Jika Anda pernah melihat-lihat produk yang disebut sebagai „suplemen NAD+”, Anda mungkin menyadari bahwa banyak di antaranya sama sekali tidak mengandung NAD+ itu sendiri. Sebaliknya, produk-produk tersebut sering kali mengandung senyawa seperti NMN atau NR. Alasannya berkaitan dengan biokimia. NMN, NR, niasin, dan nikotinamida dapat berfungsi sebagai prekursor yang digunakan tubuh untuk memproduksi NAD+. Namun, senyawa-senyawa ini terlibat dalam metabolisme NAD+ pada tahap yang berbeda-beda dan tidak boleh dianggap sebagai senyawa yang dapat saling menggantikan. Memahami perbedaan-perbedaan ini membantu menjelaskan mengapa para peneliti meneliti prekursor NAD+, bagaimana NMN dan NR diubah menjadi NAD+, serta mengapa peningkatan kadar NAD+ yang terukur tidak secara otomatis berarti bahwa semua manfaat kesehatan yang dikaitkan dengannya akan terwujud.
Apa itu prekursor NAD+ dan apa perbedaannya dengan NAD+ itu sendiri?
Prekursor NAD+ adalah molekul yang dapat digunakan oleh tubuh sebagai bahan baku untuk memproduksi NAD+ melalui satu atau beberapa reaksi enzimatik. Dengan demikian, prekursor tersebut terkait dengan produksi NAD+, tetapi prekursor itu sendiri bukanlah NAD+. [1]
Perbedaan ini sangat penting terutama dalam hal suplemen.
NAD+ adalah molekul yang relatif besar dan bermuatan, dan bukti bahwa NAD+ utuh yang dikonsumsi secara oral dapat diserap secara efisien dan langsung dikirimkan ke sel masih terbatas. Oleh karena itu, minat penelitian telah bergeser ke arah molekul prekursor yang lebih kecil, yang dapat masuk ke jalur biosintesis NAD+ dan kemudian diubah oleh enzim dalam tubuh. [1]
Beberapa senyawa dapat berperan dalam sintesis NAD+.
Di antaranya adalah bentuk-bentuk tradisional vitamin B3, seperti niacin dan nikotinamida, serta dua molekul yang telah menjadi sangat penting dalam penelitian tentang NAD+:
- mononukleotida nikotinamida (NMN);
- nikotinamida ribosa (NR).
NMN dan NR masuk ke dalam jalur metabolisme yang relatif dekat dengan NAD+ itu sendiri. Inilah salah satu alasan mengapa keduanya menjadi subjek penelitian penting mengenai apakah suplementasi dengan prekursor-prekursor tersebut dapat memengaruhi ketersediaan NAD+ pada manusia. [1]
Namun, menyebutnya sebagai prekursor NAD+ tidak berarti bahwa NMN, NR, dan NAD+ identik secara kimiawi maupun biologis.
Apa itu NMN dan apa hubungannya dengan NAD+?
Mononukleotida nikotinamida, yang biasanya disingkat menjadi NMN, adalah senyawa perantara alami dalam biosintesis NAD+.
Secara sederhana, NMN adalah salah satu molekul yang dapat langsung diubah oleh sel menjadi NAD+.
Secara struktural, NMN terdiri dari gugus nikotinamida yang terikat pada gula ribosa, yang kemudian terikat pada gugus fosfat. Enzim yang dikenal sebagai nikotinamida mononukleotida adeniltransferase (NMNAT) kemudian mengkatalisis tahap yang mengarah pada pembentukan NAD+. [1]
Karena NMN terletak dekat dengan NAD+ dalam jalur ini, para peneliti sedang meneliti apakah pemberian NMN tambahan dapat meningkatkan konsentrasi NAD+ pada manusia.
Sebuah uji klinis acak, multisenter, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo melibatkan 80 orang sehat berusia paruh baya dan lanjut usia. Para peserta menerima 300, 600, atau 900 mg NMN setiap hari selama 60 hari. [2]
Para peneliti mencatat peningkatan konsentrasi NAD+ dalam darah yang bergantung pada dosis pada semua kelompok yang menerima NMN. Pada kelompok yang menggunakan dosis lebih tinggi, juga diamati peningkatan kinerja dalam tes berjalan selama enam menit. [2]
Namun, tidak semua hasil menunjukkan perbaikan.
Misalnya, dalam penelitian ini tidak ditemukan pengaruh yang signifikan dari suplementasi NMN terhadap pengukuran sensitivitas insulin. [2]
Ini adalah perbedaan yang penting. Bukti bahwa NMN meningkatkan kadar NAD+ dalam darah memang mengonfirmasi aktivitas biologisnya, tetapi hal itu tidak berarti bahwa semua efek metabolik, umur panjang, atau yang berkaitan dengan kinerja yang diusulkan akan secara otomatis terwujud.
NMN juga terdapat secara alami dalam jumlah kecil pada berbagai makanan, antara lain brokoli, kubis, mentimun, dan edamame. Namun, jumlah yang terdapat secara alami dalam makanan jauh lebih sedikit dibandingkan dengan dosis yang diuji dalam berbagai uji coba suplementasi.
Apa itu nikotinamida ribosida (NR)?
Nicotinamide riboside, yang biasanya disingkat NR, merupakan prekursor NAD+ lainnya.
Secara kimiawi, senyawa ini terkait dengan NMN, tetapi bukanlah molekul yang sama.
NR terdiri dari nikotinamida yang terikat dengan gula ribosa, tanpa gugus fosfat yang terdapat pada NMN. Di dalam sel, enzim yang disebut nikotinamida ribosida kinase (NRK) dapat memfosforilasi NR dan mengubahnya menjadi NMN. Selanjutnya, NMN dapat diubah lebih lanjut menjadi NAD+. [1]
Jadi, rute yang disederhanakan terlihat sebagai berikut:
NR → NMN → NAD+
Artinya, NR berada satu tahap enzimatik lebih awal daripada NMN dalam jalur metabolisme tersebut.
NR telah diteliti dalam beberapa uji klinis terkontrol yang melibatkan manusia.
Dalam salah satu penelitian farmakokinetik sebelumnya, dianalisis pemberian dosis tunggal secara oral sebesar 100, 300, dan 1000 mg. Para peneliti mengamati perubahan metabolisme NAD+ yang bergantung pada dosis dan mengidentifikasi dinukleotida nikotinat adenin (NAAD) sebagai biomarker sensitif yang terkait dengan suplementasi NAD+. [3]
Dalam uji klinis acak, tersamar ganda, silang, dan terkontrol plasebo lainnya, peserta yang terdiri dari orang-orang sehat berusia paruh baya dan lanjut usia menerima NR selama dua periode masing-masing enam minggu. NR ditoleransi dengan baik dan meningkatkan indikator yang terkait dengan metabolisme NAD+. Namun, para peneliti menekankan bahwa diperlukan penelitian lebih lanjut untuk menentukan kemungkinan efek kardiovaskular, termasuk pengaruhnya terhadap tekanan darah dan kekakuan arteri. [4]
Dalam uji klinis acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo selama delapan minggu, dievaluasi dosis harian NR sebesar 100, 300, dan 1000 mg pada orang dewasa sehat yang kelebihan berat badan. Kadar NAD+ dalam darah utuh meningkat masing-masing sekitar 22%, 51%, dan 142% pada ketiga kelompok dosis tersebut, tanpa adanya masalah keamanan yang signifikan yang dilaporkan selama penelitian. [5]
Penelitian berikutnya melibatkan 120 orang sehat berusia 60–80 tahun, yang selama delapan minggu menerima suplemen yang mengandung NR dan polifenol pterostilben. Pada kelompok yang menggunakan dosis standar, kadar NAD+ meningkat sekitar 40% dibandingkan dengan nilai awal pada minggu keempat dan kedelapan, sedangkan kelompok yang menerima dosis lebih tinggi menunjukkan peningkatan yang lebih besar lagi. Pada kelompok plasebo, tidak diamati perubahan serupa. [6]
Penelitian ini memberikan bukti bahwa NR yang dikonsumsi secara oral dapat mengubah metabolisme NAD+ pada manusia.
Namun, temuan tersebut tidak menunjukkan bahwa peningkatan kadar NAD+ melalui NR saja pasti akan menghasilkan efek anti-penuaan, kardiovaskular, metabolik, atau terkait umur panjang yang signifikan secara klinis.
Apakah NAD+ dan NMN itu sama?
Tidak. NAD+ dan NMN adalah molekul yang berbeda.
NMN adalah prekursor yang digunakan dalam biosintesis NAD+, sedangkan NAD+ adalah koenzim yang telah terbentuk sepenuhnya, yang secara langsung berperan dalam berbagai reaksi metabolik dan proses seluler. [1,2]
Perbedaan ini mudah menjadi kabur, karena dalam materi komersial dan informal, istilah-istilah seperti „NAD+”, „NAD booster”, dan „NMN” sering kali digunakan secara bergantian.
Namun, dari sudut pandang biokimia, keduanya harus dibedakan dengan jelas.
NMN harus melalui tahap enzimatik lebih lanjut sebelum berubah menjadi NAD+. Dalam jalur ini, enzim NMNAT mengkatalisis transformasi NMN menuju pembentukan NAD+.
NAD+ yang telah terbentuk kemudian dapat secara langsung berperan dalam metabolisme oksidasi-reduksi dan berfungsi sebagai substrat bagi enzim-enzim yang bergantung pada NAD+, termasuk sirtuin dan PARP.
NR berada satu langkah lebih awal lagi.
Pertama-tama, senyawa ini diubah menjadi NMN, kemudian dapat berperan dalam sintesis NAD+. [1]
Oleh karena itu, mengonsumsi produk yang mengandung NMN atau NR tidak sama dengan memasok NAD+ yang sudah terbentuk sepenuhnya secara langsung ke dalam sel.
Zat ini menyediakan bahan prekursor yang harus masuk ke dalam jalur metabolisme yang sudah ada dalam tubuh.
Efisiensi jalur-jalur ini juga dapat bervariasi antar jaringan dan bergantung pada kondisi fisiologis. Pengaruh faktor-faktor seperti usia, status metabolik, aktivitas transporter, ekspresi enzim, dan jenis jaringan terhadap respons terhadap masing-masing prekursor NAD+ masih menjadi subjek penelitian.
Prekursor mana yang paling sering digunakan dalam produk-produk „peningkat NAD+”?
Baik NMN maupun NR telah banyak dibahas sebagai prekursor yang meningkatkan kadar NAD+, dan bukti yang ada saat ini tidak menunjukkan bahwa salah satu di antaranya secara universal lebih baik daripada yang lain.
Riwayat penelitian mereka sedikit berbeda.
NR relatif cepat memiliki dasar penelitian pada manusia, yang mencakup uji coba acak terkontrol plasebo mengenai farmakokinetik, toleransi, dan perubahan metabolisme NAD+. [3–6]
Penelitian pada manusia mengenai NMN kemudian berkembang, namun cakupannya juga semakin luas. Uji coba terkontrol menunjukkan bahwa NMN yang dikonsumsi secara oral dapat meningkatkan kadar NAD+ dalam darah. [2]
Namun, jumlah penelitian itu sendiri tidak menentukan mana prekursor yang „lebih baik”.
Penelitian langsung yang membandingkan NMN dan NR pada manusia dalam kondisi yang setara masih sangat sedikit. Perbedaan dalam hal dosis, populasi yang diteliti, durasi, sampel biologis yang diambil, formulasi, dan titik akhir yang dievaluasi semakin mempersulit perbandingan tidak langsung.
Produk yang secara umum disebut sebagai „suplemen NAD+” mungkin juga mengandung bahan-bahan lain.
Beberapa di antaranya mengandung niasin atau nikotinamida, yaitu bentuk tradisional vitamin B3, yang juga berperan dalam biosintesis NAD+. Yang lainnya menggabungkan NMN atau NR dengan senyawa tambahan.
Oleh karena itu, istilah „suplemen NAD+” tidak merujuk pada satu molekul tertentu.
Yang penting adalah bahan aktif yang sebenarnya.
Produk yang mengandung NR, produk yang mengandung NMN, dan suplemen yang mengandung nikotynamid semuanya dapat dipromosikan dalam konteks NAD+, meskipun masing-masing menggunakan jalur biokimia yang berbeda dan memiliki dasar bukti yang berbeda pula.
Oleh karena itu, pendekatan yang lebih ilmiah adalah dengan terlebih dahulu mengidentifikasi prekursor tertentu, kemudian mengevaluasi bukti-bukti yang berkaitan dengan molekul tersebut, alih-alih memperlakukan seluruh kategori suplemen NAD+ sebagai satu intervensi tunggal.
Keterbatasan bukti yang ada saat ini
Sebagian besar penelitian pada manusia mengenai NMN dan NR berlangsung relatif singkat, biasanya antara beberapa minggu hingga beberapa bulan. Oleh karena itu, data jangka panjang selama bertahun-tahun mengenai kemanjuran dan keamanan masih terbatas. [2,4–6]
Keterbatasan penting lainnya adalah jumlah penelitian yang terkontrol dengan baik dan secara langsung membandingkan NMN dengan NR dalam kondisi yang sama masih sangat sedikit. Tanpa penyesuaian dosis, populasi, durasi, dan titik akhir, sulit untuk menentukan apakah salah satu prekursor tersebut secara konsisten lebih efektif dalam meningkatkan kadar NAD+ di berbagai jaringan tubuh manusia.
Kadar NAD+ dalam darah juga tidak sama dengan efek klinis yang ditunjukkan. Penelitian pada manusia menunjukkan bahwa NMN dan NR dapat memengaruhi metabolisme NAD+, namun hasil terkait sensitivitas insulin, parameter kardiovaskular, kapasitas fisik, dan efek lain yang diusulkan belum secara konsisten dikonfirmasi di semua penelitian. [2,4]
Hal lain yang masih belum diketahui adalah efek yang spesifik pada jaringan tertentu. Peningkatan yang teramati pada darah utuh tidak secara otomatis berarti adanya peningkatan yang sama pada otak, otot rangka, hati, jantung, atau organ lainnya.
Dalam mengevaluasi literatur, sumber pendanaan juga perlu diperhatikan. Beberapa penelitian penting mengenai NR didanai atau didukung oleh perusahaan yang terkait dengan produk-produk yang mengandung prekursor NAD+, termasuk penelitian yang menggunakan Niagen serta formulasi NR dengan pterostilben. [5,6] Keterlibatan industri tidak membatalkan validitas penelitian acak terkontrol yang telah direview, namun sumber pendanaan dan potensi konflik kepentingan merupakan unsur penting dalam mengevaluasi keseluruhan bukti.
Pernyataan Penafian
Artikel ini hanya bersifat edukatif serta ilmiah dan informatif. Artikel ini bukan merupakan saran medis, diagnosis, panduan pengobatan, petunjuk dosis, maupun rekomendasi penggunaan NAD+, NR, NMN, niacin, nikotynamid, atau senyawa lain yang terkait dengan NAD+.
Penelitian mengenai NAD+ mencakup baik mekanisme biokimia yang sudah dipahami dengan baik maupun hasil penelitian seluler, pada hewan, dan pada manusia dengan tingkat bukti yang beragam. Perubahan pada metabolisme NAD+, aktivitas sirtuin, fungsi mitokondria, atau jalur seluler lainnya tidak boleh ditafsirkan sebagai bukti bahwa peningkatan kadar NAD+ dapat mencegah penuaan, penyakit kardiovaskular, gangguan neurologis, penyakit metabolik, atau kondisi kesehatan lainnya, maupun bahwa hal tersebut dapat menyembuhkan atau membalikkan kondisi tersebut.
Upaya-upaya yang bertujuan untuk meningkatkan kadar NAD+ serta dampak klinis jangka panjangnya masih menjadi subjek penelitian yang aktif. Hasil penelitian mekanistik serta peningkatan kadar NAD+ yang terukur belum tentu berujung pada manfaat kesehatan yang signifikan pada manusia.
Referensi
[1] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). Senyawa perantara NAD+: Biologi dan potensi terapeutik NMN dan NR. Metabolisme Sel, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). Efektivitas dan keamanan suplementasi β-nikotinamida mononukleotida (NMN) pada orang dewasa paruh baya yang sehat: Uji klinis acak, multisenter, buta ganda, terkontrol plasebo, kelompok paralel, dan bergantung pada dosis. GeroScience, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[3] Trammell, S. A. J., Schmidt, M. S., Weidemann, B. J., Redpath, P., Jaksch, F., Dellinger, R. W., Li, Z., Abel, E. D., Migaud, M. E., & Brenner, C. (2016). Ribosida nikotinamida memiliki ketersediaan hayati yang unik dan dapat diserap melalui jalur oral pada tikus dan manusia. Nature Communications, 7, 12948. https://doi.org/10.1038/ncomms12948
[4] Martens, C. R., Denman, B. A., Mazzo, M. R., Armstrong, M. L., Reisdorph, N., McQueen, M. B., Chonchol, M., & Seals, D. R. (2018). Suplementasi nikotinamida ribosida secara kronis dapat ditoleransi dengan baik dan meningkatkan kadar NAD+ pada orang dewasa paruh baya dan lanjut usia yang sehat. Nature Communications, 9, 1286. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03421-7
[5] Conze, D., Brenner, C., & Kruger, C. L. (2019). Keamanan dan metabolisme pemberian jangka panjang NIAGEN (nikotinamida ribosida klorida) dalam uji klinis acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo pada orang dewasa sehat yang kelebihan berat badan. Laporan Ilmiah, 9, 9772. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46120-z
[6] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Pemberian NRPT (nikotinamida ribosida dan pterostilben) secara berulang meningkatkan kadar NAD+ pada manusia dengan aman dan berkelanjutan: Sebuah studi acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo. npj Penuaan dan Mekanisme Penyakit, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9