Si has estado explorando productos etiquetados como „suplementos de NAD+”, es posible que hayas notado que muchos de ellos no contienen NAD+ en absoluto. En su lugar, suelen contener compuestos como NMN o NR. La razón se debe a la bioquímica. El NMN, el NR, la niacina y la nicotinamida pueden actuar como precursores que el cuerpo utiliza para producir NAD+. Sin embargo, entran en el metabolismo del NAD+ en diferentes etapas y no deben considerarse compuestos intercambiables. Comprender estas diferencias ayuda a explicar por qué los científicos estudian los precursores de NAD+, cómo se convierten el NMN y el NR en NAD+, y por qué un aumento en los niveles medidos de NAD+ no significa automáticamente que se vayan a producir todos los efectos beneficiosos para la salud que se le atribuyen.
¿Qué es un precursor de NAD+ y en qué se diferencia del propio NAD+?
Un precursor de NAD+ es una molécula que el organismo puede utilizar como materia prima para producir NAD+ a través de una o varias reacciones enzimáticas. Por lo tanto, el precursor está relacionado con la producción de NAD+, pero no es NAD+ en sí mismo. [1]
Esta distinción es especialmente importante en el caso de los suplementos.
NAD+ es una molécula relativamente grande y cargada, y la evidencia de que el NAD+ intacto tomado por vía oral se absorbe eficientemente y se entrega directamente a las células sigue siendo limitada. Por esta razón, el interés de la investigación se ha desplazado hacia moléculas precursoras más pequeñas que pueden ingresar a las vías de biosíntesis de NAD+ y luego ser convertidas por las enzimas del organismo. [1]
Varios compuestos pueden contribuir a la síntesis de NAD+.
Entre ellas se encuentran las formas tradicionales de vitamina B3, como la niacina y la nicotinamida, así como dos moléculas que han ganado especial importancia en la investigación sobre el NAD+:
- mononucleótido de nicotinamida (NMN);
- ribósido de nicotinamida (NR).
NMN y NR entran en la vía relativamente cerca del propio NAD+. Esta es una de las razones por las que se han convertido en un importante objeto de investigación sobre si la suplementación con precursores puede alterar la disponibilidad de NAD+ en humanos. [1]
Sin embargo, describirlos como precursores de NAD+ no significa que NMN, NR y NAD+ sean química o biológicamente idénticos.
¿Qué es el NMN y cuál es su relación con el NAD+?
Mononucleótido de nicotinamida, habitualmente abreviado como NMN, es un compuesto intermedio de ocurrencia natural en la biosíntesis de NAD+.
Para decirlo de forma sencilla, el NMN es una de las moléculas que las células pueden convertir directamente en NAD+.
Estructuralmente, el NMN contiene un grupo nicotinamida unido a un azúcar ribosa, al que se adjunta un grupo fosfato. Una enzima denominada nicotinamida mononucleótido adeniltransferasa, o NMNAT, cataliza entonces el paso que conduce a la formación de NAD+. [1]
Como el NMN se encuentra cerca del NAD+ en esta vía, los investigadores están comprobando si el suministro de NMN adicional puede aumentar las concentraciones de NAD+ en humanos.
En un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo participaron 80 adultos sanos de mediana y avanzada edad. Los participantes recibieron 300, 600 o 900 mg de NMN al día durante 60 días. [2]
Los investigadores observaron un aumento dependiente de la dosis en la concentración de NAD+ en sangre en todos los grupos que recibieron NMN. En los grupos que tomaron dosis más altas también se observó una mejora en la prueba de la marcha de seis minutos. [2]
Sin embargo, no todos los resultados mejoraron.
Por ejemplo, en este estudio no se encontró un efecto significativo de la suplementación con NMN en las medidas de sensibilidad a la insulina. [2]
Esta es una distinción importante. Demostrar que el NMN aumenta los niveles de NAD+ en sangre confirma la actividad biológica, pero no significa que aparezcan automáticamente todos los efectos metabólicos, de longevidad o relacionados con el rendimiento propuestos.
El NMN también se encuentra de forma natural en pequeñas cantidades en los alimentos, entre otros en el brócoli, el repollo, los pepinos y el edamame. Sin embargo, las cantidades presentes de forma natural en los alimentos son mucho menores que las dosis estudiadas en muchos ensayos de suplementación.
¿Qué es el ribósido de nicotinamida (NR)?
Ribósido de nicotinamida, comúnmente conocido como NR, es otro precursor de NAD+.
Está químicamente relacionado con el NMN, pero no es la misma molécula.
El NR consta de nicotinamida unida a un azúcar ribosa, sin el grupo fosfato presente en el NMN. En las células, las enzimas llamadas nicotinamida ribosida kinasas, o NRK, pueden fosforilar el NR y convertirlo en NMN. Posteriormente, el NMN puede convertirse aún más en NAD+. [1]
El recorrido simplificado queda, por tanto, de la siguiente manera:
NR → NMN → NAD+
Esto significa que el NR se encuentra un paso enzimático antes que el NMN en esta vía específica.
NR se ha evaluado en varios ensayos controlados en humanos.
En uno de los estudios farmacocinéticos anteriores se analizaron dosis orales únicas de 100, 300 y 1000 mg. Los investigadores observaron cambios dependientes de la dosis en el metabolismo del NAD+ e identificaron el dinucleótido de nicotinamida y adenina, es decir, el NAAD, como un biomarcador sensible relacionado con la reposición de NAD+. [3]
En otro ensayo cruzado aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en el que participaron personas sanas de mediana edad y mayores que recibieron NR durante dos periodos de seis semanas, el NR fue bien tolerado y aumentó los marcadores relacionados con el metabolismo del NAD+. Sin embargo, los investigadores señalaron que se necesitan más estudios para determinar los posibles efectos cardiovasculares, incluido el impacto en la presión arterial y la rigidez arterial. [4]
En un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de ocho semanas de duración, se evaluaron dosis diarias de NR de 100, 300 y 1000 mg en adultos sanos con sobrepeso. Los niveles de NAD+ en sangre total aumentaron en aproximadamente 22%, 51% y 142%, respectivamente, en los tres grupos de dosificación, sin que se notificaran problemas de seguridad significativos durante el estudio. [5]
En otro estudio participaron 120 personas sanas de entre 60 y 80 años, que recibieron durante ocho semanas un preparado que contenía NR y el polifenol pterostilbeno. En el grupo que tomó la dosis estándar, los niveles de NAD+ fueron aproximadamente un 40% más altos con respecto a los valores iniciales en la cuarta y la octava semana, mientras que el grupo que recibió una dosis mayor mostró un aumento aún mayor. En el grupo del placebo no se observó un cambio similar. [6]
Estos estudios proporcionan evidencia de que el NR oral puede alterar el metabolismo del NAD+ en humanos.
Sin embargo, no demuestran que el mero aumento de NAD+ mediante NR deba conducir a efectos antienvejecimiento, cardiovasculares, metabólicos o relacionados con la longevidad clínicamente significativos.
¿Son el NAD+ y el NMN lo mismo?
No. El NAD+ y el NMN son moléculas diferentes.
El NMN es un precursor utilizado en la biosíntesis de NAD+, mientras que el NAD+ es una coenzima completamente formada que participa directamente en numerosas reacciones metabólicas y procesos celulares. [1,2]
Esta distinción se difumina fácilmente, ya que en los materiales comerciales e informales términos como „NAD+”, „potenciador de NAD” y „NMN” a menudo se usan casi indistintamente.
Desde el punto de vista bioquímico, sin embargo, deberían distinguirse claramente.
El NMN debe pasar por una etapa enzimática adicional antes de convertirse en NAD+. En esta vía, las enzimas NMNAT catalizan su conversión hacia la formación de NAD+.
El NAD+ formado puede participar directamente en el metabolismo oxidorreductor y actuar como sustrato para enzimas dependientes de NAD+, incluidas las sirtuinas y las PARP.
NR se encuentra todavía un paso antes.
Primero se convierte en NMN y luego puede participar en la síntesis de NAD+. [1]
Por lo tanto, tomar un producto que contenga NMN o NR no es lo mismo que suministrar NAD+ completamente formado directamente a las células.
Proporciona un material precursor que debe entrar en las rutas metabólicas existentes del organismo.
La eficacia de estas vías también puede variar entre los tejidos y depender de las condiciones fisiológicas. El impacto de factores como la edad, el estado metabólico, la actividad de los transportadores, la expresión enzimática y el tipo de tejido en la respuesta a los distintos precursores de NAD+ sigue siendo objeto de estudio.
¿Qué precursor se utiliza más comúnmente en los productos „aumentadores de NAD+”?
Tanto el NMN como el NR se discuten ampliamente como precursores que aumentan el NAD+, y la evidencia actual no indica que ninguno de los dos sea universalmente mejor.
Sus historiales de búsqueda difieren ligeramente.
NR adquirió una base de investigación en humanos relativamente temprana, que incluye ensayos aleatorizados y controlados con placebo sobre la farmacocinética, la tolerancia y los cambios en el metabolismo de NAD+. [3–6]
Los estudios en humanos sobre el NMN se desarrollaron más tarde, pero también se han ampliado considerablemente. Ensayos controlados han demostrado que el NMN oral puede aumentar los niveles de NAD+ en la sangre. [2]
Sin embargo, el mero número de estudios no determina cuál precursor es „mejor”.
Los estudios directos que comparan NMN y NR en humanos en condiciones equivalentes siguen siendo escasos. Las diferencias en las dosis, las poblaciones estudiadas, la duración, las muestras biológicas recolectadas, las formulaciones y los criterios de valoración evaluados dificultan aún más las comparaciones indirectas.
Los productos denominados ampliamente como „suplementos de NAD+” también pueden contener otros ingredientes.
Algunas contienen niacina o nicotinamida, es decir, formas tradicionales de vitamina B3 que también participan en la biosíntesis de NAD+. Otras combinan NMN o NR con compuestos adicionales.
Por este motivo, el término „suplemento de NAD+” no se refiere a una sola molécula específica.
El ingrediente activo real es lo que importa.
Un producto que contiene NR, un producto con NMN y un preparado que contiene nicotinamida pueden anunciarse todos en el contexto del NAD+, a pesar de que utilizan diferentes vías bioquímicas y tienen bases de evidencia distintas.
Un enfoque más científico consiste, por lo tanto, en identificar primero un precursor específico y luego evaluar las evidencia sobre esa molécula en particular, en lugar de tratar toda la categoría de suplementos de NAD+ como una sola intervención.
Limitaciones de la evidencia actual
La mayoría de los estudios en humanos sobre el NMN y el NR han sido relativamente cortos y suelen durar desde unas pocas semanas hasta unos pocos meses. Por esta razón, los datos a largo plazo y de varios años sobre la eficacia y la seguridad siguen siendo limitados. [2,4–6]
Otro límite importante es el pequeño número de estudios bien controlados que comparan directamente el NMN con el NR en las mismas condiciones. Sin igualar la dosis, la población, la duración y los criterios de valoración, es difícil determinar si algún precursor es sistemáticamente más eficaz para aumentar el NAD+ en diversos tejidos humanos.
El nivel de NAD+ en sangre tampoco es lo mismo que el efecto clínico demostrado. Los estudios en humanos muestran que el NMN y el NR pueden alterar el metabolismo del NAD+, pero los resultados sobre la sensibilidad a la insulina, los parámetros cardiovasculares, la capacidad física y otros efectos propuestos no se han confirmado de manera consistente en todos los estudios. [2,4]
Otra incógnita son los efectos específicos de los tejidos. El aumento observado en la sangre completa no implica automáticamente el mismo aumento en el cerebro, el músculo esquelético, el hígado, el corazón u otros órganos.
Al evaluar la literatura, también se deben tener en cuenta las fuentes de financiación. Algunas investigaciones importantes sobre el NR fueron financiadas o respaldadas por empresas relacionadas con productos que contienen precursores de NAD+, incluidos estudios con Niagen y formulaciones de NR con pterostilbeno. [5,6] La participación de la industria no invalida los estudios aleatorizados revisados por pares, pero las fuentes de financiación y los posibles conflictos de intereses son un elemento importante al evaluar el conjunto total de pruebas.
Descargo de responsabilidad
El presente artículo tiene exclusivamente fines educativos y científico-informativos. No constituye consejo médico, diagnóstico, pautas de tratamiento, instrucciones de dosificación ni recomendación de uso de NAD+, NR, NMN, niacina, nicotinamida u otros compuestos relacionados con el NAD+.
La investigación sobre el NAD+ abarca tanto mecanismos bioquímicos bien conocidos como resultados de estudios celulares, en animales y en humanos con diversos niveles de evidencia. Los cambios en el metabolismo del NAD+, la actividad de las sirtuinas, la función mitocondrial u otras vías celulares no deben interpretarse como prueba de que el aumento del NAD+ prevenga el envejecimiento, las enfermedades cardiovasculares, los trastornos neurológicos, las enfermedades metabólicas u otras afecciones, ni de que las cure o revierta.
Las intervenciones destinadas a aumentar los niveles de NAD+ y sus efectos clínicos a largo plazo siguen siendo objeto de investigación activa. Los resultados de los estudios mecanísticos y el aumento de los niveles medidos de NAD+ no necesariamente se traducen en beneficios para la salud significativos en humanos.
Referencias
[1] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). Intermedios de NAD+: La biología y el potencial terapéutico de NMN y NR. Metabolismo celular, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G. y Kumbhar, V. (2022). La eficacia y seguridad de la suplementación con β-nicotinamida mononucleótido (NMN) en adultos sanos de mediana edad: un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos y dependiente de la dosis. Gerociencia, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[3] Trammell, S. A. J., Schmidt, M. S., Weidemann, B. J., Redpath, P., Jaksch, F., Dellinger, R. W., Li, Z., Abel, E. D., Migaud, M. E., & Brenner, C. (2016). El ribósido de nicotinamida tiene una biodisponibilidad única y por vía oral en ratones y humanos. Nature Communications, 7, 12948. https://doi.org/10.1038/ncomms12948
[4] Martens, C. R., Denman, B. A., Mazzo, M. R., Armstrong, M. L., Reisdorph, N., McQueen, M. B., Chonchol, M., y Seals, D. R. (2018). Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults. Nature Communications, 9, 1286. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03421-7
[5] Conze, D., Brenner, C., & Kruger, C. L. (2019). Safety and metabolism of long-term administration of NIAGEN (nicotinamide riboside chloride) in a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of healthy overweight adults. Informes científicos, 9, 9772. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46120-z
[6] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., y Marcotulli, E. (2017). Repeat dose NRPT (nicotinamide riboside and pterostilbene) increases NAD+ levels in humans safely and sustainably: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. npj Aging and Mechanisms of Disease, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9