Bagaimana NAD+ Bekerja di Dalam Tubuh? Penjelasan Mekanismenya

Memahami definisi kimiawi NAD+ hanyalah permulaan. Pertanyaan yang lebih praktis adalah: apa sebenarnya fungsi NAD+ di dalam sel hidup? NAD+ membantu mentransfer elektron, mendukung enzim yang berperan dalam metabolisme dan perbaikan sel, serta terus-menerus didaur ulang dan disintesis kembali seiring penggunaannya oleh sel.

Dalam artikel ini, kami akan menjelaskan langkah demi langkah mekanisme kerja NAD+, termasuk perannya sebagai koenzim, hubungan antara NAD+ dan NADH, perannya dalam produksi ATP, kaitannya dengan sirtuin, biosintesis NAD+, serta apa yang mungkin terjadi ketika kadar NAD+ menurun.

1. NAD+ sebagai Koenzim – Apa Sebenarnya Artinya?

Istilah enzim, kofaktor, dan koenzim terkadang digunakan secara bergantian, namun masing-masing merujuk pada hal yang berbeda. Memahami perbedaan-perbedaan ini memungkinkan kita menjelaskan peran NAD+ dengan jauh lebih baik.

Enzim umumnya berupa protein, meskipun beberapa molekul RNA juga dapat berfungsi sebagai enzim. Tugas enzim adalah mengkatalisis, yaitu mempercepat reaksi kimia tertentu. NAD+ bukanlah enzim, karena secara mandiri tidak mengkatalisis reaksi semacam itu.

Kofaktor adalah zat non-protein yang dibutuhkan oleh beberapa enzim agar dapat berfungsi dengan baik. Zat tersebut dapat berupa ion logam, seperti seng atau magnesium, maupun molekul organik.

Koenzim merupakan jenis kofaktor yang khusus. Koenzim adalah molekul pembantu organik yang mengandung karbon, yang sering terbentuk dari vitamin, dan secara langsung terlibat dalam reaksi enzimatik. Koenzim dapat mentransfer elektron, gugus kimia, atau komponen lain dari satu reaksi ke reaksi lainnya. [1]

NAD+ termasuk dalam kategori ketiga ini.

NAD+ merupakan koenzim, atau lebih tepatnya salah satu koenzim terpenting yang bertugas mentransfer elektron dalam tubuh. NAD+ tidak dapat melakukan reaksi metabolik secara mandiri, namun ratusan enzim bergantung padanya. Di antara yang paling penting adalah enzim-enzim yang disebut dehidrogenase. [1,2]

Jika dehidrogenase yang bergantung pada NAD+ tidak memiliki NAD+ yang cukup, kemampuannya untuk melakukan reaksi tertentu dapat menjadi terbatas. Oleh karena itu, metabolisme seluler tidak hanya bergantung pada keberadaan enzim yang sesuai, tetapi juga pada pemeliharaan ketersediaan koenzim yang memadai yang diperlukan untuk fungsinya.

2. Bagaimana NAD+ Mentransfer Elektron dalam Reaksi Redoks?

Fungsi NAD+ yang paling terkenal adalah mengangkut elektron selama reaksi oksidasi dan reduksi, yang juga dikenal sebagai reaksi redoks.

Ketika zat gizi, seperti glukosa dan asam lemak, dipecah, enzim dehidrogenase sering kali harus mengambil elektron dari satu molekul dan memindahkannya ke tempat lain.

NAD+ memungkinkan transfer tersebut.

Selama reaksi, NAD+ menerima elektron dan ion hidrogen pada posisi tertentu di cincin nikotinamida. Akibat reaksi reduksi ini, NAD+ berubah menjadi NADH. [1,2]

Hubungan ini dapat disederhanakan sebagai berikut:

NAD+ → menerima elektron → NADH

NADH kemudian dapat mentransfer elektron berenergi tinggi ke reaksi berikutnya. Dalam metabolisme energi, salah satu tempat terpenting pemanfaatannya adalah rantai transpor elektron mitokondria.

Setelah melepaskan elektron, NADH teroksidasi kembali menjadi NAD+. NAD+ yang telah dipulihkan tersebut kemudian dapat berperan dalam reaksi metabolisme berikutnya.

Dengan demikian, terbentuklah siklus yang berkelanjutan:

NAD+ → NADH → NAD+

Alih-alih hanya digunakan sekali, molekul-molekul tersebut berulang kali berubah antara bentuk teroksidasi dan tereduksi.

Para peneliti telah mengembangkan alat eksperimental khusus yang memungkinkan pemantauan dan modifikasi proses redoks tersebut di kompartemen sel tertentu, termasuk di sitoplasma dan mitokondria. Penelitian ini menunjukkan bahwa masalah seluler tidak hanya dapat disebabkan oleh jumlah absolut NAD+, tetapi juga oleh ketidakseimbangan antara NAD+ dan NADH. [3]

Lingkungan seluler yang mengalami reduksi berlebihan, misalnya, dapat berkontribusi terhadap kondisi yang disebut sebagai stres reduktif.

Inilah salah satu alasan mengapa NAD+ sering digambarkan sebagai molekul yang berada di persimpangan metabolik. Siklus redoksnya menghubungkan metabolisme nutrisi dengan produksi energi mitokondria, sementara NAD+ sendiri juga berperan dalam jalur-jalur pensinyalan dan perbaikan sel yang terpisah.

3. Apa Peran NAD+ dalam Produksi ATP dan Energi Seluler?

Kemampuan NAD+ dalam mentransfer elektron sangat erat kaitannya dengan produksi ATP.

ATP, atau adenosin trifosfat, merupakan salah satu bentuk utama energi kimia yang dapat dimanfaatkan dalam sel.

NAD+ dan NADH berperan dalam beberapa tahap metabolisme energi yang saling terkait.

Glikolisis

Glikolisis terjadi di sitoplasma dan merupakan proses pemecahan glukosa menjadi molekul-molekul yang lebih kecil.

Selama proses ini, NAD+ menerima elektron dan berubah menjadi NADH. Glikolisis juga secara langsung menghasilkan ATP dalam jumlah yang relatif sedikit.

Siklus Asam Sitrat

Produk-produk yang dihasilkan dari glukosa, asam lemak, dan beberapa asam amino dapat masuk ke dalam metabolisme mitokondria dan dimanfaatkan dalam siklus asam sitrat, yang juga dikenal sebagai siklus Krebs atau siklus TCA.

Dalam siklus ini, dihasilkan sejumlah besar pembawa elektron yang telah tereduksi, terutama NADH.

Fosforilasi Oksidatif

Elektron yang diangkut oleh NADH kemudian dapat masuk ke rantai transportasi elektron mitokondria.

NADH mentransfer elektron ke kompleks I. Saat elektron bergerak melalui rantai pernapasan, energi yang dilepaskan membantu memompa proton melintasi membran dalam mitokondria.

Dengan demikian, terbentuklah gradien proton elektrokimia.

Sintase ATP kemudian memanfaatkan energi yang tersimpan dalam gradien tersebut untuk memproduksi ATP. [1,2]

Jadi, NAD+ bukanlah energi seluler secara langsung. Namun, kemampuannya untuk menerima dan mengangkut elektron membantu sel-sel memperoleh energi yang berguna dari nutrisi dan pada akhirnya menghasilkan ATP.

Penelitian yang menggunakan pelacakan metabolisme juga menunjukkan bahwa laju perputaran NAD+ sangat bervariasi antar jaringan. [4]

Hal ini memiliki dasar biologis, karena setiap jaringan memiliki kebutuhan energi dan karakteristik metabolisme yang berbeda-beda. Oleh karena itu, perubahan ketersediaan NAD+ tidak selalu menimbulkan efek yang sama pada setiap organ.

Jaringan dengan laju metabolisme yang tinggi dapat bereaksi secara berbeda dibandingkan jaringan dengan kebutuhan energi yang jauh lebih rendah.

4. Apa Hubungan Antara NAD+, Sirtuin, dan Penelitian tentang Penuaan?

NAD+ juga memiliki fungsi penting yang tidak terkait langsung dengan transportasi elektron. Senyawa ini merupakan substrat yang sangat diperlukan bagi enzim yang dikenal sebagai sirtuin.

Hubungan ini merupakan salah satu alasan utama mengapa NAD+ menjadi fokus dalam penelitian mengenai penuaan dan umur panjang.

Pada manusia, terdapat tujuh sirtuin yang dikenal, yaitu SIRT1–SIRT7. Ketujuh sirtuin tersebut tersebar di berbagai bagian sel, antara lain di nukleus, sitoplasma, dan mitokondria.

Sirtuin berperan dalam proses-proses yang meliputi:

• pengaturan ekspresi gen;
• biologi mitokondria;
• respons seluler terhadap stres;
• lampu peringatan;
• perbaikan DNA;
• pengaturan metabolisme. [5]

Banyak reaksi yang dikatalisis oleh sirtuin melibatkan penghilangan gugus asetil dari protein, yaitu proses yang disebut deasetilasi.

Berbeda dengan peran NAD+ dalam reaksi redoks, di mana NAD+ dan NADH beralih antara bentuk teroksidasi dan tereduksi, reaksi sirtuin menghabiskan NAD+ sebagai substrat.

Salah satu produk yang sedang dikembangkan adalah nikotinamida.

Hal ini menciptakan hubungan biokimia langsung antara ketersediaan NAD+ dalam sel dan aktivitas sirtuin yang bergantung pada NAD+. Jika jumlah NAD+ berkurang secara signifikan, enzim-enzim ini mungkin tidak dapat berfungsi dengan efisiensi normal. [5,6]

Berbagai jenis sirtuin telah diteliti dalam berbagai konteks biologis.

SIRT1 menarik banyak perhatian karena perannya dalam regulasi metabolisme dan respons seluler terhadap stres. SIRT2 telah diteliti dalam konteks asetilasi protein dan biologi stres oksidatif. SIRT3 terutama terdapat di mitokondria dan telah diteliti secara luas dalam penelitian mengenai metabolisme mitokondria, NAD+, dan proses-proses yang berkaitan dengan penuaan. [5–7]

Penelitian ini juga mencakup interaksi antara jalur sirtuin dan CD38, suatu enzim yang mampu menghabiskan NAD+.

Penelitian pada hewan juga turut mendorong minat terhadap bidang ini. Dalam salah satu eksperimen yang berpengaruh, ditemukan bahwa prekursor NAD+, nikotinamida ribosida, memengaruhi jalur respons stres mitokondria serta meningkatkan beberapa parameter terkait sel punca dan umur panjang pada model eksperimental. [8]

Namun, mekanisme ini tidak boleh disederhanakan dengan pernyataan bahwa peningkatan kadar NAD+ secara otomatis meningkatkan aktivitas sirtuin dan, sebagai akibatnya, memperpanjang umur manusia.

Hubungan biokimia antara NAD+ dan sirtuin telah didokumentasikan dengan baik, namun belum terbukti adanya perpanjangan usia pada manusia melalui intervensi yang meningkatkan kadar NAD+.

5. Bagaimana Tubuh Memproduksi NAD+?

Organisme tidak bergantung pada asupan NAD+ yang sudah jadi secara langsung dari makanan. Sebaliknya, sel-sel terus-menerus memproduksinya dan mengembalikannya melalui beberapa jalur biosintesis.

Dua mekanisme yang sangat penting adalah jalur daur ulang dan sintesis de novo.

Jalur Pemulihan NAD+

Jalur daur ulang merupakan salah satu cara utama untuk mempertahankan kadar NAD+ di berbagai jaringan.

Ketika enzim seperti sirtuin dan PARP menghabiskan NAD+, salah satu produk penguraiannya bisa berupa nikotinamida.

Alih-alih sekadar membuang nikotinamida, sel-sel justru memanfaatkannya kembali.

Enzim NAMPT, atau nikotynamid fosforibosiltransferase, mengubah nikotynamid menjadi mononukleotida nikotynamid, yang umumnya dikenal sebagai NMN.

NMN kemudian diubah menjadi NAD+ oleh enzim NMNAT. [1,2]

Jadi, jalur ini dapat disederhanakan sebagai berikut:

Nikotinamida → NMN → NAD+

Sistem daur ulang ini membantu sel-sel untuk terus mengisi kembali NAD+ setelah habis.

Senyawa-senyawa yang terkait dengan vitamin B3 juga dapat berperan dalam biosintesis NAD+ melalui jalur-jalur yang saling terkait. Senyawa-senyawa tersebut antara lain niasin, nikotinamida, nikotinamida ribosida (NR), dan NMN.

Zat-zat tersebut terlibat dalam metabolisme NAD+ pada berbagai tahap biokimia, dan tidak semuanya melalui jalur konversi yang persis sama.

Sintesis NAD+ De Novo

Tubuh juga dapat memproduksi NAD+, dimulai dari asam amino triptofan.

Proses ini berlangsung melalui jalur kynurenin.

Tryptophan melalui beberapa tahap metabolisme yang pada akhirnya menghasilkan asam kinolinat. Enzim QPRT, atau kinolinat fosforibosiltransferase, kemudian membantu mengarahkan jalur ini ke arah produksi NAD+. [9]

Dalam kondisi normal pada orang dewasa, jalur ini biasanya memiliki peran yang lebih kecil dalam pemeliharaan kadar NAD+ secara berkelanjutan dibandingkan dengan mekanisme daur ulang.

Namun, hal ini tidak berarti bahwa hal tersebut tidak penting secara biologis.

Penelitian mengenai kelainan genetik pada enzim yang bertanggung jawab atas sintesis NAD+ de novo telah mengaitkan gangguan serius pada jalur ini dengan kelainan bawaan pada model hewan serta kasus-kasus langka pada manusia. Hasil-hasil ini menunjukkan bahwa sintesis NAD+ de novo yang memadai mungkin memiliki peran penting selama perkembangan embrio. [9,10]

Dengan demikian, tubuh mempertahankan kadar NAD+ melalui sistem-sistem yang saling terhubung, bukan melalui satu sumber saja.

Sel-sel dapat baik memulihkan produk-produk hasil penguraian NAD+ maupun mensintesis NAD+ baru dari prekursor yang berasal dari makanan dan metabolisme.

6. Apa yang Terjadi Jika Kadar NAD+ Menurun?

Karena NAD+ berperan dalam metabolisme energi, perbaikan DNA, keseimbangan redoks, dan pensinyalan seluler, penurunan ketersediaannya berpotensi memengaruhi beberapa sistem biologis secara bersamaan.

Namun, dampaknya bergantung pada jenis jaringan, tingkat defisiensi, keseimbangan NAD+/NADH, serta kondisi fisiologis secara keseluruhan.

Metabolisme Energi

Berkurangnya ketersediaan NAD+ dapat mengganggu reaksi-reaksi yang membutuhkan NAD+ sebagai akseptor elektron.

Hal ini pada akhirnya dapat memengaruhi metabolisme mitokondria dan produksi energi seluler.

Namun, penelitian eksperimental menunjukkan bahwa beberapa jaringan memiliki kemampuan yang signifikan untuk menstabilkan perubahan tersebut. Oleh karena itu, penurunan kadar NAD+ yang terukur tidak selalu menyebabkan penurunan fungsi fisiologis secara langsung atau proporsional. [4]

Biologi Sistem Kardiovaskular

Penelitian mengenai sistem kardiovaskular tidak hanya menganalisis konsentrasi absolut NADH atau NAD+, tetapi juga keseimbangan di antara keduanya.

Perubahan rasio NADH terhadap NAD+ telah dikaitkan dengan perubahan regulasi protein mitokondria dalam penelitian mengenai gagal jantung yang mencakup baik model eksperimental maupun jaringan jantung manusia. [11]

Pengamatan ini menunjukkan adanya hubungan dengan metabolisme sistem kardiovaskular, tetapi tidak membuktikan bahwa suplementasi NAD+ merupakan cara untuk mengobati gagal jantung.

Pemeriksaan Neurologis

Metabolisme NAD+ juga menjadi topik yang sangat menarik dalam ilmu saraf.

Penurunan ketersediaan NAD+ secara eksperimental telah dikaitkan dengan disfungsi mitokondria serta jalur peradangan saraf yang berperan penting dalam penyakit seperti Parkinson dan Alzheimer.

Penelitian klinis awal mengkaji apakah prekursor NAD+ dapat memengaruhi metabolisme NAD+ di otak penderita penyakit Parkinson. Dalam beberapa penelitian, setelah pemberian prekursor tersebut, tercatat adanya perubahan yang dapat diukur pada metabolisme yang berkaitan dengan NAD+ di otak. [12,13]

Hasil-hasil ini masih bersifat eksperimental dan tidak boleh ditafsirkan sebagai bukti bahwa peningkatan kadar NAD+ dapat menyembuhkan penyakit Parkinson, penyakit Alzheimer, atau gangguan neurologis lainnya.

Perbaikan DNA

PARP, atau poli(ADP-ribosa) polimerase, merupakan kelompok enzim penting lainnya yang mengonsumsi NAD+.

Beberapa enzim PARP menjadi aktif sebagai respons terhadap kerusakan DNA dan memanfaatkan NAD+ dalam proses pensinyalan yang berkaitan dengan proses perbaikan.

Karena kerusakan DNA terus menumpuk sepanjang hidup, peningkatan aktivitas PARP dapat menyebabkan konsumsi NAD+ yang lebih besar.

Hal ini menciptakan peluang persaingan di antara berbagai sistem yang bergantung pada NAD+. PARP, sirtuin, CD38, dan enzim-enzim lain yang mengonsumsi NAD+ pada akhirnya memanfaatkan cadangan molekul tersebut di dalam sel. [14]

Para peneliti kemudian berpendapat bahwa peningkatan konsumsi NAD+ mungkin berkontribusi terhadap penurunan ketersediaannya seiring bertambahnya usia.

Sebagian besar bukti mekanistik ini berasal dari penelitian seluler dan pada hewan. Penelitian pada manusia mengonfirmasi adanya perubahan metabolisme NAD+ yang terkait dengan penuaan dan beberapa kondisi penyakit, namun signifikansi klinisnya serta kemungkinan untuk membalikkan perubahan tersebut masih menjadi subjek penelitian.

7. Apa Hubungan Antara NAD+ dan FAD?

NAD+ dan FAD merupakan koenzim penting yang mentransfer elektron, namun keduanya terbentuk dari prekursor vitamin yang berbeda dan berperan dalam metabolisme sel dengan cara yang berbeda pula.

FAD adalah singkatan dari dinukleotida flavinoadenin.

NAD+ memiliki keterkaitan erat dengan metabolisme vitamin B3, sedangkan FAD dihasilkan dari riboflavin, yaitu vitamin B2.

FAD juga menerima elektron selama reaksi metabolisme. Bentuk tereduksinya adalah FADH2. [1,2]

Baik NADH maupun FADH2 pada akhirnya menyuplai elektron ke proses produksi energi mitokondria, tetapi keduanya masuk ke rantai transportasi elektron pada titik yang berbeda-beda.

NADH terutama mentransfer elektron ke kompleks I.

FADH₂ menyalurkan elektron melalui kompleks II.

Karena FADH₂ masuk ke rantai pernapasan pada tahap yang lebih akhir, elektron-elektronnya biasanya berkontribusi pada pemompaan jumlah proton yang lebih sedikit, sehingga menghasilkan jumlah ATP yang lebih sedikit dibandingkan dengan elektron yang disuplai oleh NADH ke kompleks I.

Dengan demikian, NAD+ dan FAD merupakan komponen-komponen yang sejajar dalam bioenergetika seluler, bukan molekul-molekul yang dapat digunakan secara bergantian.

Hubungan ini juga berguna dalam penelitian eksperimental. Para peneliti dapat mengukur fluoresensi alami yang terkait dengan NAD(P)H tereduksi dan FAD teroksidasi untuk mengevaluasi kondisi metabolik sel dan jaringan. Metode optik semacam ini memberikan informasi mengenai perubahan metabolisme redoks tanpa memperlakukan salah satu dari koenzim tersebut sebagai penanda tunggal yang berdiri sendiri. [15]

Ringkasan Mekanisme Kerja NAD+

Yang terpenting adalah bahwa NAD+ memiliki lebih dari satu fungsi biologis. Selama proses metabolisme, NAD+ berfungsi sebagai pembawa elektron yang dapat digunakan berulang kali, sekaligus digunakan sebagai substrat oleh enzim-enzim penting yang bertanggung jawab atas proses pensinyalan dan perbaikan.

Keterbatasan Bukti Saat Ini

Sebagian besar pengetahuan terperinci mengenai aktivitas sirtuin, persaingan antara PARP dan enzim lain yang mengonsumsi NAD+, serta keseimbangan antara jalur pemulihan dan sintesis NAD+ de novo berasal dari penelitian pada kultur sel dan model hewan. Saat ini masih dilakukan penelitian untuk mengetahui sejauh mana mekanisme-mekanisme tersebut berdampak pada berbagai jaringan manusia dan kondisi penyakit. [5,6,9]

Hubungan antara penurunan kadar NAD+ dengan penyakit kardiovaskular atau neurologis juga bersifat kompleks. Hubungan mekanistik tersebut tidak berarti bahwa kadar NAD+ yang rendah merupakan penyebab utama penyakit, maupun bahwa peningkatan kadar NAD+ secara terapeutik akan menyembuhkannya. Untuk mengonfirmasi efek-efek tersebut, diperlukan penelitian terkontrol berskala lebih besar yang melibatkan manusia. [11–13]

Hasil eksperimen juga menunjukkan bahwa bahkan penurunan NAD+ yang signifikan tidak selalu menyebabkan penurunan fungsi sebesar yang mungkin diharapkan. Hal ini mengindikasikan bahwa jaringan mungkin memiliki cadangan metabolik, dan konsentrasi NAD+ itu sendiri tidak sepenuhnya menentukan fungsinya. [4]

Terakhir, bukti-bukti yang menunjukkan pentingnya sintesis NAD+ de novo selama perkembangan embrio sebagian besar berasal dari penelitian genetika dan model hewan. Data yang setara pada manusia terbatas terutama pada kelainan bawaan langka yang melibatkan enzim-enzim terkait. [9,10]

Pernyataan Penafian

Artikel ini hanya bersifat edukatif serta ilmiah dan informatif. Artikel ini bukan merupakan saran medis, diagnosis, petunjuk pengobatan, petunjuk dosis, maupun rekomendasi mengenai penggunaan NAD+, NR, NMN, niacin, nikotynamid, atau senyawa lain yang terkait dengan NAD+.

Penelitian mengenai NAD+ mencakup baik mekanisme biokimia yang telah dipahami dengan baik maupun hasil penelitian seluler, pada hewan, dan pada manusia, yang tingkat dan kualitas buktinya bervariasi. Perubahan pada metabolisme NAD+, aktivitas sirtuin, fungsi mitokondria, atau jalur seluler lainnya tidak boleh ditafsirkan sebagai bukti bahwa peningkatan kadar NAD+ dapat mencegah penuaan, penyakit kardiovaskular, gangguan neurologis, penyakit metabolik, atau kondisi kesehatan lainnya, maupun bahwa hal tersebut dapat menyembuhkan atau membalikkan kondisi tersebut.

Upaya-upaya yang bertujuan untuk meningkatkan kadar NAD+ serta dampak klinis jangka panjangnya masih menjadi subjek penelitian yang aktif. Hasil penelitian mekanistik serta peningkatan kadar NAD+ yang terukur belum tentu berujung pada manfaat kesehatan yang signifikan pada manusia.

Referensi

1. Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). Senyawa antara NAD+: biologi dan potensi terapeutik NMN dan NR. Metabolisme Sel, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
2. Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A., & Verdin, E. (2021). Metabolisme NAD+ dan perannya dalam proses seluler selama penuaan. Nature Reviews: Biologi Sel Molekuler, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
3. Titov, D. V., dkk. (2016). Kompensasi disfungsi rantai transport elektron mitokondria melalui manipulasi rasio NAD+/NADH. Sains, 352(6282), 231–235. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27124460/
4. Liu, L., dkk. (2018). Analisis kuantitatif terhadap aliran sintesis dan degradasi NAD. Metabolisme Sel, 27(5), 1067–1080. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29685734/
5. Lemos, V., dkk. (2017). Deasetilase SIRT2 yang bergantung pada NAD+ mengurangi stres oksidatif dan disfungsi mitokondria serta meningkatkan sensitivitas insulin pada hepatosit. Genetika Molekuler Manusia, 26(21), 4105–4117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28973648/
6. Liu, G., dkk. (2016). Hilangnya aktivitas sirtuin-2, suatu protein deasetilase yang bergantung pada NAD, mengubah asetilasi protein mitokondria dan mengganggu regulasi mitofagi. Antioksidan & Sinyal Redoks, 26(15), 849–863. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27460777/
7. Camacho-Pereira, J., dkk. (2016). CD38 memengaruhi penurunan kadar NAD dan disfungsi mitokondria yang terkait dengan usia melalui mekanisme yang bergantung pada SIRT3. Metabolisme Sel, 23(6), 1127–1139. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27304511/
8. Zhang, H., dkk. (2016). Pengisian kembali NAD+ meningkatkan fungsi mitokondria dan sel punca serta memperpanjang usia hidup tikus. Sains, 352(6292), 1436–1443. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27127236/
9. Szot, J. O., dkk. (2020). Mutasi bi-alelik pada gen NADSYN1 menyebabkan kelainan pada berbagai organ dan memperluas spektrum genotipik gangguan defisiensi NAD bawaan. Jurnal Genetika Manusia Amerika, 106(1), 129–136. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31883644/
10. Cuny, H., dkk. (2020). Interaksi gen-lingkungan dan defisiensi NAD+ menyebabkan kelainan bawaan dan keguguran pada tikus. Prosiding Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32015132/
11. Lee, C. F., dkk. (2016). Normalisasi keseimbangan redoks NAD+ sebagai terapi untuk gagal jantung. Sirkulasi, 134(12), 883–894. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27489254/
12. Brakedal, B., dkk. (2022). Studi NADPARK: uji klinis fase I acak mengenai suplementasi nikotinamida ribosida pada penyakit Parkinson. Metabolisme Sel, 34(3), 396–407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35235774/
13. Hou, Y., dkk. (2021). Suplementasi NAD+ mengurangi peradangan saraf dan penuaan sel pada model tikus transgenik penyakit Alzheimer melalui mekanisme cGAS-STING. Prosiding Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional, 118(37). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34497121/
14. Koczor, C. A., dkk. (2021). Dinamika temporal perakitan dan pembubaran kompleks protein perbaikan eksisi basa/perbaikan patahan untai tunggal dimodulasi oleh sumbu PARP/NAD+/SIRT6. Cell Reports, 37(5), 109917. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34731617/
15. Wallrabe, H., Svindrych, Z., Alam, S. R., dkk. (2018). Analisis sel tersegmentasi untuk mengukur keadaan redoks NAD(P)H, FAD, dan Trp yang bersifat autofluoresen dalam sel kanker menggunakan FLIM. Laporan Ilmiah, 8, 79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29311591/