Ak ste prechádzali produkty označené ako „suplementy NAD+”, mohli ste si všimnúť, že mnohé z nich samotný NAD+ vôbec neobsahujú. Namiesto toho často obsahujú zlúčeniny ako NMN alebo NR. Dôvod vyplýva z biochémie. NMN, NR, niacín a nikotínamid môžu pôsobiť ako prekuzory, ktoré telo využíva na produkciu NAD+. Do metabolizmu NAD+ však vstupujú v rôznych fázach a nemali by sa považovať za zameniteľné zlúčeniny. Pochopenie týchto rozdielov pomáha objasniť, prečo vedci skúmajú prekurzory NAD+, akým spôsobom sa NMN a NR premieňajú na NAD+ a prečo zvýšenie meranej hladiny NAD+ automaticky neznamená, že sa dostavia všetky jemu pripisované zdravotné účinky.
Čo je to prekurzor NAD+ a v čom sa líši od samotného NAD+?
Prekurzor NAD+ je molekula, ktorú organizmus môže využiť ako východiskový materiál na výrobu NAD+ prostredníctvom jednej alebo viacerých enzymatických reakcií. Prekurzor je teda spojený s výrobou NAD+, ale sám o sebe nie je NAD+. [1]
Toto rozlíšenie je mimoriadne dôležité v prípade doplnkov výživy.
NAD+ je pomerne veľká a nabitá molekula a dôkazy o tom, že perorálne prijatý neporušený NAD+ sa účinne vstrebáva a priamo dodáva do buniek, zostávajú obmedzené. Z tohto dôvodu sa výskumný záujem presunul smerom k menším prekurzorovým molekulám, ktoré môžu vstúpiť do dráh biosyntézy NAD+ a následne byť premenené enzýmami v organizme. [1]
K syntéze NAD+ môže prispievať niekoľko zlúčenín.
Patria sem tradičné formy vitamínu B3, ako sú niacín a nikotínamid, ako aj dve molekuly, ktoré získali osobitný význam v sérii výskumov NAD+:
- nikotínamid mononukleotid (NMN);
- nikotínamid ribozid (NR).
NMN a NR vstupujú do dráhy relatívne blízko samotného NAD+. To je jeden z dôvodov, prečo sa stali dôležitým predmetom výskumu zameraného na to, či suplementácia prekurzormi môže meniť dostupnosť NAD+ u ľudí. [1]
Označenie ich za prekurzorov NAD+ však neznamená, že NMN, NR a NAD+ sú chemicky alebo biologicky identické.
Čo je to NMN a aký má vzťah k NAD+?
Nikotínamid mononukleotid, zvyčajne skracovaný ako NMN, je prirodzene sa vyskytujúci medziprodukt v biosyntéze NAD+.
Zjednodušene povedané, NMN je jednou z molekúl, ktoré bunky dokážu priamo premieňať na NAD+.
Z hľadiska štruktúry obsahuje NMN nikotínamidovú skupinu spojenú s ribózovým cukrom, ku ktorému je pripojená fosfátová skupina. Enzým známy ako nikotínamid mononukleotid adenyltransferase, teda NMNAT, potom katalyzuje krok vedúci k tvorbe NAD+. [1]
Keďže sa NMN nachádza blisko NAD+ v tejto dráhe, výskumníci skúmajú, či podávanie dodatočného NMN môže zvýšiť koncentráciu NAD+ u ľudí.
Jedna randomizovaná, multicentrická, dvojito zaslepená, placebo kontrolovaná štúdia zahŕňala 80 zdravých účastníkov v strednom a staršom veku. Účastníci dostávali 300, 600 alebo 900 mg NMN denne počas 60 dní. [2]
Výskumníci zaznamenali nárast koncentrácie NAD+ v krvi závislý od dávky vo všetkých skupinách užívajúcich NMN. V skupinách užívajúcich vyššie dávky sa pozorovalo aj zlepšenie v teste 6-minútovej chôdze. [2]
Nie všetky výsledky sa však zlepšili.
Napríklad v tejto štúdii sa nezistil žiadny významný vplyv suplementácie NMN na merania citlivosti na inzulín. [2]
Toto je dôležité rozlíšenie. Preukázanie, že NMN zvyšuje hladinu NAD+ v krvi, potvrdzuje biologickú aktivitu, ale neznamená to, že sa automaticky dostavia všetky navrhované metabolické, dlhoveké alebo výkonnostné účinky.
NMN sa tiež prirodzene vyskytuje v malých množstvách v potrave, okrem iného v brokolici, kapuste, uhorkách a edamame. Množstvá prítomné prirodzene v potrave sú však oveľa menšie ako dávky skúmané v mnohých suplementačných štúdiách.
Čo je to nikotizamid ribozid (NR)?
Nikotínamid ribozid, často označovaný ako NR, je ďalším prekuzorom NAD+.
Chemicky súvisí s NMN, ale nie je to tá istá molekula.
NR sa skladá z nikotínamidu spojeného s ribózovým cukrom, bez fosfátovej skupiny prítomnej v NMN. V bunkách môžu enzýmy nazývané nikotínamid ribozid kinázy, teda NRK, fosforylovať NR a premieňať ho na NMN. Následne sa NMN môže ďalej premieňať na NAD+. [1]
Zjednodušená trasa vyzerá nasledovne:
NR → NMN → NAD+
To znamená, že NR sa v tomto konkrétnom dráhe nachádza o jeden enzymatický krok skôr ako NMN.
NR sa skúmal v niekoľkých kontrolovaných štúdiách na ľuďoch.
Jedna z predchádzajúcich farmakokinetických štúdií analyzovala jednorazové perorálne dávky 100, 300 a 1000 mg. Vedci pozorovali zmeny v metabolizme NAD+ závislé od dávky a identifikovali dinukleotid kyseliny nikotínovej a adenínu, teda NAAD, ako citlivý biomarkér spojený s dopĺňaním NAD+. [3]
V ďalšej randomizovanej, dvojito zaslepenej skríženej štúdii kontrolovanej placebom sa zúčastnili zdraví dobrovoľníci v strednom a staršom veku, ktorým podávali NR počas dvoch šiestatýždňových období. NR bol dobre tolerovaný a zvyšoval ukazovatele súvisiace s metabolizmom NAD+. Vedci však poznamenali, že sú potrebné ďalšie štúdie na stanovenie možných kardiovaskulárnych účinkov, vrátane vplyvu na krvný tlak a tuhosť tepien. [4]
V osemtýždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii kontrolovanej placebom sa hodnotili denné dávky NR v množstve 100, 300 a 1000 mg u zdravých dospelých s nadváhou. Hladina NAD+ v plnej krvi sa v troch dávkovacích skupinách zvýšila približne o 22%, 51% a 142%, pričom počas štúdie neboli hlásené žiadne závažné bezpečnostné problémy. [5]
V ďalšej štúdii sa zúčastnilo 120 zdravých osôb vo veku 60–80 rokov, ktoré počas ôsmich týždňov užívali prípravok obsahujúci NR a polyfenol pterostilbén. V skupine, ktorá užívala štandardnú dávku, bola hladina NAD+ v štvrtom a ôsmom týždni približne o 40% vyššia v porovnaní s východiskovými hodnotami, zatiaľ čo skupina, ktorá dostávala vyššiu dávku, vykazovala ešte väčší nárast. V skupine s placebom nebola pozorovaná podobná zmena. [6]
Tieto štúdie poskytujú dôkazy, že perorálny NR môže u ľudí meniť metabolizmus NAD+.
Neukazujú však, že samotné zvýšenie NAD+ prostredníctvom NR musí viesť k významným klinickým protistarnúcim, kardiovaskulárnym, metabolickým alebo s dlhovekosťou súvisiacim účinkom.
Sú NAD+ a NMN to isté?
Nie. NAD+ a NMN sú rôzne molekuly.
NMN je prekurzor využívaný pri biosyntéze NAD+, zatiaľ čo NAD+ je plne vytvorený koenzým, ktorý sa priamo podieľa na mnohých metabolických reakciách a bunkových procesoch. [1,2]
Toto rozlíšenie sa ľahko stiera, pretože v komercných a neformálnych materiáloch sa výrazy ako „NAD+”, „NAD booster” a „NMN” často používajú takmer zameniťelne.
Z biochemického hľadiska by sa však mali zreteľne rozlišovať.
NMN musí prejsť ďalším enzymatickým etapou, kým sa stane NAD+. V tejto dráhe enzýmy NMNAT katalizujú jeho premenu smerom k tvorbe NAD+.
Vytvorený NAD+ sa potom môže priamo zúčastňovať na redoxnom metabolizme a pôsobiť ako substrát pre enzýmy závislé od NAD+, vrátane sirtuínov a PARP.
NR je ešte o jeden krok vpred.
Najprv sa premení na NMN a potom sa môže podieľať na syntéze NAD+. [1]
Užívanie produktu obsahujúcego NMN alebo NR preto nie je to isté ako priame dodanie plne formovaného NAD+ do buniek.
Poskytuje prekurzorový materiál, ktorý musí vstúpiť do existujúcich metabolických dráh organizmu.
Účinnosť týchto dráh sa môže líšiť aj medzi tkanivami a závisieť od fyziologických podmienok. Vplyv takých faktorov, ako je vek, metabolický stav, aktivita transportérov, expresia enzýmov a typ tkaniva, na odpoveď na jednotlivé prekurzory NAD+ zostáva predmetom výskumu.
Ktorý prekursor sa najčastejšie používa v produktoch „zvyšujúcich NAD+”?
Zarówno NMN, ako aj NR sú sa široko diskutujú ako prekurzory zvyšujúce NAD+ a súčasné dôkazy nenaznačujú, že by niektorý z nich bol univerzálne lepší.
Ich výskumné histórie sa trochu líšia.
NR stosunkowo skoro získal základňu štúdií na ľuďoch, vrátane randomizovaných a placebo kontrolovaných štúdií zameraných na farmakokinetiku, znášanlivosť a zmeny v metabolizme NAD+. [3–6]
Výskum NMN s účasťou ľudí sa vyvinul neskôr, ale taktiež sa výrazne rozšíril. Kontrolované štúdie ukázali, že perorálny NMN môže zvyšovať hladinu NAD+ v krvi. [2]
Samotný počet štúdií však nerozhoduje o tom, ktorý prekursor je „lepší”.
Priamych štúdií porovnávajúcich NMN a NR u ľudí za rovnakých podmienok je stále málo. Rozdiely v dávkach, skúmaných populáciách, trvaní, odobratých biologických vzorkách, formuláciách a hodnotených parametroch navyše sťažujú nepriame porovnania.
Produkty často označované ako „doplnky NAD+” môžu obsahovať aj ďalšie zložky.
Niektoré obsahujú niacín alebo nikotínamid, teda tradičné formy vitamínu B3, ktoré sa taktiež podieľajú na biosyntéze NAD+. Iné kombinujú NMN alebo NR s ďalšími zlúčeninami.
Z tohto dôvodu označenie „suplement NAD+” neznamená jednu konkrétnu molekulu.
Skutočný účinný komponent záleží.
Produkt obsahujúci NR, produkt s NMN a prípravok obsahujúci nikotínamid môžu byť všetky propagované v kontexte NAD+, hoci využívajú odlišné biochemické dráhy a majú rozdielne základy dôkazov.
Vedeckší prístup preto spočíva v najprv identifikovaní konkrétneho prekurzora a následnom posúdení dôkazov týkajúcich sa práve tejto molekuly, namiesto toho, aby sa celá kategória doplnkov NAD+ považovala za jednu intervenciu.
Obmedzenia súčasných dôkazov
Väčšina štúdií s účasťou ľudí týkajúcich sa NMN a NR bola pomerne krátka a zvyčajne trvala od niekoľkých týždňov do niekoľkých mesiacov. Z tohto dôvodu sú dlhodobé, niekoľkoročné údaje o účinnosti a bezpečnosti naďalej obmedzené. [2,4–6]
Ďalším dôležitým obmedzením je malý počet dobre kontrolovaných štúdií priamo porovnávajúcich NMN s NR za rovnakých podmienok. Bez zosúladenia dávky, populácie, trvania a koncových bodov je ťažké určiť, či je niektorý prekurzor dôsledne účinnejší pri zvyšovaní NAD+ v rôznych ľudských tkanivách.
Hladina NAD+ v krvi takisto nie je to isté ako preukázaný klinický účinok. Štúdie na ľuďoch ukazujú, že NMN a NR môžu meniť metabolizmus NAD+, ale výsledky týkajúce sa citlivosti na inzulín, kardiovaskulárnych parametrov, fyzickej výkonnosti a iných navrhovaných účinkov sa vo všetkých štúdiách konzistentne potvrdzovali. [2,4]
Ďalšou neznámou sú tkanivovo-špecifické účinky. Nárast pozorovaný v plnej krvi automaticky neznamená rovnaký nárast v mozgu, kostrovom svalstve, pečeň, srdci alebo iných orgánoch.
Pri hodnotení literatúry je potrebné zohľadňovať aj zdroje financovania. Niektoré dôležité výskumy týkajúce sa NR boli financované alebo podporované spoločnosťami spojenými s produktmi obsahujúcimi prekuzory NAD+, vrátane štúdií s použitím prípravku Niagen a formulácií NR s pterostilbenom. [5,6] Účasť priemyslu nespochybňuje recenzované randomizované štúdie, ale zdroje financovania a potenciálne konflikty záujmov sú dôležitým prvkom pri hodnotení celkového súboru dôkazov.
Zrieknutie sa zodpovednosti
Tento článok má výhradne vzdelávací a vedecko-informačný charakter. Nepredstavuje lekársku pomoc, diagnózu, pokyny týkajúce sa liečby, pokyny na dávkovanie ani odporúčania na používanie NAD+, NR, NMN, niacínu, nikotínamidu alebo iných zlúčenín súvisiacich s NAD+.
Výskum NAD+ zahŕňa dobre známe biochemické mechanizmy, ako aj výsledky bunkových a zvieracích štúdií a štúdií na ľuďoch s rôznou úrovňou dôkazov. Zmeny v metabolizme NAD+, aktivite sirtuínov, funkciách mitochondrií alebo iných bunkových dráhach by sa nemali interpretovať ako dôkaz, že zvyšovanie NAD+ zabraňuje starnutiu, kardiovaskulárnym ochoreniam, neurologickým poruchám, metabolickým ochoreniam či iným ochoreniam, ani že ich lieči alebo vracia späť.
Intervencie zamerané na zvýšenie hladiny NAD+ a ich dlhodobé klinické účinky zostávajú predmetom aktívneho výskumu. Výsledky mechanistických štúdií a nárast meranej hladiny NAD+ sa nemusia nutne premeniť na významné zdravotné prínosy u ľudí.
Odkazy
[1] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). Medziprodukty NAD+: Biológia a terapeutický potenciál NMN a NR. Bunkový metabolizmus, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). Účinnosť a bezpečnosť suplementácie β-nikotínamid mononukleotidom (NMN) u zdravých ľudí v strednom veku: Randomizovaná, multicentrická, dvojito zaslepená, placebo kontrolovaná klinická štúdia s paralelnými skupinami a závislosťou od dávky. GeroScience, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[3] Trammell, S. A. J., Schmidt, M. S., Weidemann, B. J., Redpath, P., Jaksch, F., Dellinger, R. W., Li, Z., Abel, E. D., Migaud, M. E., & Brenner, C. (2016). Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in mice and humans. Nature Communications, 7, 12948. https://doi.org/10.1038/ncomms12948
[4] Martens, C. R., Denman, B. A., Mazzo, M. R., Armstrong, M. L., Reisdorph, N., McQueen, M. B., Chonchol, M., & Seals, D. R. (2018). Dlhodobé užívanie doplnkov s nikotínamid ribozitom je dobre tolerované a zvyšuje hladinu NAD+ u zdravých ľudí v strednom a staršom veku. Nature Communications, 9, 1286. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03421-7
[5] Conze, D., Brenner, C., & Kruger, C. L. (2019). Safety and metabolism of long-term administration of NIAGEN (nicotinamide riboside chloride) in a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of healthy overweight adults. Vedecké správy, 9, 9772. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46120-z
[6] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Opakovaná dávka NRPT (nikotínamid ribozid a pterostilbén) bezpečne a udržateľne zvyšuje hladiny NAD+ u ľudí: Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia kontrolovaná placebom. npj Aging and Mechanisms of Disease, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9