Alcune fonti formulano affermazioni prudenti, come „può sostenere l'energia cellulare”, mentre altre presentano affermazioni molto più spinte, ad esempio „inverte il processo di invecchiamento”. Questo articolo si concentra su ciò che la ricerca pubblicata su cellule, modelli animali e studi clinici sull'uomo dimostra realmente. Le prove sono organizzate secondo i meccanismi biologici, con una chiara distinzione tra i processi ben documentati e i benefici dimostrati negli esseri umani. I risultati qui discussi riflettono i dati scientifici e non devono essere interpretati come affermazioni mediche confermate.
Cosa collegano realmente gli studi al livello di NAD+?
Prima di discutere le singole categorie di potenziali benefici, è importante stabilire il corretto contesto scientifico. Il NAD+ è un coenzima coinvolto in centinaia di reazioni cellulari, motivo per cui la ricerca che lo collega ai processi legati alla salute copre un lunghissimo intervallo di biologia, tra cui il metabolismo energetico, la riparazione del DNA, la regolazione genica e altre funzioni cellulari.
Un ruolo biologico così ampio è uno dei motivi per cui le affermazioni sul NAD+ possono sembrare molto estese. La forza delle prove varia tuttavia notevolmente a seconda della specifica affermazione. Alcune relazioni, come il ruolo del NAD+ nel metabolismo energetico, appartengono a una biochimica consolidata da tempo. Altre questioni, come ad esempio se l'aumento del NAD+ attraverso l'integrazione fornisca specifici benefici clinici negli esseri umani, sono molto più recenti, meno certe e spesso supportate da risultati ambigui [1,2].
Questi due tipi di prove non devono essere considerati equivalenti. Dimostrare che il NAD+ è essenziale per un determinato processo biologico non è la stessa cosa che provare che l'integrazione con un precursore del NAD+ migliora un determinato risultato di salute negli esseri umani. Manteniamo questa distinzione in tutto l'articolo.
Energia cellulare e funzione mitocondriale
Le basi biologiche in quest'area sono ben stabilite. Il NAD+ svolge un ruolo chiave nei processi attraverso i quali le cellule convertono i nutrienti in ATP, la principale forma di energia cellulare utilizzabile. Partecipa al trasferimento di elettroni durante la glicolisi, il ciclo dell'acido citrico e la catena di trasporto degli elettroni mitocondriale [1]. È un elemento fondamentale della biochimica cellulare.
Le prove cliniche derivate da studi sull'uomo che collegano l'integrazione di precursori di NAD+ a effetti funzionali legati all'energia sono più limitate, sebbene in alcuni studi siano stati registrati cambiamenti misurabili.
In uno studio randomizzato, controllato con placebo e a dosi multiple, 80 soggetti sani di età media e avanzata hanno ricevuto 300 mg, 600 mg o 900 mg di NMN al giorno per 60 giorni. Nei partecipanti dei gruppi a dosaggio più elevato è stato osservato un miglioramento delle prestazioni nel test del cammino di 6 minuti rispetto al valore basale. Questo risultato potrebbe essere correlato a cambiamenti nel metabolismo energetico, ma i ricercatori lo hanno considerato un esito esplorativo che richiede conferma in studi più grandi e mirati [3].
In un altro studio, a 12 uomini anziani è stato somministrato riboside di nicotinamide per 21 giorni. L'intervento ha modificato in modo significativo il metaboloma del NAD+ nei muscoli e ha indotto pattern trascrittenziali associati a una ridotta segnalazione infiammatoria nei muscoli scheletrici. Tuttavia, non è stato riscontrato alcun miglioramento significativo della forza della presa della mano, della forza relativa o dei parametri della bioenergetica mitocondriale del muscolo scheletrico, inclusa la fosforilazione ossidativa dipendente dal complesso I e II e il contenuto mitocondriale [4].
Questo è un importante esempio di un modello più ampio osservato nella ricerca sul NAD+. L'aumento dei livelli di NAD+ o dei metaboliti correlati nel sangue o nei tessuti non porta automaticamente a un miglioramento misurabile di ogni risultato funzionale che potrebbe teoricamente essere collegato a questi percorsi.
Riparazione del DNA e mantenimento della funzione cellulare
Il legame meccanicistico tra il NAD+ e la riparazione del DNA è ben documentato.
Gli enzimi PARP, ovvero le poli(ADP-ribosio) polimerasi, partecipano al rilevamento e alla riparazione dei danni al DNA. Questi enzimi utilizzano il NAD+ come substrato nel processo di riparazione, il che significa che l'attività di riparazione del DNA consuma direttamente il NAD+ cellulare [5].
Questa dipendenza è uno dei motivi per cui l'aumento dei danni al DNA legati all'età è considerato un potenziale fattore che contribuisce al calo della disponibilità di NAD+ con l'invecchiamento. Una maggiore attivazione dei percorsi di riparazione dipendenti da PARP può aumentare il consumo di NAD+ [2].
Gli studi che utilizzano cellule derivate da pazienti hanno anche analizzato il modo in cui i complessi di riparazione del DNA si formano e si disgregano nei siti di danno. Questi risultati suggeriscono che le interazioni tra l'attività di PARP, la disponibilità di NAD+ e l'enzima SIRT6 dipendente da NAD+ possono influenzare la tempistica e la regolazione dei processi di riparazione [5].
Questi sono dettagliati studi meccanicistici nel campo della biologia cellulare. Tuttavia, i dati clinici diretti sull'uomo che dimostrano che l'integrazione con precursori di NAD+ migliora la capacità complessiva di riparazione del DNA, riduce il danno al DNA o porta a effetti clinicamente significativi correlati alla riparazione del DNA rimangono molto meno sviluppati rispetto alle prove molecolari di base.
Attivazione delle sirtuine e correlazione con la longevità
La relazione tra NAD+ e sirtuine è uno dei motivi principali dell'interesse per il NAD+ nella ricerca sull'invecchiamento e sulla longevità.
Le sirtuine sono una famiglia di sette enzimi, da SIRT1 a SIRT7, che richiedono NAD+ come substrato. Rimuovono i gruppi acetilici dalle proteine e partecipano ai processi legati alla regolazione genica, alla funzione mitocondriale, all'infiammazione, al metabolismo e alla risposta cellulare allo stress [1,2].
Poiché il NAD+ è essenziale per l'attività delle sirtuine, la quantità di NAD+ disponibile nella cellula può influenzare questi processi enzimatici. Ciò costituisce la principale base biologica della ricerca volta a stabilire se i cambiamenti nella disponibilità di NAD+ possano influenzare i vie metaboliche legate all'invecchiamento e al mantenimento delle normali funzioni cellulari.
Gli studi sugli animali hanno portato a risultati significativi in questo settore. In uno studio spesso citato, la somministrazione di nicotinamide riboside ai topi ha attivato la risposta mitocondriale alle proteine ripiegate in modo errato ed è stata associata a un aumento della longevità e a un miglioramento della funzione delle cellule staminali muscolari. Questo studio ha aumentato significativamente l'interesse scientifico per i precursori del NAD+ come potenziali modulatori dei processi biologici legati all'invecchiamento.
Tuttavia, questi risultati provengono da un modello animale. Nessuno studio clinico sull'uomo ha dimostrato direttamente che l'integrazione di precursori del NAD+ prolunghi la vita umana. La durata della vita stessa è anche un endpoint difficile da studiare direttamente negli interventi clinici, poiché tali studi richiederebbero un periodo di osservazione estremamente lungo.
Negli esseri umani, nello studio di fase I NADPARK, è stato somministrato nicotinamide riboside per via orale a persone affette da morbo di Parkinson. Lo studio ha dimostrato che il NR aumentava i livelli di NAD+ nel cervello ed era associato a cambiamenti nei biomarker del liquido cerebrospinale relativi all'infiammazione e ai processi legati alla malattia, nonché a lievi cambiamenti clinici [6].
Questi risultati forniscono dati preliminari da studi sull'uomo che indicano che l'aumento del NAD+ può indurre effetti biologici misurabili in una popolazione di soggetti con malattia neurologica. Tuttavia, si è trattato di uno studio di fase I progettato principalmente per valutare la sicurezza, la fattibilità e l'attività biologica. Non era volto a fornire prove conclusive di un'azione modificante il decorso della malattia.
L'interpretazione più precisa è quindi che la relazione tra il NAD+ e le sirtuine è ben stabilita a livello molecolare, gli studi sugli animali hanno prodotto importanti risultati riguardo ad ulteriori effetti biologici, e i primi studi sull'uomo hanno evidenziato segnali biologici e clinici in contesti selezionati. Tuttavia, non è stato dimostrato negli studi clinici che l'aumento del NAD+ attivi le sirtuine in modo tale da portare a un prolungamento della vita umana.
Che cosa è stabilito e che cosa è ancora in fase di studio?
Analizzando tutte le prove discusse sopra, vale la pena suddividere i risultati in base al loro livello di conferma scientifica.
Tra le basi biochimiche ben stabilite vi sono il ruolo del NAD+ come trasportatore di elettroni nel metabolismo energetico cellulare, la sua funzione di substrato essenziale per le sirtuine e i PARP, l'esistenza del percorso di recupero del NAD+ che consente il riutilizzo della nicotinamide e le osservazioni che indicano che i livelli di NAD+ diminuiscono con l'età nel sangue e in diversi tessuti [1,2].
Gli studi clinici sull'uomo forniscono prove abbastanza coerenti del fatto che il riboside di nicotinamide e l'NMN per via orale possono aumentare i livelli di NAD+ nel sangue, spesso in modo dose-dipendente, come dimostrato in numerosi studi randomizzati controllati con placebo [3,4]. Una metanalisi di 40 studi che ha coinvolto 14.750 persone ha anche mostrato una riduzione statisticamente significativa delle concentrazioni di trigliceridi, colesterolo totale e colesterolo LDL nelle inteventi analizzati congiuntamente con precursori del NAD+ [7].
Le prove sugli essari umani riguardo agli effetti funzionali sono meno coerenti. In alcuni studi è stato osservato un miglioramento di parametri come la capacità di deambulazione [3], mentre altri non hanno mostrato cambiamenti significativi della forza o della bioenergetica mitocondriale del muscolo scheletrico nonostante un marcato aumento dei metaboliti correlati al NAD+ [4].
I risultati dello studio di fase I sulla malattia di Parkinson rimangono anch'essi preliminari. Lo studio NADPARK ha mostrato cambiamenti nei livelli di NAD+ nel cervello e nei biomarker correlati alla malattia, ma sono necessari studi di conferma più ampi prima di trarre conclusioni sull'efficacia clinica [6].
Altre affermazioni rimangono principalmente a un livello meccanicistico o preclinico. Ciò riguarda, tra l'altro, il miglioramento diretto della capacità di riparazione del DNA nell'uomo come endpoint clinico e il prolungamento della vita o dell'aspettativa di vita in salute. Questi concetti sono biologicamente plausibili e supportati da ricerche di laboratorio o su animali, ma non sono stati direttamente dimostrati negli studi sull'uomo [5].
I benefici a seconda della forma: le iniezioni e gli integratori differiscono?
La via di somministrazione viene spesso discussa come se decidesse da sola l'efficacia di un intervento legato al NAD+. Le prove disponibili non giustificano tale presupposto.
NR e NMN per via orale hanno la più grande base di studi clinici randomizzati e controllati con placebo sull'uomo tra le forme di somministrazione qui discusse. Numerosi studi hanno dimostrato costantemente che questi precursori orali possono aumentare i livelli di NAD+ circolante e dei relativi metaboliti [3,4,7].
La somministrazione diretta di NAD+ tramite iniezione o infusione endovenosa ha una base significativamente più ridotta di studi clinici controllati. Una revisione sistematica del 2026 non ha trovato studi controllati di esito idonei riguardanti specificamente il NAD+ endovenoso o intramuscolare per scopi generali di anti-invecchiamento o benessere, nonostante l'ampio uso commerciale di queste forme [8].
Ciò non significa che il NAD+ iniettabile o endovenoso sia inefficace. Significa invece che la quantità e la qualità delle prove controllate attualmente disponibili derivanti da studi sull'uomo sono decisamente maggiori per i precursori orali del NAD+ rispetto al NAD+ iniettabile o endovenoso nell'uso generale per il benessere.
Le affermazioni secondo cui una via di somministrazione sia intrinsecamente migliore vanno quindi trattate con cautela, a meno che non siano supportate da studi clinici diretti di tipo head-to-head sull'uomo che valutino gli stessi risultati.
Limiti delle prove attuali
- Gran parte delle prove meccanicistiche e legate alla longevità discusse in questo articolo, in particolare per quanto riguarda la connessione tra sirtuine, metabolismo del NAD+ e durata della vita, deriva da studi cellulari e modelli animali. La ricerca sugli uomini si è concentrata principalmente sulla sicurezza, sui biomarker e su determinati risultati funzionali, piuttosto che sulla durata della vita o sulla gamma completa degli effetti suggeriti dagli studi preclinici [2,6].
- Gli studi sugli esseri umani dimostrano costantemente che i precursori del NAD+ possono aumentare i livelli di NAD+ nel sangue, tuttavia i risultati funzionali, come la forza, la bioenergetica mitocondriale e le funzioni cognitive, sono stati inconcludenti. Alcuni studi mostrano miglioramenti misurabili, mentre altri non riscontrano alcun effetto significativo nella stessa categoria generale di risultati [3,4].
- Le prove derivate da meta-analisi che indicano un miglioramento dei parametri lipidici accomunano diversi precursori del NAD+, tra cui NR, NMN, niacina e nicotinammide. Questi risultati non possono quindi essere attribuiti automaticamente a un unico composto specifico [7].
- La quantità e la qualità delle prove variano notevolmente a seconda della via di somministrazione. Le capsule orali di precursori godono di un supporto molto maggiore da parte di studi clinici controllati rispetto al NAD+ iniettabile o endovenoso utilizzato per scopi di benessere generale [8].
- I cambiamenti nella concentrazione di NAD+, dei metaboliti, dei modelli di espressione genica o di altri biomarker non significano automaticamente un miglioramento dei sintomi, degli esiti della malattia, della durata della vita o dello stato di salute generale.
- Il fatto che il NAD+ sia richiesto in una specifica via biologica non dimostra che l'aumento dei suoi livelli al di sopra dei valori fisiologici migliorerà il funzionamento di tale via o apporterà un beneficio clinico.
- I risultati degli studi su cellule e animali non devono essere presentati come effetti confermati sugli esseri umani se non sono stati replicati in studi clinici adeguatamente progettati.
Disclaimer
L'articolo ha un carattere esclusivamente educativo e riassume ricerche scientifiche. Non costituisce consulenza medica, diagnosi, indicazioni terapeutiche né raccomandazioni per l'uso di NAD+, precursori del NAD+, integratori, iniezioni o terapie endovenose.
NAD+ e i suoi precursori non dovrebbero essere presentati come metodi approvati dalla FDA o dall'EMA per la prevenzione, il trattamento o la cura di malattie, a meno che non si tratti di uno specifico medicinale e di un'indicazione approvati.
Le prove riassunte qui comprendono la biochimica di base, gli studi cellulari, gli studi sugli animali e la ricerca clinica sugli uomini in varie fasi di sviluppo. I risultati relativi a biomarcatori, vie molecolari o modelli animali non devono essere interpretati come benefici medici confermati nell'uomo. Consultare un operatore sanitario qualificato prima di iniziare qualsiasi nuovo integratore o terapia, in particolare in caso di gravidanza o allattamento, durante il trattamento di una malattia cronica o se si assumono farmaci soggetti a prescrizione medica.
Riferimenti
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