Om du har tittat på produkter som kallas „NAD+-tillskott” kanske du har lagt märke till att många av dem inte alls innehåller själva NAD+. Istället innehåller de ofta föreningar som NMN eller NR. Anledningen beror på biokemin. NMN, NR, niacin och nikotinamid kan fungera som prekursorer som kroppen använder för att producera NAD+. De träder dock in i NAD+-metabolismen i olika skeden och bör inte betraktas som utbytbara ämnen. Att förstå dessa skillnader hjälper till att förklara varför forskare studerar NAD+-prekursorer, hur NMN och NR omvandlas till NAD+, och varför en ökning av uppmätta NAD+-nivåer inte automatiskt innebär att alla hälsomeffekter som tillskrivs det kommer att uppstå.
Vad är en NAD+-prekursor och hur skiljer den sig från själva NAD+?
En NAD+-prekursors är en molekyl som kroppen kan använda som utgångsmaterial för att producera NAD+ genom en eller flera enzymatiska reaktioner. Prekursorn är således kopplad till produktionen av NAD+, men är inte NAD+ i sig själv. [1]
Denna skillnad är särskilt viktig när det gäller kosttillskott.
NAD+ är en relativt stor och laddad molekyl, och bevisen för att intakt NAD+ som tas via munnen absorberas effektivt och levereras direkt till cellerna är fortfarande begränsade. Av denna anledning har forskningsintresset skiftat mot mindre prekursor-molekyler som kan komma in i NAD+-biosyntesvägarna och därefter omvandlas av kroppens enzymer. [1]
Flera föreningar kan bidra till syntesen av NAD+.
Dessa inkluderar traditionella former av vitamin B3, såsom niacin och nikotinamid, samt två molekyler som har fått särskild betydelse inom NAD+-forskningen:
- nikotinamidmononukleotid (NMN);
- nikotinamidribosid (NR).
NMN och NR går in i samma väg relativt nära själva NAD+. Det är en av anledningarna till att de har blivit ett viktigt forskningsämne för huruvida tillskott av prekursorer kan förändra tillgången på NAD+ hos människor. [1]
Att kalla dem för NAD+-prekursorer innebär dock inte att NMN, NR och NAD+ är kemiskt eller biologiskt identiska.
Vad är NMN och vilken relation har det till NAD+?
Nikotinamidmononukleotid, vanligen förkortat som NMN, är en naturligt förekommande intermediär förening i biosyntesen av NAD+.
Förenklat är NMN en av de molekyler som celler direkt kan omvandla till NAD+.
Strukturellt sett innehåller NMN en nikotynamidgrupp bunden till ett ribossocker, till vilket en fosfatgrupp är fäst. Ett enzym som kallas nikotinamidmononukleotid-adenylotransferas, eller NMNAT, katalyserar sedan det steg som leder till bildandet av NAD+. [1]
Eftersom NMN befinner sig nära NAD+ i denna väg undersöker forskare om tillförsel av extra NMN kan öka NAD+-koncentrationen hos människor.
I en randomiserad, multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad studie deltog 80 friska medelålders till äldre personer. Deltagarna fick 300, 600 eller 900 mg NMN per dag i 60 dagar. [2]
Forskare noterade en dosberoende ökning av NAD+-koncentrationen i blodet i alla grupper som fick NMN. I de grupper som fick högre doser observerades även en förbättring i det sexminuters gångtestet. [2]
Alla resultat förbättrades dock inte.
Till exempel fann denna studie ingen signifikant effekt av NMN-tillskott på mått på insulinkänslighet. [2]
Detta är en viktig distinktion. Att visa att NMN ökar NAD+-nivåerna i blodet bekräftar biologisk aktivitet, men betyder inte att alla föreslagna effekter på ämnesomsättning, livslängd eller prestationsförmåga automatiskt uppstår.
NMN förekommer också naturligt i små mängder i livsmedel, bland annat i broccoli, kål, gurka och edamame. De mängder som finns naturligt i mat är dock betydligt mindre än de doser som studeras i många tillskottsstudier.
Vad är nikotinamidribosid (NR)?
Nikotinamidribosid, som vanligtvis kallas NR, är ännu en prekursor till NAD+.
Den är kemiskt besläktad med NMN, men det är inte samma molekyl.
NR består av nikotinamid kopplat till ribossocker, utan den fosfatgrupp som finns i NMN. I cellerna kan enzymer som kallas nikotinamidribosidkinaser, eller NRK, fosforylera NR och omvandla det till NMN. Därefter kan NMN omvandlas vidare till NAD+. [1]
Den förenklade rutten ser därför ut som följer:
NR → NMN → NAD+
Detta innebär att NR befinner sig ett enzymatiskt steg före NMN i just den här specifika vägen.
NR har studerats i flera kontrollerade studier på människor.
I en tidigare farmakokinetisk studie analyserades enkla orala doser på 100, 300 och 1000 mg. Forskarna observerade dosberoende förändringar i NAD+-metabolismen och identifierade nikotinsyraadenindinukleotid, det vill säga NAAD, som en känslig biomarker förknippad med NAD+-påfyllnad. [3]
I en annan randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad överkorsningsstudie deltog friska medelålders och äldre personer som fick NR under två sexveckorsperioder. NR tolererades väl och ökade markörer relaterade till NAD+-metabolismen. Forskarna påpekade dock att ytterligare studier behövs för att fastställa eventuella kardiovaskulära effekter, inklusive påverkan på blodtryck och artärstelhet. [4]
I en åtta veckor lång, randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad studie utvärderades dagliga doser av NR på 100, 300 och 1 000 mg hos friska vuxna med övervikt. NAD+-nivån i helblod ökade med cirka 22%, 51% respektive 142% i de tre dosgrupperna, utan att några väsentliga säkerhetsproblem rapporterades under studien. [5]
I en annan studie deltog 120 friska personer i åldern 60–80 år, som under åtta veckor fick ett preparat innehållande NR och polyfenolen pterostilben. I gruppen som fick standarddosen var NAD+-nivån cirka 40% högre jämfört med utgångsvärdena under den fjärde och åttonde veckan, medan gruppen som fick en högre dos uppvisade en ännu större ökning. I placebogruppen observerades ingen liknande förändring. [6]
Dessa studier ger bevis på att oralt NR kan förändra NAD+-metabolismen hos människa.
De visar dock inte att enbart en ökning av NAD+ via NR nödvändigtvis leder till kliniskt signifikanta anti-aging-, kardiovaskulära, metabola eller livslängdsrelaterade effekter.
Är NAD+ och NMN samma sak?
Nej. NAD+ och NMN är olika molekyler.
NMN är en prekursor som används i biosyntesen av NAD+, medan NAD+ är ett fullständigt bildat koenzym som direkt deltar i otaliga metaboliska reaktioner och cellulära processer. [1,2]
Denna gräns suddas lätt ut eftersom termer som „NAD+”, „NAD booster” och „NMN” i kommersiella och informella sammanhang ofta används nästan om vartannat.
Ur ett biokemiskt perspektiv bör de dock hållas klart åtskilda.
NMN måste genomgå ytterligare ett enzymatiskt steg innan det blir NAD+. I denna väg katalyserar NMNAT-enzymer dess omvandling mot bildning av NAD+.
Det bildade NAD+ kan sedan direkt delta i oxidoreduktionsmetabolismen och fungera somsubstrat för NAD+-beroende enzymer, inklusive sirtuiner och PARP.
NR är ännu ett steg tidigare.
Först omvandlas den till NMN och kan sedan delta i syntesen av NAD+. [1]
Att ta en produkt som innehåller NMN eller NR är därför inte samma sak som att direkt tillföra fullt formad NAD+ till cellerna.
Det tillhandahåller ett prekursormaterial som måste komma in i organismens befintliga metaboliska vägar.
Effektiviteten hos dessa vägar kan också variera mellan olika vävnader och bero på fysiologiska förhållanden. Effekten av faktorer som ålder, metabolt tillstånd, transportörsaktivitet, enzymexpression och vävnadstyp på svaret på enskilda NAD+-prekursorer är fortfarande föremål för forskning.
Vilken prekursor används oftast i „NAD+-höjande” produkter?
Både NMN och NR diskuteras i stora drag som NAD+-höjande prekursorer, och nuvarande bevis tyder inte på att någon av dem är universellt bättre.
Deras forskningsbakgrund skiljer sig åt något.
NR fick relativt tidigt en bas av humanstudier som omfattade randomiserade, placebokontrollerade prövningar av farmakokinetik, tolerabilitet och förändringar i NAD+-metabolismen. [3–6]
Människostudier om NMN har utvecklats senare, men har också expanderat avsevärt. Kontrollerade prövningar har visat att peroralt NMN kan öka nivåerna av NAD+ i blodet. [2]
Det faktum att det rör sig om samma antal studier avgör dock inte vilken prekursor som är „bättre”.
Direkta studier som jämför NMN och NR på människor under likvärdiga förhållanden är fortfarande få. Skillnader i doser, undersökta populationer, duration, insamlade biologiska prover, formuleringar och utvärderade effektmått försvårar ytterligare indirekta jämförelser.
Produkter som i bred bemärkelse kallas „NAD+-tillskott” kan även innehålla andra ingredienser.
Vissa innehåller niacin eller nikotinamid, det vill säga traditionella former av vitamin B3, som också deltar i biosyntesen av NAD+. Andra kombinerar NMN eller NR med ytterligare föreningar.
Av denna anledning betyder inte termen „NAD+-tillskott” en enda specifik molekyl.
Det är den faktiska aktiva ingrediensen som spelar roll.
En produkt som innehåller NR, en produkt med NMN och ett preparat som innehåller nikotinamid kan alla marknadsföras i samband med NAD+, trots att de utnyttjar olika biokemiska vägar och har olika evidensgrunder.
Ett mer vetenskapligt förhållningssätt är därför att först identifiera en specifik prekursor och sedan utvärdera bevisen för just den molekylen, i stället för att behandla hela kategorin av NAD+-tillskott som en enda intervention.
Begränsningar i befintliga bevis
De flesta studier på människor som rör NMN och NR har varit relativt korta och varar vanligen från några veckor till några månader. Av denna anledning är långsiktiga, flersåriga data om effekt och säkerhet fortfarande begränsade. [2,4–6]
Ytterligare en viktig begränsning är det få antalet välkontrollerade studier som direkt jämför NMN med NR under samma förhållanden. Utan matchning av dos, population, varaktighet och endpoints är det svårt att avgöra om någon prekursor konsekvent är effektivare när det gäller att öka NAD+ i olika mänskliga vävnader.
NAD+-nivån i blodet är inte heller samma sak som den påvisade kliniska effekten. Studier på människor visar att NMN och NR kan förändra NAD+-metabolismen, men resultaten när det gäller insulinkänslighet, kardiovaskulära parametrar, fysisk prestationsförmåga och andra föreslagna effekter har inte konsekvent bekräftats i alla studier. [2,4]
En annan okänd faktor är vävnadsspecifika effekter. Den ökning som observerats i helblod innebär inte automatiskt samma ökning i hjärnan, skelettmuskulaturen, levern, hjärtat eller andra organ.
Vid bedömningen av litteraturen bör man även beakta finansieringskällorna. Vissa viktiga studier om NR har finansierats eller stödts av företag med koppling till produkter som innehåller NAD+-prekursorer, däribland studier med Niagen och NR-formuleringar med pterostilben. [5,6] Industrins deltagande innebär inte att de peer-reviewade randomiserade studierna förlorar sin giltighet, men finansieringskällor och potentiella intressekonflikter är en viktig del av bedömningen av den samlade evidensen.
Varning
Denna artikel är endast avsedd för utbildnings- och informationsändamål. Den utgör inte medicinsk rådgivning, diagnos, behandlingsanvisningar, doseringsinstruktioner eller rekommendationer för användning av NAD+, NR, NMN, niacin, nikotinamid eller andra NAD+-relaterade föreningar.
Forskning om NAD+ omfattar både välkända biokemiska mekanismer och resultat från cellstudier, djurstudier samt studier på människor med varierande evidensgrad. Förändringar i NAD+-metabolismen, sirtuinaktiviteten, mitokondriefunktionen eller andra cellulära vägar bör inte tolkas som bevis för att en ökning av NAD+ förhindrar åldrande, hjärt- och kärlsjukdomar, neurologiska störningar, metabola sjukdomar eller andra tillstånd, eller att det botar eller reverserar dem.
Interventioner som syftar till att öka NAD+-nivåerna och deras långsiktiga kliniska effekter är fortfarande föremål för aktiv forskning. Resultat från mekanistiska studier och ökningar av uppmätta NAD+-nivåer behöver inte nödvändigtvis översättas till betydande hälsofördelar hos människor.
Referenser
[1] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). NAD+ intermediates: The biology and therapeutic potential of NMN and NR. Cellmetabolism, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). Effekten och säkerheten av tillskott med β-nikotinamidmononukleotid (NMN) hos friska medelålders vuxna: En randomiserad, multicenter-, dubbelblind, placebokontrollerad, parallellgrupps-, dosberoende klinisk prövning. GeroScience, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[3] Trammell, S. A. J., Schmidt, M. S., Weidemann, B. J., Redpath, P., Jaksch, F., Dellinger, R. W., Li, Z., Abel, E. D., Migaud, M. E., & Brenner, C. (2016). Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in mice and humans. Nature Communications, 7, 12948. https://doi.org/10.1038/ncomms12948
[4] Martens, C. R., Denman, B. A., Mazzo, M. R., Armstrong, M. L., Reisdorph, N., McQueen, M. B., Chonchol, M., & Seals, D. R. (2018). Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults. Nature Communications, 9, 1286. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03421-7
[5] Conze, D., Brenner, C., & Kruger, C. L. (2019). Säkerhet och ämnesomsättning vid långtidsadministrering av NIAGEN (nikotinamidribosidklorid) i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning på friska överviktiga vuxna. Vetenskapliga rapporter, 9, 9772. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46120-z
[6] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Upprepad dos NRPT (nikotinamidribosid och pterostilben) ökar NAD+-nivåerna hos människor på ett säkert och hållbart sätt: En随机erad, dubbelblind, placebokontrollerad studie. npj Aging and Mechanisms of Disease, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9