Pokud jste prohlíželi produkty označené jako „doplňky stravy s NAD+”, mohli jste si všimnout, že mnohé z nich samotný NAD+ vůbec neobsahují. Místo toho často obsahují sloučeniny, jako je NMN nebo NR. Důvod spočívá v biochemii. NMN, NR, niacin a nikotinamid mohou fungovat jako prekurzory, které tělo využívá k produkci NAD+. Vstupují však do metabolismu NAD+ v různých fázích a neměly by být považovány za vzájemně zaměnitelné sloučeniny. Pochopení těchto rozdílů pomáhá vysvětlit, proč vědci zkoumají prekurzory NAD+, jakým způsobem jsou NMN a NR přeměňovány na NAD+ a proč zvýšení naměřené hladiny NAD+ automaticky neznamená, že se dostaví všechny zdravotní účinky, které se mu připisují.
Co je prekurzor NAD+ a čím se liší od samotného NAD+?
Prekurzor NAD+ je molekula, kterou může organismus využít jako výchozí materiál pro produkci NAD+ prostřednictvím jedné nebo několika enzymatických reakcí. Prekurzor je tedy spojen s produkcí NAD+, ale sám o sobě není NAD+. [1]
Toto rozlišení je obzvláště důležité v případě doplňků stravy.
NAD+ je relativně velká a nabitá molekula a důkazy o tom, že perorálně přijímaný neporušený NAD+ se účinně vstřebává a přímo dodává do buněk, zůstávají omezené. Z tohoto důvodu se výzkumný zájem přesunul k menším prekurzorovým molekulám, které mohou vstoupit do biosyntetických drah NAD+ a následně být přeměněny enzymy organismu. [1]
K syntéze NAD+ může přispívat několik sloučenin.
Patří sem tradiční formy vitaminu B3, jako je niacin a nikotinamid, a také dvě molekuly, které získaly mimořádný význam ve výzkumu NAD+:
- nikotynamidmononukleotid (NMN);
- nikotinamid ribosid (NR).
NMN i NR vstupují do dráhy poměrně blízko samotného NAD+. To je jeden z důvodů, proč se staly důležitým předmětem výzkumu zaměřeného na to, zda suplementace prekurzory může měnit dostupnost NAD+ u lidí. [1]
Označovat je za prekurzory NAD+ však neznamená, že NMN, NR a NAD+ jsou chemicky nebo biologicky totožné.
Co je to NMN a jaký má vztah k NAD+?
Nikotinamid mononukleotid, obvykle zkrácený na NMN, je přirozeně se vyskytující meziprodukt v biosyntéze NAD+.
Zjednodušeně řečeno je NMN jednou z molekul, které buňky mohou přímo přeměňovat na NAD+.
Strukturálně NMN obsahuje nikotinamidovou skupinu spojenou s ribózovým cukrem, na který je navázána fosfátová skupina. Enzym známý jako nikotinamid mononukleotid adenyltransferase neboli NMNAT pak katalyzuje krok vedoucí k tvorbě NAD+. [1]
Protože se NMN nachází v tomto metabolickém dráze blízko NAD+, výzkumníci zkoumají, zda podávání dodatečného NMN může u lidí zvýšit koncentraci NAD+.
Jedna randomizovaná, multicentrická, dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie zahrnovala 80 zdravých jedinců středního a staršího věku. Účastníci dostávali 300, 600 nebo 900 mg NMN denně po dobu 60 dnů. [2]
Vědci zaznamenali nárůst koncentrace NAD+ v krvi závislý na dávce ve všech skupinách užívajících NMN. Ve skupinách užívajících vyšší dávky bylo rovněž pozorováno zlepšení v testu šestiminutové chůze. [2]
Ne všechny výsledky se však zlepšily.
Například v této studii nebyl zjištěn žádný významný vliv suplementace NMN na měření citlivosti na inzulin. [2]
To je důležité rozlišení. Prokázání, že NMN zvyšuje hladinu NAD+ v krvi, potvrzuje biologickou aktivitu, ale neznamená to, že se automaticky objeví všechny navrhované metabolické, dlouhověké nebo výkonnostní účinky.
NMN se také přirozeně vyskytuje v malém množství v potravinách, mimo jiné v brokolici, zelí, okurkách a edamame. Množství přirozeně přítomná v potravinách jsou však mnohem menší než dávky zkoumané v mnoha studiích zaměřených na doplňky stravy.
Co je nikotinamid ribozid (NR)?
Nikotinamid ribosid, obvykle označovaný jako NR, je dalším prekursorem NAD+.
Je chemicky příbuzný NMN, ale není to stejná molekula.
NR se skládá z nikotinamidu spojeného s cukrem ribózou, bez fosfátové skupiny přítomné v NMN. V buňkách mohou enzymy zvané nikotinamid ribozid kinázy neboli NRK fosforylovat NR a přeměnit jej na NMN. NMN pak může být dále přeměněn na NAD+. [1]
Zjednodušená trasa tedy vypadá následovně:
NR → NMN → NAD+
To znamená, že NR se v této konkrétním dráze nachází o jeden enzymatický krok dříve než NMN.
NR bylo zkoumáno v několika kontrolovaných studiích na lidech.
V jedné z dřívějších farmakokinetických studií byly analyzovány jednorázové perorální dávky 100, 300 a 1000 mg. Vědci pozorovali změny v metabolismu NAD+ závislé na dávce a identifikovali dinukleotid nikotinamidové adeninové kyseliny, tj. NAAD, jako citlivý biomarker spojený s doplňováním NAD+. [3]
V další randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované zkřížené studii se zdraví jedinci středního a vyššího věku účastnili užívání NR po dvě šestitýdenní období. NR byla dobře snášena a zvyšovala markery související s metabolismem NAD+. Vědci však poznamenali, že jsou zapotřebí další studie k určení možných kardiovaskulárních účinků, včetně vlivu na krevní tlak a tuhost tepen. [4]
V osmitýdenní randomizované, dvojitě zaslepené studii s placebem byly hodnoceny denní dávky NR ve výši 100, 300 a 1000 mg u zdravých dospělých s nadváhou. Hladina NAD+ v plné krvi vzrostla v jednotlivých dávkovacích skupinách přibližně o 22%, 51% a 142%, přičemž během studie nebyly hlášeny žádné závažné bezpečnostní problémy. [5]
Další studie zahrnovala 120 zdravých osob ve věku 60–80 let, kterým byl po dobu osmi týdnů podáván přípravek obsahující NR a polyfenol pterostilben. Ve skupině užívající standardní dávku byla hladina NAD+ ve čtvrtém a osmém týdnu přibližně o 40% vyšší než výchozí hodnoty, zatímco skupina užívající vyšší dávku vykázala ještě výraznější nárůst. Ve skupině s placebem nebyla podobná změna pozorována. [6]
Tyto výzkumy poskytují důkazy, že perorální NR může u lidí měnit metabolismus NAD+.
Neukazují však, že samotné zvýšení NAD+ prostřednictvím NR musí vést k klinicky významným protistárnoucím, kardiovaskulárním, metabolickým nebo dlouhověkost souvisejícím účinkům.
Jsou NAD+ a NMN totéž?
Ne. NAD+ a NMN jsou různé molekuly.
NMN je prekurzor využívaný v biosyntéze NAD+, zatímco NAD+ je plně formovaný koenzym, který se přímo účastní mnoha metabolických reakcí a buněčných procesů. [1,2]
Toto rozlišení se snadno stírá, protože v komerčních a neformálních materiálech se výrazy jako „NAD+”, „NAD booster” a „NMN” často používají téměř zaměnitelně.
Z biochemického hlediska by však měly být zřetelně odděleny.
NMN musí projít dalším enzymatickým stupněm, než se stane NAD+. V této dráze enzymy NMNAT katalizují jeho přeměnu směrem k tvorbě NAD+.
Vytvořený NAD+ se pak může přímo účastnit oxidačně-redukčního metabolismu a působit jako substrát pro enzymy závislé na NAD+, včetně sirtuinů a PARP.
NR je ještě o jeden krok zpět.
Nejprve se přemění na NMN a poté se může účastnit syntézy NAD+. [1]
Užívání produktu obsahujícího NMN nebo NR tedy není totéž jako přímé dodání plně vytvořeného NAD+ do buněk.
Dodává prekurzorový materiál, který musí vstoupit do stávajících metabolických drah organismu.
Účinnost těchto drah se může také lišit mezi tkáněmi a závisět na fyziologických podmínkách. Vliv faktorů, jako je věk, metabolický stav, aktivita transportérů, exprese enzymů a typ tkáně, na odpověď na jednotlivé prekursory NAD+ zůstává předmětem výzkumu.
Který prekurzor se nejčastěji používá v produktech „zvyšujících NAD+”?
Jak NMN, tak NR jsou široce diskutovány jako prekursory zvyšující NAD+ a současné důkazy nenasvědčují tomu, že by některý z nich byl univerzálně lepší.
Jejich výzkumné historie se trochu liší.
NR poměrně brzy získal základnu výzkumu s účastí lidí, která zahrnuje randomizované a placebo kontrolované studie týkající se farmakokinetiky, snášenlivosti a změn v metabolismu NAD+. [3–6]
Výzkum NMN s účastí lidí se rozvinul později, ale také se výrazně rozšířil. Kontrolované studie ukázaly, že perorální NMN může zvyšovat hladinu NAD+ v krvi. [2]
Samotný počet studií však nerozhoduje o tom, který prekurzor je „lepší”.
Přímých studií porovnávajících NMN a NR u lidí za rovnocenných podmínek je stále málo. Rozdíly v dávkách, studovaných populacích, trvání, odebraných biologických vzorcích, formulacích a hodnocených kriteriích navíc ztěžují nepřímá srovnání.
Produkty označované v širším slova smyslu jako „doplňky stravy s NAD+” mohou obsahovat také další složky.
Některé obsahují niacin nebo nikotinamid, tedy tradiční formy vitamínu B3, které se rovněž podílejí na biosyntéze NAD+. Jiné kombinují NMN nebo NR s dalšími sloučeninami.
Z tohoto důvodu označení „doplněk NAD+” neznamená jednu konkrétní molekulu.
Záleží na skutečné účinné látce.
Produkt obsahující NR, produkt s NMN a přípravek obsahující nikotinamid mohou být všechny propagovány v kontextu NAD+, přestože využívají odlišné biochemické dráhy a mají odlišné základy důkazů.
Vědečtější přístup tedy spočívá v nejprve identifikaci konkrétního prekurzoru a následném posouzení důkazů týkajících se právě této molekuly, namísto pohlížení na celou kategorii doplňků NAD+ jako na jedinou intervenci.
Omezení současných důkazů
Většina studií s účastí lidí týkajících se NMN a NR byla poměrně krátká a obvykle trvala od několika týdnů do několika měsíců. Z tohoto důvodu zůstávají dlouhodobá, několikaletá data týkající se účinnosti a bezpečnosti omezená. [2,4–6]
Dalším důležitým omezením je malý počet dobře kontrolovaných studií přímo porovnávajících NMN s NR za stejných podmínek. Bez sladění dávky, populace, trvání a koncových bodů je obtížné určit, zda je některý prekursor trvale účinnější při zvyšování NAD+ v různých lidských tkáních.
Hladina NAD+ v krvi také není totéž jako prokázaný klinický účinek. Studie na lidech ukazují, že NMN a NR mohou měnit metabolismus NAD+, ale výsledky týkající se citlivosti na inzulín, kardiovaskulárních parametrů, fyzické výkonnosti a dalších navrhovaných účinků nebyly ve všech studiích konzistentně potvrzeny. [2,4]
Další neznámou jsou tkáňově specifické účinky. Nárůst pozorovaný v plné krvi automaticky neznamená stejný nárůst v mozku, kosterním svalstvu, játrech, srdci nebo jiných orgánech.
Při hodnocení literatury je třeba brát v úvahu také zdroje financování. Některé důležité výzkumy týkající se NR byly financovány nebo podporovány společnostmi spojenými s produkty obsahujícími prekursory NAD+, včetně studií využívajících Niagen a formulace NR s pterostilbenem. [5,6] Účast průmyslu sice neruší recenzované randomizované studie, ale zdroje financování a potenciální střety zájmů jsou důležitým prvkem při hodnocení souhrnu důkazů.
Zastrzeżenie
Tento článek má výhradně vzdělávací a vědecko-informační charakter. Nepředstavuje lékařskou pomoc, diagnózu, pokyny k léčbě, pokyny k dávkování ani doporučení pro užívání NAD+, NR, NMN, niacinu, nikotinamidu nebo jiných látek souvisejících s NAD+.
Výzkum NAD+ zahrnuje jak dobře známé biochemické mechanizmy, tak výsledky buněčných a zvířecích studií a studií na lidech s různou úrovní důkazů. Změny v metabolismu NAD+, aktivitě sirtuinů, mitochondriálních funkcích nebo jiných buněčných dráhách by neměly být interpretovány jako důkaz, že zvyšování NAD+ zabraňuje stárnutí, kardiovaskulárním onemocněním, neurologickým poruchám, metabolickým onemocněním či jiným stavům, ani že je léčí nebo zvrací.
Intervence zaměřené na zvýšení hladiny NAD+ a jejich dlouhodobé klinické důsledky zůstávají předmětem aktivního výzkumu. Výsledky mechanistických studií a zvýšení naměřené hladiny NAD+ se nemusí nutně promítnout do významných zdravotních přínosů u lidí.
Odkazy
[1] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). NAD+ intermediates: The biology and therapeutic potential of NMN and NR. Buněčný metabolismus, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). Účinnost a bezpečnost užívání doplňků stravy s β-nikotinamid mononukleotidem (NMN) u zdravých dospělých středního věku: Randomizovaná, multicentrická, dvojitě zaslepená, placebo kontrolovaná, paralelní klinická studie závislá na dávce. GeroScience, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[3] Trammell, S. A. J., Schmidt, M. S., Weidemann, B. J., Redpath, P., Jaksch, F., Dellinger, R. W., Li, Z., Abel, E. D., Migaud, M. E., & Brenner, C. (2016). Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in mice and humans. Nature Communications, 7, 12948. https://doi.org/10.1038/ncomms12948
[4] Martens, C. R., Denman, B. A., Mazzo, M. R., Armstrong, M. L., Reisdorph, N., McQueen, M. B., Chonchol, M., & Seals, D. R. (2018). Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults. Nature Communications, 9, 1286. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03421-7
[5] Conze, D., Brenner, C., & Kruger, C. L. (2019). Safety and metabolism of long-term administration of NIAGEN (nicotinamide riboside chloride) in a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of healthy overweight adults. Vědecké zprávy, 9, 9772. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46120-z
[6] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Opakovaná dávka NRPT (nikotinamid ribosid a pterostilben) bezpečně a udržitelně zvyšuje hladiny NAD+ u lidí: Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie kontrolovaná placebem. npj Aging and Mechanisms of Disease, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9