Jak NAD+ Działa w Organizmie? Wyjaśnienie Mechanizmu

Zrozumienie chemicznej definicji NAD+ to dopiero początek. Bardziej praktyczne pytanie brzmi: co NAD+ właściwie robi wewnątrz żywych komórek? Pomaga przenosić elektrony, wspiera enzymy uczestniczące w metabolizmie i naprawie komórkowej, a także jest stale odzyskiwany i ponownie syntetyzowany w miarę jego wykorzystywania przez komórki.

W tym artykule krok po kroku wyjaśniamy mechanizm działania NAD+, w tym jego rolę jako koenzymu, zależność między NAD+ i NADH, udział w produkcji ATP, związek z sirtuinami, biosyntezę NAD+ oraz to, co może się dziać, gdy dostępność NAD+ spada.

1. NAD+ Jako Koenzym – Co To Właściwie Oznacza?

Terminy enzym, kofaktor i koenzym są czasami używane zamiennie, ale opisują różne rzeczy. Zrozumienie tych różnic pozwala znacznie lepiej wyjaśnić rolę NAD+.

Enzymy są zazwyczaj białkami, chociaż niektóre cząsteczki RNA również mogą pełnić funkcję enzymów. Ich zadaniem jest katalizowanie, czyli przyspieszanie określonych reakcji chemicznych. NAD+ nie jest enzymem, ponieważ samodzielnie nie katalizuje takich reakcji.

Kofaktory to substancje niebiałkowe, których niektóre enzymy potrzebują do prawidłowego działania. Mogą to być jony metali, takie jak cynk czy magnez, a także cząsteczki organiczne.

Koenzymy są szczególnym rodzajem kofaktorów. To organiczne, zawierające węgiel cząsteczki pomocnicze, często powstające z witamin, które bezpośrednio uczestniczą w reakcjach enzymatycznych. Mogą przenosić elektrony, grupy chemiczne lub inne składniki z jednej reakcji do drugiej. [1]

NAD+ należy właśnie do tej trzeciej kategorii.

Jest koenzymem, a dokładniej jednym z najważniejszych koenzymów przenoszących elektrony w organizmie. NAD+ nie może samodzielnie przeprowadzać reakcji metabolicznych, ale setki enzymów są od niego zależne. Do najważniejszych należą enzymy określane jako dehydrogenazy. [1,2]

Jeżeli dehydrogenaza zależna od NAD+ nie ma wystarczającej ilości dostępnego NAD+, jej zdolność do przeprowadzenia danej reakcji może zostać ograniczona. Z tego powodu metabolizm komórkowy zależy nie tylko od obecności odpowiednich enzymów, ale również od utrzymania odpowiedniej dostępności koenzymów potrzebnych do ich działania.

2. Jak NAD+ Przenosi Elektrony w Reakcjach Redoks?

Najbardziej znaną funkcją NAD+ jest transport elektronów podczas reakcji utleniania i redukcji, określanych również jako reakcje redoks.

Kiedy składniki odżywcze, takie jak glukoza i kwasy tłuszczowe, są rozkładane, enzymy dehydrogenazowe często muszą odebrać elektrony jednej cząsteczce i przenieść je w inne miejsce.

NAD+ umożliwia taki transfer.

Podczas reakcji NAD+ przyjmuje elektrony oraz równoważnik wodoru w określonym miejscu swojego pierścienia nikotynamidowego. W wyniku tej reakcji redukcji NAD+ przekształca się w NADH. [1,2]

Zależność tę można uprościć następująco:

NAD+ → przyjmuje elektrony → NADH

NADH może następnie przenosić wysokoenergetyczne elektrony do kolejnej reakcji. W metabolizmie energetycznym jednym z najważniejszych miejsc ich wykorzystania jest mitochondrialny łańcuch transportu elektronów.

Po przekazaniu elektronów NADH zostaje ponownie utleniony do NAD+. Odzyskany NAD+ może następnie uczestniczyć w kolejnej reakcji metabolicznej.

Powstaje w ten sposób ciągły cykl:

NAD+ → NADH → NAD+

Zamiast być wykorzystywane tylko raz, cząsteczki wielokrotnie przechodzą pomiędzy formą utlenioną i zredukowaną.

Naukowcy opracowali specjalistyczne narzędzia eksperymentalne umożliwiające śledzenie i modyfikowanie tych procesów redoks w określonych przedziałach komórkowych, w tym w cytoplazmie i mitochondriach. Badania te wykazały, że problemy komórkowe mogą wynikać nie tylko z bezwzględnej ilości NAD+, ale również z zaburzenia równowagi pomiędzy NAD+ i NADH. [3]

Nadmiernie zredukowane środowisko komórkowe może na przykład przyczyniać się do stanu określanego jako stres redukcyjny.

Jest to jeden z powodów, dla których NAD+ bywa opisywany jako cząsteczka znajdująca się na metabolicznym skrzyżowaniu. Jego cykl redoks łączy metabolizm składników odżywczych z mitochondrialną produkcją energii, podczas gdy sam NAD+ uczestniczy również w odrębnych szlakach sygnalizacji i naprawy komórkowej.

3. Jaką Rolę Odgrywa NAD+ w Produkcji ATP i Energii Komórkowej?

Zdolność NAD+ do transportowania elektronów jest ściśle związana z produkcją ATP.

ATP, czyli adenozynotrifosforan, jest jedną z głównych form użytecznej energii chemicznej w komórkach.

NAD+ i NADH uczestniczą w kilku powiązanych ze sobą etapach metabolizmu energetycznego.

Glikoliza

Glikoliza zachodzi w cytoplazmie i polega na rozkładaniu glukozy na mniejsze cząsteczki.

Podczas tego procesu NAD+ przyjmuje elektrony i przekształca się w NADH. Glikoliza bezpośrednio wytwarza również stosunkowo niewielką ilość ATP.

Cykl Kwasu Cytrynowego

Produkty powstające z glukozy, kwasów tłuszczowych oraz niektórych aminokwasów mogą wejść do metabolizmu mitochondrialnego i zostać wykorzystane w cyklu kwasu cytrynowego, znanym również jako cykl Krebsa lub cykl TCA.

W cyklu tym powstają znaczne ilości zredukowanych przenośników elektronów, przede wszystkim NADH.

Fosforylacja Oksydacyjna

Elektrony transportowane przez NADH mogą następnie wejść do mitochondrialnego łańcucha transportu elektronów.

NADH przekazuje elektrony do kompleksu I. Gdy elektrony przemieszczają się przez łańcuch oddechowy, uwalniana energia pomaga pompować protony przez wewnętrzną błonę mitochondrialną.

W ten sposób powstaje elektrochemiczny gradient protonowy.

Syntaza ATP wykorzystuje następnie energię zgromadzoną w tym gradiencie do produkcji ATP. [1,2]

NAD+ nie jest więc bezpośrednio energią komórkową. Jego zdolność do przyjmowania i transportowania elektronów pomaga jednak komórkom pozyskiwać użyteczną energię ze składników odżywczych i ostatecznie wytwarzać ATP.

Badania wykorzystujące śledzenie metabolizmu wykazały również, że tempo obrotu NAD+ znacząco różni się pomiędzy tkankami. [4]

Ma to biologiczne uzasadnienie, ponieważ poszczególne tkanki mają różne wymagania energetyczne i cechy metaboliczne. Z tego powodu zmiana dostępności NAD+ nie musi wywoływać identycznych efektów w każdym narządzie.

Tkanka o szybkim tempie metabolizmu może reagować inaczej niż tkanka o znacznie niższym zapotrzebowaniu energetycznym.

4. Jaki Jest Związek Między NAD+, Sirtuinami i Badaniami nad Starzeniem?

NAD+ pełni również ważną funkcję niezwiązaną bezpośrednio z transportem elektronów. Jest niezbędnym substratem dla enzymów określanych jako sirtuiny.

Ta zależność jest jednym z głównych powodów zainteresowania NAD+ w badaniach nad starzeniem i długowiecznością.

U ludzi znanych jest siedem sirtuin, określanych jako SIRT1–SIRT7. Są one rozmieszczone w różnych przedziałach komórkowych, między innymi w jądrze komórkowym, cytoplazmie i mitochondriach.

Sirtuiny uczestniczą w procesach obejmujących:

• regulację ekspresji genów;
• biologię mitochondriów;
• odpowiedź komórkową na stres;
• sygnalizację zapalną;
• naprawę DNA;
• regulację metabolizmu. [5]

Wiele reakcji katalizowanych przez sirtuiny obejmuje usuwanie grup acetylowych z białek, czyli proces określany jako deacetylacja.

W przeciwieństwie do roli NAD+ w reakcjach redoks, w których NAD+ i NADH przechodzą pomiędzy formą utlenioną i zredukowaną, reakcje sirtuin zużywają NAD+ jako substrat.

Jednym z powstających produktów jest nikotynamid.

Tworzy to bezpośredni biochemiczny związek pomiędzy dostępnością NAD+ w komórce a aktywnością sirtuin zależnych od NAD+. Jeżeli ilość NAD+ zostanie wystarczająco ograniczona, enzymy te mogą nie działać z normalną wydajnością. [5,6]

Poszczególne sirtuiny były badane w różnych kontekstach biologicznych.

SIRT1 wzbudza duże zainteresowanie ze względu na udział w regulacji metabolizmu i odpowiedzi komórkowej na stres. SIRT2 badano w kontekście acetylacji białek i biologii stresu oksydacyjnego. SIRT3 znajduje się głównie w mitochondriach i był szeroko analizowany w badaniach nad metabolizmem mitochondrialnym, NAD+ i procesami związanymi ze starzeniem. [5–7]

Badania obejmowały również interakcje pomiędzy szlakami sirtuin a CD38, enzymem zdolnym do zużywania NAD+.

Do zainteresowania tym obszarem przyczyniły się także badania na zwierzętach. W jednym z wpływowych eksperymentów stwierdzono, że prekursor NAD+, rybozyd nikotynamidu, wpływał na mitochondrialne szlaki odpowiedzi na stres oraz poprawiał niektóre parametry dotyczące komórek macierzystych i długości życia w modelach eksperymentalnych. [8]

Mechanizmu tego nie należy jednak upraszczać do stwierdzenia, że zwiększenie NAD+ automatycznie zwiększa aktywność sirtuin i w konsekwencji wydłuża życie człowieka.

Biochemiczny związek NAD+ z sirtuinami jest dobrze udokumentowany, ale nie wykazano wydłużenia życia u ludzi poprzez interwencje zwiększające poziom NAD+.

5. Jak Organizm Wytwarza NAD+?

Organizm nie jest uzależniony od pozyskiwania gotowego NAD+ bezpośrednio z żywności. Zamiast tego komórki stale go produkują i odzyskują poprzez kilka szlaków biosyntezy.

Dwa szczególnie ważne mechanizmy to szlak odzyskiwania oraz synteza de novo.

Szlak Odzyskiwania NAD+

Szlak odzyskiwania jest jednym z głównych sposobów utrzymywania NAD+ w wielu tkankach.

Kiedy enzymy takie jak sirtuiny i PARP zużywają NAD+, jednym z produktów rozpadu może być nikotynamid.

Zamiast po prostu usuwać nikotynamid, komórki wykorzystują go ponownie.

Enzym NAMPT, czyli fosforybozylotransferaza nikotynamidowa, przekształca nikotynamid w mononukleotyd nikotynamidowy, powszechnie określany jako NMN.

NMN jest następnie przekształcany w NAD+ przez enzymy NMNAT. [1,2]

Szlak ten można więc uprościć następująco:

Nikotynamid → NMN → NAD+

Ten system recyklingu pomaga komórkom stale uzupełniać NAD+ po jego zużyciu.

Związki powiązane z witaminą B3 również mogą uczestniczyć w biosyntezie NAD+ poprzez wzajemnie połączone szlaki. Należą do nich niacyna, nikotynamid, rybozyd nikotynamidu (NR) oraz NMN.

Wchodzą one do metabolizmu NAD+ na różnych etapach biochemicznych i nie wszystkie przechodzą dokładnie tę samą drogę konwersji.

Synteza NAD+ De Novo

Organizm może również wytwarzać NAD+, zaczynając od aminokwasu tryptofanu.

Proces ten przebiega poprzez szlak kynureninowy.

Tryptofan przechodzi przez kilka etapów metabolicznych, które ostatecznie prowadzą do powstania kwasu chinolinowego. Enzym QPRT, czyli fosforybozylotransferaza chinolinianowa, pomaga następnie skierować ten szlak w stronę produkcji NAD+. [9]

W typowych warunkach u osób dorosłych szlak ten ma zwykle mniejszy udział w bieżącym utrzymywaniu NAD+ niż mechanizmy recyklingu.

Nie oznacza to jednak, że jest biologicznie nieistotny.

Badania dotyczące genetycznych defektów enzymów odpowiedzialnych za syntezę NAD+ de novo powiązały poważne zaburzenia tego szlaku z wadami wrodzonymi w modelach zwierzęcych oraz rzadkich przypadkach u ludzi. Wyniki te sugerują, że odpowiednia synteza NAD+ de novo może mieć szczególne znaczenie podczas rozwoju embrionalnego. [9,10]

Organizm utrzymuje więc NAD+ poprzez wzajemnie połączone systemy, a nie za pomocą jednego źródła.

Komórki mogą zarówno odzyskiwać produkty rozpadu NAD+, jak i syntetyzować nowe NAD+ z prekursorów pochodzących z diety i metabolizmu.

6. Co Się Dzieje, Gdy Poziom NAD+ Spada?

Ponieważ NAD+ uczestniczy w metabolizmie energetycznym, naprawie DNA, równowadze redoks i sygnalizacji komórkowej, spadek jego dostępności może potencjalnie wpływać jednocześnie na kilka układów biologicznych.

Konsekwencje zależą jednak od rodzaju tkanki, stopnia niedoboru, równowagi NAD+/NADH oraz ogólnego stanu fizjologicznego.

Metabolizm Energetyczny

Zmniejszona dostępność NAD+ może zaburzać reakcje wymagające NAD+ jako akceptora elektronów.

Może to ostatecznie wpływać na metabolizm mitochondrialny i produkcję energii komórkowej.

Badania eksperymentalne wskazują jednak, że niektóre tkanki mają znaczną zdolność buforowania takich zmian. Mierzalny spadek NAD+ nie musi więc powodować natychmiastowego lub proporcjonalnego pogorszenia funkcji fizjologicznych. [4]

Biologia Układu Sercowo-Naczyniowego

Badania układu sercowo-naczyniowego analizują nie tylko bezwzględne stężenia NADH lub NAD+, ale również równowagę pomiędzy nimi.

Zmiany stosunku NADH do NAD+ powiązano ze zmianami regulacji białek mitochondrialnych w badaniach niewydolności serca obejmujących zarówno modele eksperymentalne, jak i ludzką tkankę serca. [11]

Obserwacje te wskazują na związek z metabolizmem układu sercowo-naczyniowego, ale nie dowodzą, że suplementacja NAD+ jest sposobem leczenia niewydolności serca.

Badania Neurologiczne

Metabolizm NAD+ wzbudza również duże zainteresowanie w neuronauce.

Zmniejszona dostępność NAD+ została eksperymentalnie powiązana z dysfunkcją mitochondriów oraz szlakami neurozapalnymi istotnymi dla chorób takich jak Parkinson i Alzheimer.

Wczesne badania kliniczne analizowały, czy prekursory NAD+ mogą wpływać na metabolizm NAD+ w mózgu osób z chorobą Parkinsona. W niektórych badaniach po podaniu prekursorów odnotowano mierzalne zmiany metabolizmu związanego z NAD+ w mózgu. [12,13]

Wyniki te pozostają eksperymentalne i nie powinny być interpretowane jako dowód, że zwiększanie NAD+ leczy chorobę Parkinsona, chorobę Alzheimera lub inne zaburzenia neurologiczne.

Naprawa DNA

PARP, czyli polimerazy poli(ADP-rybozy), stanowią kolejną ważną grupę enzymów zużywających NAD+.

Niektóre enzymy PARP aktywują się w odpowiedzi na uszkodzenia DNA i wykorzystują NAD+ w sygnalizacji związanej z procesami naprawczymi.

Ponieważ uszkodzenia DNA kumulują się w ciągu życia, zwiększona aktywność PARP może prowadzić do większego zużycia NAD+.

Tworzy to możliwość konkurencji pomiędzy różnymi systemami zależnymi od NAD+. PARP, sirtuiny, CD38 i inne enzymy zużywające NAD+ korzystają ostatecznie z komórkowych zasobów tej cząsteczki. [14]

Badacze zaproponowali więc, że zwiększone zużycie NAD+ może przyczyniać się do związanego z wiekiem spadku jego dostępności.

Znaczna część tych dowodów mechanistycznych pochodzi z badań komórkowych i zwierzęcych. Badania u ludzi potwierdzają zmiany metabolizmu NAD+ związane ze starzeniem i niektórymi stanami chorobowymi, jednak ich znaczenie kliniczne oraz możliwość odwrócenia tych zmian nadal są przedmiotem badań.

7. Jaki Jest Związek Między NAD+ a FAD?

NAD+ i FAD są ważnymi koenzymami przenoszącymi elektrony, ale powstają z różnych prekursorów witaminowych i uczestniczą w metabolizmie komórkowym w odmienny sposób.

FAD oznacza dinukleotyd flawinoadeninowy.

NAD+ jest ściśle związany z metabolizmem witaminy B3, natomiast FAD powstaje z ryboflawiny, czyli witaminy B2.

FAD również przyjmuje elektrony podczas reakcji metabolicznych. Jego zredukowaną formą jest FADH2. [1,2]

Zarówno NADH, jak i FADH2 ostatecznie dostarczają elektrony do procesów mitochondrialnej produkcji energii, ale wchodzą do łańcucha transportu elektronów w różnych miejscach.

NADH przekazuje elektrony przede wszystkim do kompleksu I.

FADH2 dostarcza elektrony poprzez kompleks II.

Ponieważ FADH2 wchodzi do łańcucha oddechowego na późniejszym etapie, jego elektrony zazwyczaj przyczyniają się do pompowania mniejszej liczby protonów, a tym samym do uzyskania mniejszej ilości ATP niż elektrony dostarczane przez NADH do kompleksu I.

NAD+ i FAD są więc równoległymi elementami bioenergetyki komórkowej, a nie cząsteczkami, które można stosować zamiennie.

Ich zależność jest również przydatna w badaniach eksperymentalnych. Naukowcy mogą mierzyć naturalną fluorescencję związaną ze zredukowanym NAD(P)H i utlenionym FAD, aby oceniać stan metaboliczny komórek i tkanek. Takie metody optyczne dostarczają informacji o zmianach metabolizmu redoks bez traktowania któregokolwiek z tych koenzymów jako prostego, samodzielnego markera. [15]

Mechanizm Działania NAD+ w Skrócie

Najważniejsze jest to, że NAD+ pełni więcej niż jedną funkcję biologiczną. Podczas metabolizmu działa jako wielokrotnie wykorzystywany przenośnik elektronów, a jednocześnie jest zużywany jako substrat przez ważne enzymy odpowiedzialne za sygnalizację i procesy naprawcze.

Ograniczenia Obecnych Dowodów

Znaczna część szczegółowej wiedzy dotyczącej aktywności sirtuin, konkurencji pomiędzy PARP i innymi enzymami zużywającymi NAD+ oraz równowagi między szlakiem odzyskiwania a syntezą NAD+ de novo pochodzi z badań na hodowlach komórkowych i modelach zwierzęcych. Nadal badane jest, w jakim stopniu poszczególne mechanizmy przekładają się na różne ludzkie tkanki i stany chorobowe. [5,6,9]

Zależność pomiędzy spadkiem NAD+ a chorobami układu sercowo-naczyniowego lub neurologicznymi jest również złożona. Powiązania mechanistyczne nie oznaczają, że niski poziom NAD+ jest główną przyczyną choroby ani że terapeutyczne zwiększenie NAD+ ją odwróci. Do potwierdzenia takich efektów potrzebne są większe, kontrolowane badania z udziałem ludzi. [11–13]

Wyniki eksperymentalne pokazują również, że nawet znaczne zmniejszenie NAD+ nie zawsze prowadzi do tak dużego pogorszenia funkcji, jakiego można byłoby oczekiwać. Sugeruje to, że tkanki mogą posiadać metaboliczną rezerwę, a samo stężenie NAD+ nie determinuje w pełni ich funkcjonowania. [4]

Wreszcie, dowody wskazujące na znaczenie syntezy NAD+ de novo podczas rozwoju embrionalnego pochodzą w dużej mierze z badań genetycznych i modeli zwierzęcych. Odpowiadające im dane u ludzi są ograniczone przede wszystkim do rzadkich zaburzeń wrodzonych dotyczących odpowiednich enzymów. [9,10]

Zastrzeżenie

Niniejszy artykuł ma wyłącznie charakter edukacyjny i naukowo-informacyjny. Nie stanowi porady medycznej, diagnozy, wskazówek dotyczących leczenia, instrukcji dawkowania ani rekomendacji dotyczącej stosowania NAD+, NR, NMN, niacyny, nikotynamidu lub innych związków związanych z NAD+.

Badania nad NAD+ obejmują zarówno dobrze poznane mechanizmy biochemiczne, jak i wyniki badań komórkowych, zwierzęcych oraz badań z udziałem ludzi, które różnią się poziomem i jakością dowodów. Zmian w metabolizmie NAD+, aktywności sirtuin, funkcjonowaniu mitochondriów lub innych szlakach komórkowych nie należy interpretować jako dowodu, że zwiększanie poziomu NAD+ zapobiega starzeniu, chorobom układu sercowo-naczyniowego, zaburzeniom neurologicznym, chorobom metabolicznym lub innym schorzeniom, ani że je leczy lub odwraca.

Interwencje mające na celu zwiększenie poziomu NAD+ oraz ich długoterminowe skutki kliniczne pozostają przedmiotem aktywnych badań. Wyniki badań mechanistycznych oraz wzrost mierzonego poziomu NAD+ nie muszą przekładać się na istotne korzyści zdrowotne u ludzi.

References

1. Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). NAD+ intermediates: the biology and therapeutic potential of NMN and NR. Cell Metabolism, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
2. Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A., & Verdin, E. (2021). NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
3. Titov, D. V., et al. (2016). Complementation of mitochondrial electron transport chain dysfunction by manipulation of the NAD+/NADH ratio. Science, 352(6282), 231–235. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27124460/
4. Liu, L., et al. (2018). Quantitative analysis of NAD synthesis-breakdown fluxes. Cell Metabolism, 27(5), 1067–1080. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29685734/
5. Lemos, V., et al. (2017). The NAD+-dependent deacetylase SIRT2 attenuates oxidative stress and mitochondrial dysfunction and improves insulin sensitivity in hepatocytes. Human Molecular Genetics, 26(21), 4105–4117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28973648/
6. Liu, G., et al. (2016). Loss of NAD-dependent protein deacetylase sirtuin-2 alters mitochondrial protein acetylation and dysregulates mitophagy. Antioxidants & Redox Signaling, 26(15), 849–863. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27460777/
7. Camacho-Pereira, J., et al. (2016). CD38 dictates age-related NAD decline and mitochondrial dysfunction through a SIRT3-dependent mechanism. Cell Metabolism, 23(6), 1127–1139. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27304511/
8. Zhang, H., et al. (2016). NAD+ repletion improves mitochondrial and stem cell function and enhances lifespan in mice. Science, 352(6292), 1436–1443. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27127236/
9. Szot, J. O., et al. (2020). Bi-allelic mutations in NADSYN1 cause multiple organ defects and expand the genotypic spectrum of congenital NAD deficiency disorders. American Journal of Human Genetics, 106(1), 129–136. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31883644/
10. Cuny, H., et al. (2020). Gene-environment interactions and NAD+ deficiency cause congenital malformations and miscarriage in mice. Proceedings of the National Academy of Sciences. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32015132/
11. Lee, C. F., et al. (2016). Normalization of NAD+ redox balance as a therapy for heart failure. Circulation, 134(12), 883–894. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27489254/
12. Brakedal, B., et al. (2022). The NADPARK study: a randomized phase I trial of nicotinamide riboside supplementation in Parkinson’s disease. Cell Metabolism, 34(3), 396–407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35235774/
13. Hou, Y., et al. (2021). NAD+ supplementation reduces neuroinflammation and cell senescence in a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease via cGAS-STING. Proceedings of the National Academy of Sciences, 118(37). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34497121/
14. Koczor, C. A., et al. (2021). Temporal dynamics of base excision/single-strand break repair protein complex assembly/disassembly are modulated by the PARP/NAD+/SIRT6 axis. Cell Reports, 37(5), 109917. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34731617/
15. Wallrabe, H., Svindrych, Z., Alam, S. R., et al. (2018). Segmented cell analyses to measure redox states of autofluorescent NAD(P)H, FAD & Trp in cancer cells by FLIM. Scientific Reports, 8, 79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29311591/