(P)H, FAD & Trp in cancer cells by FLIM. Zinātniskie ziņojumi, 8, 79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29311591/