Miten NAD+ toimii elimistössä? Selitys toimintamekanismille

NAD+:n kemiallisen määritelmän ymmärtäminen on vasta alkua. Käytännönläheisempi kysymys on: mitä NAD+ oikeastaan tekee elävien solujen sisällä? Se auttaa elektronien siirrossa, tukee aineenvaihduntaan ja solujen korjaamiseen osallistuvia entsyymejä sekä kierrätetään ja syntetisoidaan jatkuvasti uudelleen sitä mukaa kuin solut käyttävät sitä.

Tässä artikkelissa selitämme vaihe vaiheelta NAD+:n toimintamekanismia, mukaan lukien sen roolin koentsyyminä, NAD+:n ja NADH:n välisen suhteen, osuuden ATP:n tuotannossa, yhteyden sirtuiineihin, NAD+:n biosynteesin sekä sen, mitä voi tapahtua, kun NAD+:n saatavuus vähenee.

1. NAD+ koentsyyminä – mitä se oikeastaan tarkoittaa?

Termejä ”entsyymi”, ”kofaktori” ja ”koentsyymi” käytetään toisinaan synonyymeinä, mutta ne kuvaavat eri asioita. Näiden erojen ymmärtäminen auttaa selittämään NAD+:n roolia huomattavasti paremmin.

Entsyymit ovat yleensä proteiineja, vaikka myös jotkut RNA-molekyylit voivat toimia entsyymeinä. Niiden tehtävänä on katalysoida eli nopeuttaa tiettyjä kemiallisia reaktioita. NAD+ ei ole entsyymi, koska se ei itsessään katalysoi tällaisia reaktioita.

Kofaktorit ovat ei-proteiinipitoisia aineita, joita tietyt entsyymit tarvitsevat toimiakseen oikein. Ne voivat olla metallioneja, kuten sinkkiä tai magnesiumia, sekä orgaanisia molekyylejä.

Koentsyymit ovat erityinen kofaktoreiden ryhmä. Ne ovat orgaanisia, hiiltä sisältäviä apumolekyylejä, jotka muodostuvat usein vitamiineista ja osallistuvat suoraan entsymaattisiin reaktioihin. Ne voivat siirtää elektroneja, kemiallisia ryhmiä tai muita komponentteja yhdestä reaktiosta toiseen. [1]

NAD+ kuuluu juuri tähän kolmanteen luokkaan.

Se on koentsyymi, tarkemmin sanottuna yksi elimistön tärkeimmistä elektroneja siirtävistä koentsyymeistä. NAD+ ei voi itsessään suorittaa aineenvaihduntareaktioita, mutta satoja entsyymejä on riippuvaisia siitä. Tärkeimpiä näistä ovat entsyymit, joita kutsutaan dehydrogenaaseiksi. [1,2]

Jos NAD+-riippuvaisella dehydrogenaasilla ei ole käytettävissään riittävästi NAD+:ta, sen kyky suorittaa kyseinen reaktio voi heikentyä. Tästä syystä solujen aineenvaihdunta riippuu paitsi sopivien entsyymien läsnäolosta myös siitä, että niiden toimintaan tarvittavien koentsyymien saatavuus pysyy riittävänä.

2. Miten NAD+ siirtää elektroneja redox-reaktioissa?

NAD+:n tunnetuin tehtävä on elektronien kuljettaminen hapetus- ja pelkistysreaktioissa, joita kutsutaan myös redox-reaktioiksi.

Kun ravintoaineita, kuten glukoosia ja rasvahappoja, hajotetaan, dehydrogenaasientsyymien on usein otettava elektroneja yhdestä molekyylistä ja siirrettävä ne toiseen paikkaan.

NAD+ mahdollistaa tällaisen siirron.

Reaktion aikana NAD+ ottaa vastaan elektroneja ja vetyekvivalentin nikotinaamidirenkaansa tietyssä kohdassa. Tämän pelkistysreaktion seurauksena NAD+ muuttuu NADH:ksi. [1,2]

Tätä riippuvuussuhdetta voidaan yksinkertaistaa seuraavasti:

NAD+ → ottaa vastaan elektroneja → NADH

NADH voi tämän jälkeen siirtää korkeaenergisiä elektroneja seuraavaan reaktioon. Energia-aineenvaihdunnassa yksi tärkeimmistä niiden käyttökohteista on mitokondrioiden elektroninsiirtoketju.

Elektronien siirron jälkeen NADH hapettuu jälleen NAD+:ksi. Takaisin saatu NAD+ voi tämän jälkeen osallistua seuraavaan aineenvaihduntareaktioon.

Näin syntyy jatkuva kierto:

NAD+ → NADH → NAD+

Sen sijaan, että molekyylit käytettäisiin vain kerran, ne siirtyvät toistuvasti hapetetun ja pelkistetyn muodon välillä.

Tutkijat ovat kehittäneet erikoistuneita kokeellisia välineitä, joiden avulla näitä redox-prosesseja voidaan seurata ja muokata tietyissä solun osissa, kuten sytoplasmassa ja mitokondrioissa. Tutkimukset ovat osoittaneet, että solujen ongelmat voivat johtua paitsi NAD+:n absoluuttisesta määrästä myös NAD+:n ja NADH:n välisen tasapainon häiriöstä. [3]

Liian supistunut soluympäristö voi esimerkiksi edistää tilaa, jota kutsutaan reduktiiviseksi stressiksi.

Tämä on yksi syy siihen, miksi NAD+:ta kuvataan toisinaan aineenvaihdunnan risteyskohdassa sijaitsevaksi molekyyliksi. Sen redox-sykli yhdistää ravintoaineiden aineenvaihdunnan mitokondrioiden energiantuotantoon, kun taas NAD+ itse osallistuu myös erillisiin solujen signalointi- ja korjausreitteihin.

3. Mikä rooli NAD+:lla on ATP:n tuotannossa ja solujen energiantuotannossa?

NAD+:n kyky kuljettaa elektroneja liittyy läheisesti ATP:n tuotantoon.

ATP, eli adenosiinitrifosfaatti, on yksi solujen käyttökelpoisen kemiallisen energian päämuodoista.

NAD+ ja NADH osallistuvat useisiin toisiinsa liittyviin energian aineenvaihdunnan vaiheisiin.

Glykolyysi

Glykolyysi tapahtuu sytoplasmassa, ja siinä glukoosi hajotetaan pienemmiksi molekyyleiksi.

Tämän prosessin aikana NAD+ ottaa vastaan elektroneja ja muuttuu NADH:ksi. Glykolyysi tuottaa myös suoraan suhteellisen pienen määrän ATP:tä.

Sitruunahappokierto

Glukoosista, rasvahapoista ja tietyistä aminohapoista muodostuvat tuotteet voivat päästä mitokondriaaliseen aineenvaihduntaan ja tulla hyödynnetyiksi sitruunahappokierrossa, joka tunnetaan myös nimellä Krebsin kierto tai TCA-kierto.

Tässä prosessissa syntyy huomattavia määriä pelkistyneitä elektroninsiirtäjiä, ennen kaikkea NADH:ta.

Oksidatiivinen fosforylaatio

NADH:n kuljettamat elektronit voivat tämän jälkeen siirtyä mitokondrioiden elektroninsiirtoketjuun.

NADH siirtää elektroneja kompleksi I:een. Kun elektronit kulkevat hengitysketjun läpi, vapautuva energia auttaa pumppaamaan protoneja mitokondrioiden sisäkalvon läpi.

Tällä tavoin syntyy sähkökemiallinen protonigradientti.

ATP-syntaasi käyttää tämän jälkeen tässä gradientissa varastoitunutta energiaa ATP:n tuotantoon. [1,2]

NAD+ ei siis ole suoraan solujen energiaa. Sen kyky ottaa vastaan ja kuljettaa elektroneja auttaa kuitenkin soluja saamaan hyödyllistä energiaa ravintoaineista ja lopulta tuottamaan ATP:tä.

Aineenvaihdunnan seurantaa hyödyntävät tutkimukset ovat myös osoittaneet, että NAD+:n kiertonopeus vaihtelee merkittävästi kudosten välillä. [4]

Tälle on biologinen selitys, sillä eri kudoksilla on erilaiset energiantarpeet ja aineenvaihdunnalliset ominaisuudet. Tästä syystä NAD+:n saatavuuden muutos ei välttämättä aiheuta samoja vaikutuksia jokaisessa elimessä.

Kudos, jonka aineenvaihdunta on nopeaa, voi reagoida eri tavalla kuin kudos, jonka energiantarve on huomattavasti pienempi.

4. Mikä on NAD+:n, sirtuinien ja ikääntymistutkimuksen välinen yhteys?

NAD+:lla on myös tärkeä tehtävä, joka ei liity suoraan elektronien kuljetukseen. Se on välttämätön substraatti sirtuiniksi kutsutuille entsyymeille.

Tämä yhteys on yksi tärkeimmistä syistä, miksi NAD+ on herättänyt kiinnostusta ikääntymistä ja pitkäikäisyyttä koskevassa tutkimuksessa.

Ihmisillä tunnetaan seitsemän sirtuiniä, joita kutsutaan nimillä SIRT1–SIRT7. Ne sijaitsevat eri solun osissa, muun muassa solun tumassa, sytoplasmassa ja mitokondrioissa.

Sirtuinit osallistuvat seuraaviin prosesseihin:

• geenien ilmentymisen säätely;
• mitokondrioiden biologia;
• solujen stressivaste;
• valomerkintäjärjestelmä;
• DNA:n korjaus;
• aineenvaihdunnan säätely. [5]

Monissa sirtuinien katalysoimissa reaktioissa proteiineista poistetaan asetyyliryhmiä, eli kyseessä on prosessi, jota kutsutaan deasetyloinniksi.

Toisin kuin NAD+:n rooli redox-reaktioissa, joissa NAD+ ja NADH vaihtavat hapetettua ja pelkistettyä muotoa, sirtuinien reaktiot kuluttavat NAD+:ta substraattina.

Yksi kehitteillä olevista tuotteista on nikotinaamidi.

Tämä luo suoran biokemiallisen yhteyden solussa olevan NAD+:n saatavuuden ja NAD+:sta riippuvien sirtuinien aktiivisuuden välille. Jos NAD+:n määrä vähenee riittävän paljon, nämä entsyymit eivät välttämättä toimi normaalilla tehokkuudella. [5,6]

Yksittäisiä sirtuineja on tutkittu erilaisissa biologisissa yhteyksissä.

SIRT1 herättää suurta kiinnostusta, koska se osallistuu aineenvaihdunnan säätelyyn ja solujen stressivasteeseen. SIRT2:ta on tutkittu proteiinien asetyloinnin ja oksidatiivisen stressin biologian yhteydessä. SIRT3 sijaitsee pääasiassa mitokondrioissa, ja sitä on tutkittu laajasti mitokondriaalisen aineenvaihdunnan, NAD+:n ja ikääntymiseen liittyvien prosessien tutkimuksissa. [5–7]

Tutkimuksessa tarkasteltiin myös sirtuinireittien ja CD38:n välisiä vuorovaikutuksia; CD38 on entsyymi, joka kykenee kuluttamaan NAD+:ta.

Myös eläinkokeet ovat lisänneet kiinnostusta tätä alaa kohtaan. Eräässä merkittävässä kokeessa havaittiin, että NAD+:n esiaste, nikotinaamidiribosidi, vaikutti mitokondrioiden stressivasteisiin ja paransi tiettyjä kantasoluihin ja elinikään liittyviä parametrejä kokeellisissa malleissa. [8]

Tätä mekanismia ei kuitenkaan pidä yksinkertaistaa väittämällä, että NAD+:n pitoisuuden nousu lisää automaattisesti sirtuinien aktiivisuutta ja pidentää siten ihmisen elinikää.

NAD+:n biokemiallinen yhteys sirtuiineihin on hyvin dokumentoitu, mutta NAD+-pitoisuutta lisäävillä toimenpiteillä ei ole osoitettu pidentävän ihmisten elinikää.

5. Miten elimistö tuottaa NAD+:ta?

Elimistö ei ole riippuvainen valmiin NAD+:n saamisesta suoraan ruoasta. Sen sijaan solut tuottavat ja kierrättävät sitä jatkuvasti useiden biosynteesireittien kautta.

Kaksi erityisen tärkeää mekanismia ovat kierrätysreitti ja de novo -synteesi.

NAD+:n palautusreitti

Kierrätysreitti on yksi tärkeimmistä tavoista ylläpitää NAD+:n pitoisuutta monissa kudoksissa.

Kun entsyymit, kuten sirtuinit ja PARP, kuluttavat NAD+:ta, yksi hajoamistuotteista voi olla nikotinaamidi.

Sen sijaan, että solut yksinkertaisesti poistaisivat nikotinaamidin, ne hyödyntävät sitä uudelleen.

NAMPT-entsyymi, eli nikotinaamidifosforibosyylitransferaasi, muuntaa nikotinaamidin nikotinaamidimononukleotidiksi, jota kutsutaan yleisesti NMN:ksi.

NMN muuttuu tämän jälkeen NAD+:ksi NMNAT-entsyymien vaikutuksesta. [1,2]

Tämän reitin voi siis yksinkertaistaa seuraavasti:

Nikotinaamidi → NMN → NAD+

Tämä kierrätysjärjestelmä auttaa soluja täydentämään NAD+:ta jatkuvasti sen kulumisen jälkeen.

Myös B3-vitamiiniin liittyvät yhdisteet voivat osallistua NAD+:n biosynteesiin toisiinsa kytkeytyvien reittien kautta. Näitä ovat niasiini, nikotinaamidi, nikotinaamidiribosidi (NR) ja NMN.

Ne liittyvät NAD+:n aineenvaihduntaan eri biokemiallisissa vaiheissa, eivätkä kaikki kulje täsmälleen samaa muuntumisreittiä.

NAD+:n de novo -synteesi

Elimistö voi myös tuottaa NAD+:ta tryptofaaniaminohaposta lähtien.

Tämä prosessi tapahtuu kynureniinireitin kautta.

Tryptofaani käy läpi useita aineenvaihduntavaiheita, jotka johtavat lopulta kinoliinihapon muodostumiseen. QPRT-entsyymi, eli kinoliinihappofosforybosyylitransferaasi, auttaa tämän jälkeen ohjaamaan tämän reitin NAD+:n tuotantoon. [9]

Tavallisissa olosuhteissa tämän reitin osuus NAD+:n jatkuvassa ylläpidossa on aikuisilla yleensä pienempi kuin kierrätysmekanismien.

Tämä ei kuitenkaan tarkoita, että se olisi biologisesti merkityksetön.

NAD+:n de novo -synteesistä vastaavien entsyymien geneettisiä vikoja koskevat tutkimukset ovat osoittaneet, että tämän reitin vakavat häiriöt liittyvät synnynnäisiin epämuodostumiin eläinmalleissa sekä harvinaisissa tapauksissa ihmisillä. Nämä tulokset viittaavat siihen, että asianmukainen NAD+:n de novo -synteesi voi olla erityisen tärkeää alkionkehityksen aikana. [9,10]

Elimistö ylläpitää siis NAD+-pitoisuutta toisiinsa kytkeytyneiden järjestelmien avulla, ei yhden lähteen avulla.

Solut voivat sekä ottaa talteen NAD+:n hajoamistuotteita että syntetisoida uutta NAD+:ta ravinnosta ja aineenvaihdunnasta peräisin olevista esiasteista.

6. Mitä tapahtuu, kun NAD+-pitoisuus laskee?

Koska NAD+ osallistuu energian aineenvaihduntaan, DNA:n korjaukseen, redox-tasapainoon ja solusignalointiin, sen saatavuuden väheneminen voi mahdollisesti vaikuttaa samanaikaisesti useisiin biologisiin järjestelmiin.

Seuraukset riippuvat kuitenkin kudoksen tyypistä, puutoksen asteesta, NAD+/NADH-tasapainosta sekä yleisestä fysiologisesta tilasta.

Energia-aineenvaihdunta

NAD+:n vähentynyt saatavuus voi häiritä reaktioita, joissa NAD+:ta tarvitaan elektronien vastaanottajana.

Tämä voi lopulta vaikuttaa mitokondrioiden aineenvaihduntaan ja solujen energiantuotantoon.

Kokeelliset tutkimukset osoittavat kuitenkin, että joillakin kudoksilla on huomattava kyky tasoittaa tällaisia muutoksia. NAD+-pitoisuuden mitattavissa oleva lasku ei siis välttämättä aiheuta välitöntä tai suhteellista fysiologisten toimintojen heikkenemistä. [4]

Sydän- ja verisuonijärjestelmän biologia

Sydän- ja verisuonijärjestelmän tutkimuksissa analysoidaan paitsi NADH:n tai NAD+:n absoluuttisia pitoisuuksia myös niiden välistä tasapainoa.

NADH:n ja NAD+:n suhteen muutokset on yhdistetty mitokondriaalisten proteiinien säätelyn muutoksiin sydämen vajaatoimintaa koskevissa tutkimuksissa, jotka ovat kattaneet sekä kokeellisia malleja että ihmisen sydänkudosta. [11]

Nämä havainnot viittaavat yhteyteen sydän- ja verisuonijärjestelmän aineenvaihduntaan, mutta ne eivät todista, että NAD+-lisäravinteet olisivat keino sydämen vajaatoiminnan hoitoon.

Neurologiset tutkimukset

NAD+:n aineenvaihdunta herättää myös suurta kiinnostusta neurotieteessä.

NAD+:n vähentynyt saatavuus on kokeellisesti yhdistetty mitokondrioiden toimintahäiriöihin sekä neuroinflammatorisiin reitteihin, joilla on merkitystä esimerkiksi Parkinsonin ja Alzheimerin tautien kannalta.

Varhaisissa kliinisissä tutkimuksissa selvitettiin, voivatko NAD+:n esiasteet vaikuttaa NAD+:n aineenvaihduntaan Parkinsonin tautia sairastavien henkilöiden aivoissa. Joissakin tutkimuksissa havaittiin mitattavia muutoksia NAD+:n aineenvaihdunnassa aivoissa esiasteiden antamisen jälkeen. [12,13]

Nämä tulokset ovat toistaiseksi kokeellisia, eikä niitä tule tulkita todisteeksi siitä, että NAD+:n pitoisuuden lisääminen parantaisi Parkinsonin tautia, Alzheimerin tautia tai muita neurologisia sairauksia.

DNA:n korjaus

PARP:t, eli poly(ADP-riboosi)-polymeraasit, muodostavat toisen tärkeän NAD+:ta kuluttavien entsyymien ryhmän.

Jotkut PARP-entsyymit aktivoituvat vasteena DNA:n vaurioille ja käyttävät NAD+:ta korjausprosesseihin liittyvässä signalointissa.

Koska DNA-vauriot kertyvät elämän aikana, PARP:n lisääntynyt aktiivisuus voi johtaa NAD+:n suurempaan kulutukseen.

Tämä luo mahdollisuuden kilpailulle NAD+:sta riippuvien eri järjestelmien välillä. PARP, sirtuinit, CD38 ja muut NAD+:ta kuluttavat entsyymit käyttävät viime kädessä solun NAD+-varastoja. [14]

Tutkijat esittivätkin, että NAD+:n lisääntynyt kulutus saattaa vaikuttaa sen saatavuuden ikääntymiseen liittyvään vähenemiseen.

Suuri osa näistä mekanistisista todisteista perustuu solu- ja eläinkokeisiin. Ihmisillä tehdyt tutkimukset vahvistavat NAD+:n aineenvaihdunnassa tapahtuvat muutokset, jotka liittyvät ikääntymiseen ja tiettyihin sairauksiin, mutta niiden kliininen merkitys ja mahdollisuus näiden muutosten kääntämiseen ovat edelleen tutkimuksen kohteena.

7. Mikä on NAD+:n ja FAD:n välinen yhteys?

NAD+ ja FAD ovat tärkeitä elektroneja siirtäviä koentsyymejä, mutta ne muodostuvat erilaisista vitamiiniprekursoreista ja osallistuvat solujen aineenvaihduntaan eri tavoin.

FAD tarkoittaa flavinoadeniinidinukleotidia.

NAD+ liittyy läheisesti B3-vitamiinin aineenvaihduntaan, kun taas FAD muodostuu riboflaviinista eli B2-vitamiinista.

FAD ottaa myös vastaan elektroneja aineenvaihduntareaktioissa. Sen pelkistynyt muoto on FADH2. [1,2]

Sekä NADH että FADH2 toimittavat lopulta elektroneja mitokondrioiden energiantuotantoprosesseihin, mutta ne liittyvät elektroninsiirtoketjuun eri kohdissa.

NADH siirtää elektroneja pääasiassa kompleksi I:hin.

FADH2 siirtää elektroneja kompleksin II kautta.

Koska FADH2 liittyy hengitysketjuun myöhemmässä vaiheessa, sen elektronit edistävät yleensä pienemmän protonimäärän pumppaamista ja siten pienemmän ATP-määrän tuottamista kuin NADH:n kompleksille I toimittamat elektronit.

NAD+ ja FAD ovat siis solun bioenergetiikan rinnakkaisia osia, eivätkä molekyylejä, joita voitaisiin käyttää keskenään vaihdettavina.

Tämä riippuvuus on hyödyllinen myös kokeellisissa tutkimuksissa. Tutkijat voivat mitata pelkistyneeseen NAD(P)H:hon ja hapettuneeseen FAD:hen liittyvää luonnollista fluoresenssia solujen ja kudosten aineenvaihdunnan tilan arvioimiseksi. Tällaiset optiset menetelmät antavat tietoa redox-aineenvaihdunnan muutoksista ilman, että mitään näistä koentsyymeistä käsitellään yksinkertaisena, itsenäisenä merkkiaineena. [15]

NAD+:n vaikutusmekanismi lyhyesti

Tärkeintä on, että NAD+:lla on useampi kuin yksi biologinen tehtävä. Aineenvaihdunnassa se toimii monikäyttöisenä elektroninsiirtäjänä, ja samalla sitä käytetään substraattina tärkeissä entsyymeissä, jotka vastaavat signaloinnista ja korjausprosesseista.

Nykyisten todisteiden rajoitukset

Suuri osa yksityiskohtaisesta tiedosta, joka koskee sirtuinien toimintaa, PARP:n ja muiden NAD+:ta kuluttavien entsyymien välistä kilpailua sekä NAD+:n kierrätysreitin ja de novo -synteesin välistä tasapainoa, on peräisin soluviljelytutkimuksista ja eläinmalleista. Vielä tutkitaan, missä määrin yksittäiset mekanismit vaikuttavat eri ihmisen kudoksiin ja sairaustiloihin. [5,6,9]

NAD+-pitoisuuden laskun ja sydän- ja verisuonitautien tai neurologisten sairauksien välinen yhteys on myös monimutkainen. Mekanistiset yhteydet eivät tarkoita, että alhainen NAD+-pitoisuus olisi sairauden pääasiallinen syy tai että NAD+-pitoisuuden terapeuttinen lisääminen kääntäisi sairauden kulun. Tällaisten vaikutusten vahvistamiseksi tarvitaan laajempia, kontrolloituja tutkimuksia, joihin osallistuu ihmisiä. [11–13]

Kokeelliset tulokset osoittavat myös, että edes NAD+:n merkittävä väheneminen ei aina johda niin suureen toimintakyvyn heikkenemiseen kuin voisi odottaa. Tämä viittaa siihen, että kudoksilla voi olla aineenvaihdunnallinen varanto, eikä NAD+:n pitoisuus yksinään määrää täysin niiden toimintaa. [4]

Lopuksi voidaan todeta, että todisteet, jotka viittaavat NAD+:n de novo -synteesin merkitykseen alkionkehityksen aikana, perustuvat suurelta osin geneettisiin tutkimuksiin ja eläinmalleihin. Vastaavat tiedot ihmisistä rajoittuvat pääasiassa kyseisiä entsyymejä koskeviin harvinaisiin synnynnäisiin häiriöihin. [9,10]

Vastuuvapauslauseke

Tämä artikkeli on luonteeltaan yksinomaan opettavainen sekä tieteellinen ja tiedottava. Se ei ole lääketieteellinen neuvo, diagnoosi, hoito-ohje, annostusohje eikä suositus NAD+:n, NR:n, NMN:n, niasiinin, nikotinaamidin tai muiden NAD+:aan liittyvien yhdisteiden käytöstä.

NAD+:ta koskeva tutkimus kattaa sekä hyvin tunnettuja biokemiallisia mekanismeja että solu-, eläin- ja ihmistutkimusten tuloksia, joiden todistusvoima ja laatu vaihtelevat. Muutoksia NAD+:n aineenvaihdunnassa, sirtuinien aktiivisuudessa, mitokondrioiden toiminnassa tai muissa solureiteissä ei tule tulkita todisteeksi siitä, että NAD+:n pitoisuuden lisääminen ehkäisee ikääntymistä, sydän- ja verisuonitauteja, neurologisista häiriöistä, aineenvaihduntasairauksista tai muista sairauksista, eikä niin, että se parantaisi tai kumoaisi niitä.

NAD+-pitoisuuden nostamiseen tähtäävät toimenpiteet ja niiden pitkäaikaiset kliiniset vaikutukset ovat edelleen aktiivisen tutkimuksen kohteena. Mekanististen tutkimusten tulokset ja mitatun NAD+-pitoisuuden nousu eivät välttämättä merkitse merkittäviä terveyshyötyjä ihmisille.

Viitteet

1. Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). NAD+-välituotteet: NMN:n ja NR:n biologia ja terapeuttinen potentiaali. Cell Metabolism, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
2. Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A., & Verdin, E. (2021). NAD+-aineenvaihdunta ja sen rooli ikääntymisen aikana tapahtuvissa soluprosesseissa. Nature Reviews: Molecular Cell Biology, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
3. Titov, D. V. ym. (2016). Mitokondrioiden elektroninsiirtoketjun toimintahäiriön kompensoiminen NAD+/NADH-suhteen säätelyllä. Tiede, 352(6282), 231–235. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27124460/
4. Liu, L. ym. (2018). NAD:n synteesi- ja hajoamisvirtausten kvantitatiivinen analyysi. Cell Metabolism, 27(5), 1067–1080. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29685734/
5. Lemos, V. ym. (2017). NAD+-riippuvainen deasetylaasi SIRT2 lieventää oksidatiivista stressiä ja mitokondrioiden toimintahäiriöitä sekä parantaa insuliiniherkkyyttä makrosoluissa. Ihmisen molekyyligenetiikka, 26(21), 4105–4117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28973648/
6. Liu, G. ym. (2016). NAD-riippuvaisen proteiinideasetylaasi sirtuin-2:n menetys muuttaa mitokondriaalisten proteiinien asetylaatiota ja häiritsee mitofagian säätelyä. Antioksidantit ja redox-signalointi, 26(15), 849–863. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27460777/
7. Camacho-Pereira, J. ym. (2016). CD38 määrää ikääntymiseen liittyvän NAD-pitoisuuden laskun ja mitokondrioiden toimintahäiriön SIRT3-riippuvaisen mekanismin kautta. Cell Metabolism, 23(6), 1127–1139. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27304511/
8. Zhang, H. ym. (2016). NAD+:n täydentäminen parantaa mitokondrioiden ja kantasolujen toimintaa sekä pidentää hiirten elinikää. Tiede, 352(6292), 1436–1443. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27127236/
9. Szot, J. O. ym. (2020). NADSYN1-geenin bialleliset mutaatiot aiheuttavat monielinvaurioita ja laajentavat synnynnäisten NAD-puutostilojen genotyyppistä kirjoa. American Journal of Human Genetics, 106(1), 129–136. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31883644/
10. Cuny, H. ym. (2020). Geenien ja ympäristön väliset vuorovaikutukset sekä NAD+-puutos aiheuttavat synnynnäisiä epämuodostumia ja keskenmenoja hiirillä. Proceedings of the National Academy of Sciences. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32015132/
11. Lee, C. F. ym. (2016). NAD+-redox-tasapainon normalisointi sydämen vajaatoiminnan hoitona. Kierto, 134(12), 883–894. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27489254/
12. Brakedal, B. ym. (2022). NADPARK-tutkimus: satunnaistettu vaiheen I tutkimus nikotinamidiribosidilisän käytöstä Parkinsonin taudin hoidossa. Cell Metabolism, 34(3), 396–407. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35235774/
13. Hou, Y. ym. (2021). NAD+-lisäravinteet vähentävät neuroinflammaatiota ja solujen ikääntymistä Alzheimerin taudin transgeenisessä hiirimallissa cGAS-STING-mekanismin välityksellä. Proceedings of the National Academy of Sciences, 118(37). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34497121/
14. Koczor, C. A. ym. (2021). PARP/NAD+/SIRT6-akseli säätelee emäksen poistoon ja yksijuosteisen katkeaman korjaukseen liittyvän proteiinikompleksin muodostumisen ja hajoamisen ajallista dynamiikkaa. Cell Reports, 37(5), 109917. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34731617/
15. Wallrabe, H., Svindrych, Z., Alam, S. R. ym. (2018). Segmentoidut soluanalyysit autofluoresoivien NAD(P)H-, FAD- ja Trp-molekyylien redox-tilojen mittaamiseksi syöpäsoluissa FLIM-menetelmällä. Tieteelliset raportit, 8, 79. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29311591/