NAD+는 신체에서 어떻게 작용할까요? 작용 메커니즘 설명

NAD+의 화학적 정의를 이해하는 것은 시작에 불과합니다. 보다 실용적인 질문은 다음과 같습니다. NAD+는 살아있는 세포 내에서 실제로 어떤 역할을 하는 것일까요? NAD+는 전자를 전달하는 데 도움을 주고, 대사 및 세포 복구에 관여하는 효소를 지원하며, 세포에 의해 소비됨에 따라 지속적으로 회수되고 재합성됩니다.

이 기사에서는 NAD+의 작용 기전을 단계별로 설명합니다. 여기에는 코엔자임으로서의 역할, NAD+와 NADH 간의 관계, ATP 생성 과정에서의 기여, 시르투인과의 연관성, NAD+의 생합성, 그리고 NAD+의 가용성이 감소할 때 발생할 수 있는 현상 등이 포함됩니다.

1. 코엔자임으로서의 NAD+ – 정확히 무슨 뜻일까?

‘효소’, ‘보인자’, ‘보효소’라는 용어는 때때로 혼용되기도 하지만, 각각 다른 개념을 의미합니다. 이러한 차이점을 이해하면 NAD+의 역할을 훨씬 더 잘 설명할 수 있습니다.

효소는 대개 단백질이지만, 일부 RNA 분자도 효소의 역할을 할 수 있다. 효소의 역할은 특정 화학 반응을 촉매, 즉 가속시키는 것이다. NAD+는 스스로 그러한 반응을 촉매하지 않기 때문에 효소가 아니다.

보조인자는 일부 효소가 정상적으로 작용하기 위해 필요한 비단백질 물질입니다. 여기에는 아연이나 마그네슘과 같은 금속 이온은 물론 유기 분자도 포함될 수 있습니다.

코엔자임은 코팩터의 특별한 유형입니다. 이는 탄소를 포함하는 유기 보조 분자로, 종종 비타민에서 유래하며 효소 반응에 직접 관여합니다. 코엔자임은 전자, 화학 기 또는 기타 성분을 한 반응에서 다른 반응으로 전달할 수 있습니다. [1]

NAD+는 바로 이 세 번째 범주에 속합니다.

이는 코엔자임이며, 더 정확히 말하면 체내에서 전자를 전달하는 가장 중요한 코엔자임 중 하나입니다. NAD+는 단독으로 대사 반응을 일으킬 수는 없지만, 수백 가지의 효소가 이에 의존하고 있습니다. 그중 가장 중요한 것들로는 데하이드로게나아제라고 불리는 효소들이 있습니다. [1,2]

NAD+ 의존성 탈수소효소가 이용 가능한 NAD+를 충분히 확보하지 못하면, 해당 반응을 수행하는 능력이 제한될 수 있다. 이러한 이유로 세포 대사는 적절한 효소의 존재뿐만 아니라, 효소 작용에 필요한 코엔자임의 적절한 가용성이 유지되는지에 달려 있다.

2. NAD+는 산화환원 반응에서 전자를 어떻게 전달하는가?

NAD+의 가장 잘 알려진 기능은 산화-환원 반응, 즉 레독스 반응이라고도 불리는 과정에서 전자를 운반하는 것입니다.

포도당이나 지방산과 같은 영양소가 분해될 때, 탈수소효소는 종종 한 분자에서 전자를 받아 다른 곳으로 옮겨야 합니다.

NAD+는 이러한 전이를 가능하게 합니다.

반응이 진행되는 동안 NAD+는 니코틴아미드 고리의 특정 위치에서 전자와 수소 이온을 받아들입니다. 이러한 환원 반응의 결과로 NAD+는 NADH로 변환됩니다. [1,2]

이 관계를 다음과 같이 단순화할 수 있습니다:

NAD+ → 전자를 받아들임 → NADH

NADH는 이후 고에너지 전자를 다음 반응으로 전달할 수 있다. 에너지 대사에서 이 전자가 활용되는 가장 중요한 곳 중 하나는 미토콘드리아 전자 전달 사슬이다.

전자를 전달한 후, NADH는 다시 NAD+로 산화된다. 이렇게 회수된 NAD+는 이후 또 다른 대사 반응에 참여할 수 있다.

이렇게 해서 끊임없는 순환이 이루어집니다:

NAD+ → NADH → NAD+

분자들은 한 번만 사용되는 대신, 산화 상태와 환원 상태 사이를 반복적으로 오간다.

과학자들은 세포질과 미토콘드리아를 포함한 특정 세포 영역에서 이러한 산화환원 과정을 추적하고 조절할 수 있는 전문적인 실험 도구를 개발했다. 이 연구 결과, 세포 내 문제는 NAD+의 절대적인 양뿐만 아니라 NAD+와 NADH 간의 균형이 깨진 데서 비롯될 수도 있는 것으로 나타났다. [3]

예를 들어, 지나치게 축소된 세포 환경은 ‘축소 스트레스’라고 불리는 상태를 유발할 수 있다.

이것이 바로 NAD+가 대사적 교차점에 위치한 분자로 묘사되기도 하는 이유 중 하나입니다. NAD+의 산화환원 주기는 영양소 대사와 미토콘드리아 에너지 생성을 연결해 주며, NAD+ 자체는 별도의 신호 전달 경로와 세포 복구 과정에도 관여합니다.

3. NAD+는 ATP 생성 및 세포 에너지 생산에서 어떤 역할을 하는가?

NAD+의 전자 수송 능력은 ATP 생성 과정과 밀접한 관련이 있다.

ATP, 즉 아데노신삼인산은 세포 내에서 유용한 화학 에너지의 주요 형태 중 하나입니다.

NAD+와 NADH는 서로 연관된 여러 단계의 에너지 대사에 관여한다.

글리코lysis

글리코리시는 세포질에서 일어나며, 포도당을 더 작은 분자로 분해하는 과정이다.

이 과정에서 NAD+는 전자를 받아 NADH로 변환됩니다. 또한 당분해는 비교적 소량의 ATP를 직접 생성합니다.

구연산 순환

포도당, 지방산 및 일부 아미노산에서 생성된 대사 산물은 미토콘드리아 대사 과정에 진입하여 크렙스 순환 또는 TCA 순환으로도 알려진 시트르산 순환에서 이용될 수 있다.

이 과정에서 상당량의 환원된 전자 운반체, 특히 NADH가 생성된다.

산화적 인산화

NADH에 의해 운반된 전자는 이후 미토콘드리아 전자 전달 사슬로 들어갈 수 있다.

NADH는 전자들을 복합체 I로 전달합니다. 전자들이 호흡 사슬을 통과하면서 방출되는 에너지는 미토콘드리아 내막을 통해 양성자를 펌핑하는 데 기여합니다.

이렇게 하여 전기화학적 양성자 구배가 형성된다.

ATP 합성효소는 이후 이 구배에 축적된 에너지를 이용하여 ATP를 생성합니다. [1,2]

따라서 NAD+는 직접적인 세포 에너지가 아닙니다. 그러나 전자를 받아들이고 운반하는 NAD+의 능력은 세포가 영양소로부터 유용한 에너지를 얻어 궁극적으로 ATP를 생성하는 데 도움을 줍니다.

대사 추적을 활용한 연구에 따르면, 조직마다 NAD+의 회전 속도가 상당히 다른 것으로 나타났습니다. [4]

이는 각 조직마다 에너지 요구량과 대사적 특성이 다르기 때문에 생물학적으로 타당한 설명이 됩니다. 이러한 이유로 NAD+의 가용성 변화가 모든 장기에 동일한 영향을 미치지는 않을 수 있습니다.

대사 속도가 빠른 조직은 에너지 요구량이 훨씬 낮은 조직과는 다르게 반응할 수 있습니다.

4. NAD+, 시르투인, 그리고 노화 연구 사이에는 어떤 관계가 있는가?

NAD+는 전자 수송과 직접적인 관련이 없는 중요한 기능도 수행합니다. 이는 시르투인이라고 불리는 효소들의 필수 기질입니다.

이러한 상관관계는 노화와 장수 연구에서 NAD+에 대한 관심이 집중되는 주요 원인 중 하나이다.

인간에게는 SIRT1~SIRT7로 불리는 7종의 시르투인이 알려져 있다. 이들은 세포핵, 세포질, 미토콘드리아 등 다양한 세포 부위에 분포해 있다.

시르투인은 다음과 같은 과정에 관여합니다:

• 유전자 발현 조절;
• 미토콘드리아 생물학;
• 스트레스에 대한 세포 반응;
• 점등 신호;
• DNA 복구;
• 신진대사 조절. [5]

시르투인이 촉매하는 많은 반응에는 단백질에서 아세틸기를 제거하는 과정, 즉 탈아세틸화라고 불리는 과정이 포함됩니다.

NAD+와 NADH가 산화형과 환원형 사이를 오가는 산화환원 반응에서 NAD+가 수행하는 역할과는 달리, 시르투인 반응은 NAD+를 기질로 소비한다.

개발 중인 제품 중 하나는 니코틴아미드입니다.

이는 세포 내 NAD+의 가용성과 NAD+ 의존성 시르투인의 활성 사이에 직접적인 생화학적 연관성을 형성합니다. NAD+의 양이 충분히 제한될 경우, 이러한 효소들은 정상적인 효율로 작동하지 못할 수 있습니다. [5,6]

각기 다른 시르투인 단백질들은 다양한 생물학적 맥락에서 연구되었다.

SIRT1은 대사 조절 및 스트레스에 대한 세포 반응에 관여하기 때문에 큰 관심을 받고 있다. SIRT2는 단백질 아세틸화 및 산화 스트레스 생물학의 맥락에서 연구되어 왔다. SIRT3는 주로 미토콘드리아에 존재하며, 미토콘드리아 대사, NAD+, 그리고 노화 관련 과정에 대한 연구에서 광범위하게 분석되어 왔다. [5–7]

이 연구에서는 시르투인 경로와 NAD+를 소모할 수 있는 효소인 CD38 간의 상호작용도 조사했다.

동물 실험 결과 또한 이 분야에 대한 관심을 높이는 데 기여했다. 영향력 있는 실험 중 하나에서, NAD+의 전구체인 니코틴아미드 리보사이드가 미토콘드리아의 스트레스 반응 경로에 영향을 미치고, 실험 모델에서 줄기세포 및 수명과 관련된 일부 지표를 개선한다는 사실이 밝혀졌다. [8]

그러나 이러한 메커니즘을 단순히 ‘NAD+가 증가하면 시르투인의 활성이 자동으로 높아지고, 결과적으로 인간의 수명이 연장된다’는 식으로 단순화해서는 안 된다.

NAD+와 시르투인 간의 생화학적 연관성은 잘 입증되어 있지만, NAD+ 수치를 높이는 중재를 통해 인간의 수명이 연장된다는 사실은 입증되지 않았다.

5. 우리 몸은 어떻게 NAD+를 생성할까?

인체는 음식에서 직접 완성된 NAD+를 섭취하는 데 의존하지 않습니다. 대신 세포는 여러 생합성 경로를 통해 지속적으로 NAD+를 생성하고 재생합니다.

특히 중요한 두 가지 메커니즘은 회수 경로와 드 노보 합성입니다.

NAD+ 회수 경로

재활용 경로는 여러 조직에서 NAD+를 유지하는 주요 방법 중 하나입니다.

시르투인이나 PARP와 같은 효소가 NAD+를 소비할 때, 분해 생성물 중 하나로 니코틴아미드가 생성될 수 있다.

세포는 니코티나미드를 단순히 제거하는 대신 이를 재활용합니다.

NAMPT 효소, 즉 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제는 니코틴아미드를 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(일반적으로 NMN으로 불림)로 변환합니다.

NMN은 이후 NMNAT 효소에 의해 NAD+로 전환됩니다. [1,2]

따라서 이 경로는 다음과 같이 단순화할 수 있습니다:

니코틴아미드 → NMN → NAD+

이 재활용 시스템은 NAD+가 소모될 때마다 세포가 이를 지속적으로 보충할 수 있도록 돕습니다.

비타민 B3와 관련된 화합물들도 상호 연결된 경로를 통해 NAD+의 생합성에 관여할 수 있습니다. 여기에는 나이아신, 니코틴아미드, 니코틴아미드 리보사이드(NR), NMN 등이 포함됩니다.

이들은 다양한 생화학적 단계에서 NAD+ 대사에 관여하며, 모든 물질이 정확히 동일한 전환 경로를 따르는 것은 아닙니다.

NAD+의 드 노보 합성

인체는 아미노산인 트립토판을 원료로 하여 NAD+를 생성할 수도 있습니다.

이 과정은 키누레닌 경로를 통해 진행됩니다.

트립토판은 여러 단계의 대사 과정을 거치며, 이 과정의 최종 산물은 퀴놀린산이다. QPRT(퀴놀린산 포스포리보실트랜스퍼라제)라는 효소는 이 대사 경로를 NAD+ 생성 방향으로 유도하는 데 기여한다. [9]

일반적인 조건에서 성인의 경우, 이 경로는 NAD+의 지속적인 유지에 있어 재활용 기전보다 일반적으로 더 적은 비중을 차지한다.

하지만 그렇다고 해서 그것이 생물학적으로 중요하지 않다는 뜻은 아니다.

NAD+의 드 노보 합성을 담당하는 효소의 유전적 결함에 대한 연구에 따르면, 이 경로의 심각한 장애는 동물 모델에서의 선천적 결함 및 인간의 드문 사례와 관련이 있는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 적절한 NAD+ de novo 합성이 배아 발달 과정에서 특히 중요할 수 있음을 시사한다. [9,10]

따라서 우리 몸은 단일한 공급원이 아니라 서로 연결된 여러 시스템을 통해 NAD+ 수치를 유지합니다.

세포는 NAD+의 분해 산물을 회수할 뿐만 아니라, 식이 및 대사에서 유래한 전구체를 이용해 새로운 NAD+를 합성할 수도 있다.

6. NAD+ 수치가 떨어지면 어떤 일이 일어날까요?

NAD+는 에너지 대사, DNA 복구, 산화환원 균형 및 세포 신호 전달에 관여하기 때문에, 그 가용성이 감소하면 잠재적으로 여러 생물학적 시스템에 동시에 영향을 미칠 수 있다.

그러나 그 결과는 조직의 종류, 결핍 정도, NAD+/NADH 균형 및 전반적인 생리적 상태에 따라 달라진다.

에너지 대사

NAD+의 가용성이 감소하면 NAD+를 전자 수용체로 필요로 하는 반응에 장애가 발생할 수 있다.

이는 궁극적으로 미토콘드리아 대사 및 세포 에너지 생산에 영향을 미칠 수 있다.

그러나 실험 연구에 따르면, 일부 조직은 이러한 변화를 상쇄할 수 있는 상당한 완충 능력을 가지고 있는 것으로 나타났습니다. 따라서 NAD+ 수치의 측정 가능한 감소가 반드시 생리 기능의 즉각적이거나 비례적인 저하를 초래하는 것은 아닙니다. [4]

심혈관계 생물학

심혈관계 연구에서는 NADH 또는 NAD+의 절대 농도뿐만 아니라, 이 둘 간의 균형도 분석한다.

NADH 대 NAD+ 비율의 변화는 실험 모델과 인간 심장 조직을 모두 포함한 심부전 연구에서 미토콘드리아 단백질 조절의 변화와 연관성이 있는 것으로 나타났다. [11]

이러한 관찰 결과는 심혈관계 대사와의 연관성을 시사하지만, NAD+ 보충이 심부전의 치료법이라는 것을 입증하지는 않는다.

신경학적 검사

NAD+의 대사 과정은 신경과학 분야에서도 큰 관심을 받고 있다.

NAD+의 가용성 감소는 실험적으로 미토콘드리아 기능 장애 및 파킨슨병과 알츠하이머병과 같은 질환에 중요한 역할을 하는 신경염증 경로와 연관성이 있는 것으로 밝혀졌다.

초기 임상 연구에서는 NAD+ 전구체가 파킨슨병 환자의 뇌에서 NAD+ 대사에 영향을 미칠 수 있는지 분석했다. 일부 연구에서는 전구체를 투여한 후 뇌에서 NAD+와 관련된 대사 변화가 측정 가능하게 나타난 것으로 보고되었다. [12,13]

이러한 결과는 여전히 실험적 단계에 머물러 있으며, NAD+ 수치를 높이는 것이 파킨슨병, 알츠하이머병 또는 기타 신경계 질환을 치료한다는 증거로 해석되어서는 안 됩니다.

DNA 복구

PARP, 즉 폴리(ADP-리보스) 폴리메라제는 NAD+를 소비하는 또 다른 중요한 효소군에 속합니다.

일부 PARP 효소는 DNA 손상에 반응하여 활성화되며, NAD+를 이용해 복구 과정과 관련된 신호 전달을 수행합니다.

DNA 손상은 일생에 걸쳐 누적되기 때문에, PARP의 활성 증가로 인해 NAD+의 소모량이 늘어날 수 있다.

이로 인해 NAD+에 의존하는 다양한 시스템 간에 경쟁이 발생할 수 있다. PARP, 시르투인, CD38 및 기타 NAD+를 소비하는 효소들은 궁극적으로 세포 내의 이 분자 자원을 이용한다. [14]

따라서 연구진은 NAD+의 소비 증가가 노화와 관련된 NAD+ 가용성 감소에 기여할 수 있다고 제안했다.

이러한 기전적 증거의 상당 부분은 세포 및 동물 실험에서 비롯된 것이다. 인간을 대상으로 한 연구에서는 노화와 특정 질병 상태와 관련된 NAD+ 대사 변화가 확인되었으나, 그 임상적 의의와 이러한 변화를 되돌릴 수 있는 가능성에 대해서는 여전히 연구가 진행 중이다.

7. NAD+와 FAD 사이에는 어떤 관계가 있는가?

NAD+와 FAD는 중요한 전자 전달 코엔자임이지만, 서로 다른 비타민 전구체에서 생성되며 세포 대사에 참여하는 방식도 서로 다릅니다.

FAD는 플라비노아데닌 디뉴클레오티드를 의미합니다.

NAD+는 비타민 B3의 대사와 밀접한 관련이 있는 반면, FAD는 리보플라빈, 즉 비타민 B2로부터 생성된다.

FAD 역시 대사 반응 과정에서 전자를 받아들입니다. FAD의 환원형은 FADH2입니다. [1,2]

NADH와 FADH2는 모두 궁극적으로 미토콘드리아 에너지 생성 과정에 전자를 공급하지만, 전자 전달 사슬에 진입하는 지점은 서로 다릅니다.

NADH는 주로 복합체 I로 전자를 전달한다.

FADH2는 복합체 II를 통해 전자를 전달합니다.

FADH2는 호흡 사슬의 후반 단계에서 유입되기 때문에, 이 물질의 전자는 일반적으로 더 적은 수의 양성자를 펌핑하는 데 기여하며, 결과적으로 NADH가 복합체 I에 공급하는 전자에 비해 더 적은 양의 ATP를 생성하게 된다.

따라서 NAD+와 FAD는 세포 생체에너지 대사의 병렬적인 구성 요소일 뿐, 서로 대체하여 사용할 수 있는 분자가 아닙니다.

이들의 상관관계는 실험 연구에서도 유용하게 활용됩니다. 과학자들은 환원된 NAD(P)H와 산화된 FAD와 관련된 자연 발광을 측정하여 세포와 조직의 대사 상태를 평가할 수 있습니다. 이러한 광학적인 방법은 이들 코엔자임 중 어느 것도 단순한 독립적인 지표로 간주하지 않으면서도 산화환원 대사의 변화에 대한 정보를 제공합니다. [15]

NAD+의 작용 기전 요약

가장 중요한 점은 NAD+가 하나 이상의 생물학적 기능을 수행한다는 것입니다. 대사 과정에서 NAD+는 반복적으로 사용되는 전자 운반체 역할을 하는 동시에, 신호 전달 및 복구 과정을 담당하는 중요한 효소들에 의해 기질로 소비됩니다.

현재 증거의 한계

시르투인의 활성, PARP와 NAD+를 소모하는 다른 효소들 간의 경쟁, 그리고 NAD+ 회수 경로와 NAD+의 de novo 합성 간의 균형에 관한 상세한 지식의 상당 부분은 세포 배양 및 동물 모델 연구를 통해 얻어졌다. 개별 메커니즘이 다양한 인체 조직 및 질병 상태에 어느 정도까지 영향을 미치는지에 대해서는 여전히 연구가 진행 중이다. [5,6,9]

NAD+ 수치의 감소와 심혈관 질환 또는 신경계 질환 간의 관계 역시 복잡합니다. 이러한 기전적 연관성이 있다고 해서 NAD+ 수치의 저하가 질환의 주된 원인이라는 뜻도, 치료적 목적으로 NAD+ 수치를 높이면 질환이 호전된다는 뜻도 아닙니다. 이러한 효과를 확인하기 위해서는 더 큰 규모의 대조군 연구를 통해 인간을 대상으로 한 연구가 필요합니다. [11–13]

실험 결과 또한 NAD+가 상당히 감소하더라도 예상만큼 기능이 크게 저하되지는 않는다는 점을 보여준다. 이는 조직이 대사적 여유를 가지고 있을 수 있으며, NAD+ 농도만으로는 조직의 기능을 완전히 결정할 수 없음을 시사한다. [4]

마지막으로, 배아 발달 과정에서 NAD+의 드 노보 합성이 중요함을 시사하는 증거들은 대부분 유전학적 연구와 동물 모델에서 비롯된 것이다. 인간에 대한 이에 상응하는 데이터는 주로 관련 효소와 관련된 희귀 선천성 질환으로 제한되어 있다. [9,10]

면책 조항

본 기사는 순전히 교육적 및 과학적·정보 제공을 목적으로 합니다. 이는 NAD+, NR, NMN, 나이아신, 니코틴아미드 또는 기타 NAD+ 관련 화합물의 사용에 관한 의학적 조언, 진단, 치료 지침, 투여량 안내 또는 권장 사항을 구성하지 않습니다.

NAD+에 대한 연구는 잘 알려진 생화학적 메커니즘은 물론, 증거의 수준과 질이 각기 다른 세포 연구, 동물 연구 및 인간 대상 연구 결과를 모두 포함합니다. NAD+ 대사, 시르투인 활성, 미토콘드리아 기능 또는 기타 세포 경로의 변화가 NAD+ 수치를 높이는 것이 노화, 심혈관 질환, 신경계 장애, 대사성 질환 또는 기타 질환을 예방하거나, 치료하거나, 역전시킨다는 증거로 해석되어서는 안 됩니다.

NAD+ 수치를 높이기 위한 중재 조치와 그 장기적인 임상적 효과는 여전히 활발한 연구 대상이다. 기전 연구 결과와 측정된 NAD+ 수치의 증가가 반드시 인간에게 유의미한 건강상의 이점으로 이어지는 것은 아니다.

참조

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