Compreender a definição química do NAD+ é apenas o começo. A questão mais prática é: o que é que o NAD+ faz, afinal, no interior das células vivas? Ajuda a transportar eletrões, apoia as enzimas envolvidas no metabolismo e na reparação celular e é constantemente recuperado e sintetizado de novo à medida que é utilizado pelas células.
Neste artigo, explicamos passo a passo o mecanismo de ação do NAD+, incluindo o seu papel como coenzima, a relação entre o NAD+ e o NADH, a sua participação na produção de ATP, a sua ligação com as sirtuínas, a biossíntese do NAD+ e o que pode acontecer quando a disponibilidade de NAD+ diminui.
1. O NAD+ como coenzima – o que é que isso significa, afinal?
Os termos «enzima», «cofator» e «coenzima» são por vezes utilizados de forma intercambiável, mas referem-se a conceitos diferentes. Compreender estas diferenças permite explicar muito melhor o papel do NAD+.
As enzimas são, normalmente, proteínas, embora algumas moléculas de ARN também possam desempenhar a função de enzimas. A sua função é catalisar, ou seja, acelerar determinadas reações químicas. O NAD+ não é uma enzima, uma vez que, por si só, não catalisa essas reações.
Os cofatores são substâncias não proteicas de que certas enzimas necessitam para funcionar corretamente. Podem ser iões metálicos, como o zinco ou o magnésio, bem como moléculas orgânicas.
As coenzimas são um tipo específico de cofatores. Trata-se de moléculas auxiliares orgânicas, que contêm carbono, frequentemente derivadas de vitaminas, e que participam diretamente nas reações enzimáticas. Podem transferir eletrões, grupos químicos ou outros componentes de uma reação para outra. [1]
O NAD+ pertence precisamente a esta terceira categoria.
É uma coenzima e, mais concretamente, uma das coenzimas mais importantes na transferência de eletrões no organismo. O NAD+ não consegue, por si só, levar a cabo reações metabólicas, mas centenas de enzimas dependem dele. Entre as mais importantes encontram-se as enzimas denominadas desidrogenases. [1,2]
Se a desidrogenase dependente de NAD+ não tiver uma quantidade suficiente de NAD+ disponível, a sua capacidade de realizar uma determinada reação pode ficar limitada. Por este motivo, o metabolismo celular depende não só da presença das enzimas adequadas, mas também da manutenção de uma disponibilidade adequada das coenzimas necessárias ao seu funcionamento.
2. Como é que o NAD+ transporta eletrões nas reações redox?
A função mais conhecida do NAD+ é o transporte de eletrões durante as reações de oxidação e redução, também conhecidas como reações redox.
Quando os nutrientes, como a glicose e os ácidos gordos, são decompostos, as enzimas desidrogenases têm frequentemente de retirar eletrões de uma molécula e transferi-los para outro local.
O NAD+ permite essa transferência.
Durante a reação, o NAD+ recebe eletrões e um equivalente de hidrogénio num ponto específico do seu anel de nicotinamida. Como resultado desta reação de redução, o NAD+ transforma-se em NADH. [1,2]
Esta relação pode ser simplificada da seguinte forma:
NAD+ → recebe eletrões → NADH
O NADH pode, em seguida, transferir eletrões de alta energia para a reação seguinte. No metabolismo energético, um dos principais locais onde são utilizados é a cadeia de transporte de eletrões mitocondrial.
Após a transferência de eletrões, o NADH é novamente oxidado para NAD+. O NAD+ recuperado pode, em seguida, participar numa nova reação metabólica.
Assim, cria-se um ciclo contínuo:
NAD+ → NADH → NAD+
Em vez de serem utilizadas apenas uma vez, as moléculas alternam repetidamente entre a forma oxidada e a forma reduzida.
Os investigadores desenvolveram ferramentas experimentais especializadas que permitem monitorizar e modificar esses processos redox em determinados compartimentos celulares, incluindo o citoplasma e as mitocôndrias. Estes estudos demonstraram que os problemas celulares podem resultar não só da quantidade absoluta de NAD+, mas também de um desequilíbrio entre o NAD+ e o NADH. [3]
Um ambiente celular excessivamente reduzido pode, por exemplo, contribuir para um estado designado por «stress redutor».
Esta é uma das razões pelas quais o NAD+ é frequentemente descrito como uma molécula situada numa encruzilhada metabólica. O seu ciclo redox liga o metabolismo dos nutrientes à produção de energia mitocondrial, enquanto o próprio NAD+ também participa em vias distintas de sinalização e reparação celular.
3. Que papel desempenha o NAD+ na produção de ATP e de energia celular?
A capacidade do NAD+ para transportar eletrões está intimamente relacionada com a produção de ATP.
O ATP, ou adenosina trifosfato, é uma das principais formas de energia química utilizável nas células.
O NAD+ e o NADH participam em várias etapas interligadas do metabolismo energético.
Glicólise
A glicólise ocorre no citoplasma e consiste na decomposição da glicose em moléculas mais pequenas.
Durante este processo, o NAD+ recebe eletrões e transforma-se em NADH. A glicólise também produz diretamente uma quantidade relativamente pequena de ATP.
O ciclo do ácido cítrico
Os produtos resultantes da glicose, dos ácidos gordos e de alguns aminoácidos podem entrar no metabolismo mitocondrial e ser utilizados no ciclo do ácido cítrico, também conhecido como ciclo de Krebs ou ciclo do TCA.
Neste ciclo, são produzidas quantidades significativas de portadores de eletrões reduzidos, sobretudo NADH.
Fosforilação oxidativa
Os eletrões transportados pelo NADH podem, em seguida, entrar na cadeia de transporte de eletrões mitocondrial.
O NADH transfere eletrões para o complexo I. À medida que os eletrões se deslocam ao longo da cadeia respiratória, a energia libertada ajuda a bombear protões através da membrana interna da mitocôndria.
Desta forma, forma-se um gradiente eletroquímico de protões.
A ATP sintase utiliza, em seguida, a energia acumulada nesse gradiente para produzir ATP. [1,2]
O NAD+ não é, portanto, diretamente energia celular. No entanto, a sua capacidade de receber e transportar eletrões ajuda as células a obter energia útil a partir dos nutrientes e, em última análise, a produzir ATP.
Estudos que utilizaram o rastreio do metabolismo demonstraram também que a taxa de renovação do NAD+ varia significativamente entre os diferentes tecidos. [4]
Isto tem uma justificação biológica, uma vez que os diferentes tecidos têm necessidades energéticas e características metabólicas distintas. Por este motivo, uma alteração na disponibilidade de NAD+ não tem necessariamente de provocar efeitos idênticos em todos os órgãos.
Um tecido com um metabolismo acelerado pode reagir de forma diferente de um tecido com necessidades energéticas significativamente mais baixas.
4. Qual é a relação entre o NAD+, as sirtuínas e a investigação sobre o envelhecimento?
O NAD+ desempenha também uma função importante que não está diretamente relacionada com o transporte de eletrões. É um substrato essencial para as enzimas conhecidas como sirtuínas.
Esta relação é uma das principais razões para o interesse pelo NAD+ na investigação sobre o envelhecimento e a longevidade.
Nos seres humanos, conhecem-se sete sirtuínas, designadas por SIRT1–SIRT7. Estas encontram-se distribuídas por diferentes compartimentos celulares, nomeadamente no núcleo celular, no citoplasma e nas mitocôndrias.
As sirtuínas participam em processos que incluem:
- regulação da expressão génica;
- biologia das mitocôndrias;
- resposta celular ao stress;
- sinalização luminosa;
- reparação do ADN;
- regulação do metabolismo. [5]
Muitas reações catalisadas pelas sirtuínas envolvem a remoção de grupos acetil das proteínas, um processo conhecido como desacetilação.
Ao contrário do papel do NAD+ nas reações redox, nas quais o NAD+ e o NADH alternam entre as formas oxidada e reduzida, as reações das sirtuínas consomem o NAD+ como substrato.
Um dos produtos em desenvolvimento é a nicotinamida.
Isto cria uma relação bioquímica direta entre a disponibilidade de NAD+ na célula e a atividade das sirtuínas dependentes de NAD+. Se a quantidade de NAD+ for suficientemente reduzida, estas enzimas podem não funcionar com a eficiência normal. [5,6]
As diferentes sirtuínas foram estudadas em vários contextos biológicos.
A SIRT1 suscita grande interesse devido ao seu papel na regulação do metabolismo e na resposta celular ao stress. A SIRT2 tem sido estudada no contexto da acetilação de proteínas e da biologia do stress oxidativo. A SIRT3 encontra-se principalmente nas mitocôndrias e tem sido amplamente analisada em estudos sobre o metabolismo mitocondrial, o NAD+ e os processos relacionados com o envelhecimento. [5–7]
A investigação abrangeu também as interações entre as vias das sirtuínas e a CD38, uma enzima capaz de consumir NAD+.
Os estudos em animais também contribuíram para o interesse nesta área. Num dos experimentos mais influentes, constatou-se que o precursor do NAD+, a ribosida de nicotinamida, influenciava as vias mitocondriais de resposta ao stress e melhorava alguns parâmetros relacionados com as células estaminais e a esperança de vida em modelos experimentais. [8]
No entanto, este mecanismo não deve ser simplificado ao ponto de se afirmar que o aumento do NAD+ aumenta automaticamente a atividade das sirtuínas e, consequentemente, prolonga a vida humana.
A relação bioquímica entre o NAD+ e as sirtuínas está bem documentada, mas não foi demonstrado que intervenções que aumentam os níveis de NAD+ prolonguem a vida nos seres humanos.
5. Como é que o organismo produz NAD+?
O organismo não depende da obtenção de NAD+ já formado diretamente dos alimentos. Em vez disso, as células produzem-no e recuperam-no constantemente através de várias vias de biossíntese.
Dois mecanismos particularmente importantes são a via de recuperação e a síntese de novo.
Via de recuperação do NAD+
A via de recuperação é uma das principais formas de manter os níveis de NAD+ em muitos tecidos.
Quando enzimas como as sirtuínas e a PARP consomem NAD+, um dos produtos da decomposição pode ser a nicotinamida.
Em vez de simplesmente eliminar a nicotinamida, as células reutilizam-na.
A enzima NAMPT, ou seja, a nicotinamida fosforibosiltransferase, transforma a nicotinamida em mononucleótido de nicotinamida, vulgarmente designado por NMN.
O NMN é posteriormente transformado em NAD+ pelas enzimas NMNAT. [1,2]
Este percurso pode, portanto, ser simplificado da seguinte forma:
Nicotinamida → NMN → NAD+
Este sistema de reciclagem ajuda as células a repor constantemente o NAD+ à medida que este é consumido.
Os compostos associados à vitamina B3 também podem participar na biossíntese do NAD+ através de vias interligadas. Entre estes encontram-se a niacina, a nicotinamida, o ribosídeo de nicotinamida (NR) e o NMN.
Estas substâncias entram no metabolismo do NAD+ em diferentes etapas bioquímicas e nem todas seguem exatamente o mesmo percurso de conversão.
Síntese de NAD+ de novo
O organismo também pode produzir NAD+, a partir do aminoácido triptofano.
Este processo decorre através da via da quinurenina.
O triptofano passa por várias etapas metabólicas que, em última análise, conduzem à formação de ácido quinolínico. A enzima QPRT, ou seja, a quinolinato-fosforibosiltransferase, ajuda posteriormente a orientar esta via para a produção de NAD+. [9]
Em condições normais, nos adultos, esta via tem, geralmente, um papel menos importante na manutenção contínua do NAD+ do que os mecanismos de reciclagem.
Isso não significa, contudo, que seja biologicamente irrelevante.
Estudos sobre defeitos genéticos nas enzimas responsáveis pela síntese de novo do NAD+ associaram perturbações graves desta via a malformações congénitas em modelos animais e a casos raros em seres humanos. Estes resultados sugerem que a síntese adequada de NAD+ de novo pode ter uma importância particular durante o desenvolvimento embrionário. [9,10]
O organismo mantém, portanto, os níveis de NAD+ através de sistemas interligados, e não por meio de uma única fonte.
As células podem tanto recuperar os produtos da degradação do NAD+ como sintetizar novo NAD+ a partir de precursores provenientes da alimentação e do metabolismo.
6. O que acontece quando o nível de NAD+ diminui?
Uma vez que o NAD+ participa no metabolismo energético, na reparação do ADN, no equilíbrio redox e na sinalização celular, a diminuição da sua disponibilidade pode, potencialmente, afetar simultaneamente vários sistemas biológicos.
No entanto, as consequências dependem do tipo de tecido, do grau de deficiência, do equilíbrio NAD+/NADH e do estado fisiológico geral.
Metabolismo energético
A diminuição da disponibilidade de NAD+ pode perturbar as reações que requerem o NAD+ como aceitador de eletrões.
Isto pode, em última análise, afetar o metabolismo mitocondrial e a produção de energia celular.
No entanto, estudos experimentais indicam que alguns tecidos possuem uma capacidade significativa de amortecer essas alterações. Uma diminuição mensurável do NAD+ não tem, portanto, de provocar um agravamento imediato ou proporcional das funções fisiológicas. [4]
Biologia do Sistema Cardiovascular
Os estudos do sistema cardiovascular analisam não só as concentrações absolutas de NADH ou NAD+, mas também o equilíbrio entre ambas.
As alterações na relação NADH/NAD+ foram associadas a alterações na regulação das proteínas mitocondriais em estudos sobre insuficiência cardíaca, que incluíram tanto modelos experimentais como tecido cardíaco humano. [11]
Estas observações apontam para uma relação com o metabolismo do sistema cardiovascular, mas não comprovam que a suplementação com NAD+ seja um tratamento para a insuficiência cardíaca.
Exames neurológicos
O metabolismo do NAD+ suscita também grande interesse na neurociência.
A diminuição da disponibilidade de NAD+ foi associada, em estudos experimentais, à disfunção mitocondrial e a vias neuroinflamatórias relevantes para doenças como a de Parkinson e a de Alzheimer.
Estudos clínicos iniciais analisaram se os precursores do NAD+ poderiam influenciar o metabolismo do NAD+ no cérebro de pessoas com doença de Parkinson. Em alguns estudos, após a administração dos precursores, observaram-se alterações mensuráveis no metabolismo relacionado com o NAD+ no cérebro. [12,13]
Estes resultados continuam a ser experimentais e não devem ser interpretados como prova de que o aumento dos níveis de NAD+ cura a doença de Parkinson, a doença de Alzheimer ou outras doenças neurológicas.
Reparação do ADN
As PARP, ou polimerasas de poli(ADP-ribose), constituem outro grupo importante de enzimas que consomem NAD+.
Algumas enzimas PARP são ativadas em resposta a danos no ADN e utilizam o NAD+ na sinalização relacionada com os processos de reparação.
Uma vez que os danos no ADN se acumulam ao longo da vida, o aumento da atividade da PARP pode levar a um maior consumo de NAD+.
Isto cria a possibilidade de concorrência entre os diferentes sistemas que dependem do NAD+. A PARP, as sirtuínas, a CD38 e outras enzimas que consomem NAD+ acabam por utilizar as reservas celulares desta molécula. [14]
Os investigadores sugeriram, portanto, que o aumento do consumo de NAD+ pode contribuir para a diminuição da sua disponibilidade associada à idade.
Uma parte significativa destas evidências mecanistas provém de estudos celulares e em animais. Os estudos em seres humanos confirmam alterações no metabolismo do NAD+ associadas ao envelhecimento e a certas condições patológicas; no entanto, a sua importância clínica e a possibilidade de reverter essas alterações continuam a ser objeto de investigação.
7. Qual é a relação entre o NAD+ e o FAD?
O NAD+ e o FAD são coenzimas importantes na transferência de eletrões, mas são formados a partir de diferentes precursores vitamínicos e participam no metabolismo celular de forma diferente.
FAD significa dinucleótido de flavina-adenina.
O NAD+ está intimamente relacionado com o metabolismo da vitamina B3, enquanto o FAD é produzido a partir da riboflavina, ou seja, da vitamina B2.
O FAD também aceita eletrões durante as reações metabólicas. A sua forma reduzida é o FADH2. [1,2]
Tanto o NADH como o FADH₂ acabam por fornecer eletrões aos processos de produção de energia mitocondrial, mas entram na cadeia de transporte de eletrões em pontos diferentes.
O NADH transfere eletrões principalmente para o complexo I.
A FADH₂ fornece eletrões através do complexo II.
Uma vez que o FADH₂ entra na cadeia respiratória numa fase posterior, os seus eletrões contribuem normalmente para o bombeamento de um número menor de protões e, consequentemente, para a produção de uma quantidade menor de ATP do que os eletrões fornecidos pelo NADH ao complexo I.
O NAD+ e o FAD são, portanto, elementos paralelos da bioenergetica celular, e não moléculas que possam ser utilizadas de forma intercambiável.
Esta relação é igualmente útil em estudos experimentais. Os investigadores podem medir a fluorescência natural associada ao NAD(P)H reduzido e ao FAD oxidado, para avaliar o estado metabólico das células e dos tecidos. Esses métodos óticos fornecem informações sobre as alterações no metabolismo redox sem considerar qualquer uma dessas coenzimas como um marcador simples e independente. [15]
O mecanismo de ação do NAD+ em resumo
| Processo | O papel do NAD+ |
|---|---|
| Reações redox | Aceita eletrões e transforma-se em NADH |
| Glicólise | Favorece as reações de oxidação durante o metabolismo da glicose |
| O ciclo do ácido cítrico | Ajuda a acumular eletrões de alta energia na forma de NADH |
| Cadeia de transporte de eletrões | O NADH fornece eletrões ao complexo I |
| Produção de ATP | Contribui indiretamente para o gradiente de protões utilizado pela ATP sintase |
| Sirtuínas | Funciona como um substrato essencial e consumível |
| PARP | Fornece NAD+ para a sinalização relacionada com danos no ADN |
| Percurso de recuperação | O NAD+ é regenerado a partir da nicotinamida recuperada |
| Percurso de novo | O NAD+ pode ser sintetizado através do metabolismo do triptofano |
| Equilíbrio redox da célula | A relação NAD+/NADH ajuda a regular o estado metabólico |
| Relação com a FAD | Ambos são transportadores de eletrões derivados de vitaminas, mas participam em vias diferentes |
O mais importante é que o NAD+ desempenha mais do que uma função biológica. Durante o metabolismo, atua como um transportador de eletrões reutilizável e, ao mesmo tempo, é consumido como substrato por enzimas importantes responsáveis pela sinalização e pelos processos de reparação.
Limitações das evidências atuais
Grande parte do conhecimento detalhado sobre a atividade das sirtuínas, a competição entre a PARP e outras enzimas que consomem NAD+, bem como o equilíbrio entre a via de recuperação e a síntese de NAD+ de novo, provém de estudos em culturas celulares e modelos animais. Continua a ser investigado em que medida os diferentes mecanismos se traduzem em diversos tecidos humanos e condições patológicas. [5,6,9]
A relação entre a diminuição do NAD+ e as doenças cardiovasculares ou neurológicas é igualmente complexa. As ligações mecânicas não significam que um nível baixo de NAD+ seja a causa principal da doença, nem que o aumento terapêutico do NAD+ a reverta. Para confirmar esses efeitos, são necessários estudos mais amplos e controlados envolvendo seres humanos. [11–13]
Os resultados experimentais mostram também que mesmo uma redução significativa do NAD+ nem sempre conduz a um deterioração da função tão acentuada como seria de esperar. Isto sugere que os tecidos podem possuir uma reserva metabólica e que a concentração de NAD+ por si só não determina totalmente o seu funcionamento. [4]
Por fim, as evidências que apontam para a importância da síntese de novo do NAD+ durante o desenvolvimento embrionário provêm, em grande parte, de estudos genéticos e de modelos animais. Os dados correspondentes em seres humanos limitam-se, sobretudo, a doenças congénitas raras que afetam as enzimas em questão. [9,10]
Aviso legal
O presente artigo tem caráter exclusivamente educativo e científico-informativo. Não constitui aconselhamento médico, diagnóstico, orientações sobre tratamento, instruções de dosagem nem recomendações relativas à utilização de NAD+, NR, NMN, niacina, nicotinamida ou outros compostos relacionados com o NAD+.
A investigação sobre o NAD+ abrange tanto mecanismos bioquímicos bem conhecidos como resultados de estudos celulares, em animais e em seres humanos, que variam em termos do nível e da qualidade das evidências. As alterações no metabolismo do NAD+, na atividade das sirtuínas, no funcionamento das mitocôndrias ou noutras vias celulares não devem ser interpretadas como prova de que o aumento dos níveis de NAD+ previne o envelhecimento, as doenças cardiovasculares, distúrbios neurológicos, doenças metabólicas ou outras afeções, nem que as cure ou reverta.
As intervenções destinadas a aumentar os níveis de NAD+ e os seus efeitos clínicos a longo prazo continuam a ser objeto de investigação ativa. Os resultados dos estudos sobre os mecanismos de ação e o aumento dos níveis medidos de NAD+ não se traduzem necessariamente em benefícios significativos para a saúde em seres humanos.
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