Algumas fontes formulam afirmações cautelosas, como „pode contribuir para a energia celular”, enquanto outras apresentam afirmações muito mais ousadas, por exemplo, „reverte o processo de envelhecimento”. Este artigo centra-se no que os estudos publicados sobre células, modelos animais e ensaios clínicos com seres humanos realmente demonstram. As evidências foram organizadas de acordo com os mecanismos biológicos, com uma distinção clara entre processos bem documentados e benefícios comprovados em seres humanos. Os resultados aqui discutidos refletem dados científicos e não devem ser interpretados como afirmações médicas comprovadas.
O que é que os estudos associam, de facto, aos níveis de NAD+?
Antes de abordar as diferentes categorias de benefícios potenciais, é importante estabelecer o contexto científico adequado. O NAD+ é uma coenzima que participa em centenas de reações celulares; por isso, os estudos que o associam a processos relacionados com a saúde abrangem um âmbito muito vasto da biologia, incluindo o metabolismo energético, a reparação do ADN, a regulação genética e outras funções celulares.
Este papel biológico tão abrangente é uma das razões pelas quais as afirmações relativas ao NAD+ podem parecer muito complexas. No entanto, a solidez das evidências varia significativamente consoante a afirmação em questão. Algumas relações, como o papel do NAD+ no metabolismo energético, fazem parte de conhecimentos bioquímicos há muito estabelecidos. Outras questões, como a de saber se o aumento dos níveis de NAD+ através da suplementação proporciona benefícios clínicos concretos nos seres humanos, são muito mais recentes, menos certas e, muitas vezes, apoiadas por resultados ambíguos [1,2].
Estes dois tipos de evidências não devem ser considerados equivalentes. Demonstrar que o NAD+ é essencial para um determinado processo biológico não é o mesmo que provar que a suplementação com um precursor do NAD+ melhora um resultado específico de saúde nos seres humanos. Mantemos esta distinção ao longo de todo o artigo.
Energia celular e função das mitocôndrias
Os fundamentos biológicos nesta área estão bem estabelecidos. O NAD+ desempenha um papel fundamental nos processos através dos quais as células transformam os nutrientes em ATP, a principal forma de energia celular útil. Participa na transferência de eletrões durante a glicólise, o ciclo do ácido cítrico e a cadeia de transporte de eletrões mitocondrial [1]. Trata-se de um elemento fundamental da bioquímica celular.
As evidências clínicas provenientes de estudos em seres humanos que associam a suplementação com precursores do NAD+ a efeitos funcionais relacionados com a energia são mais limitadas, embora em alguns estudos tenham sido observadas alterações mensuráveis.
Num ensaio clínico aleatório e controlado por placebo com diferentes doses, 80 indivíduos saudáveis de meia-idade e idosos receberam 300 mg, 600 mg ou 900 mg de NMN por dia durante 60 dias. Nos participantes dos grupos que receberam doses mais elevadas, observou-se uma melhoria nos resultados do teste de marcha de 6 minutos, em comparação com o valor inicial. Este resultado pode estar relacionado com alterações no metabolismo energético, mas os investigadores consideraram-no um resultado exploratório que necessita de confirmação em estudos de maior dimensão e mais específicos [3].
Noutro estudo, foram administrados ribosídeos de nicotinamida a 12 homens idosos durante 21 dias. A intervenção alterou significativamente o metaboloma do NAD+ nos músculos e induziu padrões de transcrição associados a uma redução da sinalização inflamatória nos músculos esqueléticos. No entanto, não se observou uma melhoria significativa na força de preensão da mão, na força relativa nem nos parâmetros da bioenergética mitocondrial dos músculos esqueléticos, incluindo a fosforilação oxidativa dependente dos complexos I e II e a densidade mitocondrial [4].
Este é um exemplo importante de um padrão mais amplo observado nos estudos sobre o NAD+. O aumento dos níveis de NAD+ ou dos seus metabolitos no sangue ou nos tecidos não conduz automaticamente a uma melhoria mensurável de todos os parâmetros funcionais que, teoricamente, possam estar associados a essas vias.
Reparação do ADN e manutenção das funções celulares
A relação mecânica entre o NAD+ e a reparação do ADN está bem documentada.
As enzimas PARP, ou seja, as polimerasas de poli(ADP-ribose), participam na deteção e reparação de danos no ADN. Estas enzimas utilizam o NAD+ como substrato no processo de reparação, o que significa que a atividade de reparação do ADN consome diretamente o NAD+ celular [5].
Esta relação é uma das razões pelas quais o aumento dos danos no ADN associado à idade é considerado um potencial fator que contribui para a diminuição da disponibilidade de NAD+ à medida que envelhecemos. Uma maior ativação das vias de reparação dependentes da PARP pode aumentar o consumo de NAD+ [2].
Estudos realizados com células provenientes de doentes analisaram também a forma como os complexos de reparação do ADN se formam e se desintegram nos locais de danos. Estes resultados sugerem que as interações entre a atividade da PARP, a disponibilidade de NAD+ e a enzima SIRT6, dependente de NAD+, podem influenciar a duração e a regulação dos processos de reparação [5].
Trata-se de estudos mecanísticos detalhados no domínio da biologia celular. No entanto, os dados clínicos diretos em seres humanos que demonstram que a suplementação com precursores do NAD+ melhora a capacidade geral de reparação do ADN, reduz os danos no ADN ou conduz a efeitos clinicamente significativos relacionados com a reparação do ADN continuam a ser significativamente menos desenvolvidos do que as evidências moleculares fundamentais.
Ativação das sirtuínas e relação com a longevidade
A relação entre o NAD+ e as sirtuínas é uma das principais razões para o interesse pelo NAD+ na investigação sobre o envelhecimento e a longevidade.
As sirtuínas são uma família de sete enzimas, da SIRT1 à SIRT7, que necessitam de NAD+ como substrato. Removem grupos acetil das proteínas e participam em processos relacionados com a regulação genética, o funcionamento das mitocôndrias, a inflamação, o metabolismo e a resposta celular ao stress [1,2].
Uma vez que o NAD+ é essencial para a atividade das sirtuínas, a quantidade de NAD+ disponível na célula pode influenciar esses processos enzimáticos. Isto constitui a principal base biológica dos estudos que procuram determinar se as alterações na disponibilidade de NAD+ podem influenciar as vias relacionadas com o envelhecimento e a manutenção das funções celulares normais.
Os estudos em animais produziram resultados significativos nesta área. Num dos estudos mais citados, a administração de nicotinamida ribosida a ratos ativou a resposta mitocondrial a proteínas mal dobradas e esteve associada ao prolongamento da vida e à melhoria da função das células estaminais musculares. Este estudo aumentou significativamente o interesse científico pelos precursores do NAD+ como potenciais moduladores dos processos biológicos associados ao envelhecimento.
No entanto, estes resultados provêm de um modelo animal. Nenhum ensaio clínico em seres humanos demonstrou diretamente que a suplementação com precursores do NAD+ prolonga a vida humana. A própria esperança de vida é também um desfecho difícil de estudar diretamente em intervenções clínicas, uma vez que tais estudos exigiriam um período de observação extremamente longo.
Num estudo de fase I denominado NADPARK, administrou-se ribosida de nicotinamida por via oral a pessoas com doença de Parkinson. O estudo revelou que o NR aumentava os níveis de NAD+ no cérebro e estava associado a alterações nos biomarcadores do líquido cefalorraquidiano relacionados com a inflamação e com os processos associados à doença, bem como a pequenas alterações clínicas [6].
Estes resultados fornecem dados preliminares de estudos em seres humanos que indicam que o aumento do NAD+ pode provocar efeitos biológicos mensuráveis na população de pessoas com doenças neurológicas. No entanto, tratou-se de um estudo de fase I concebido principalmente para avaliar a segurança, a viabilidade e a atividade biológica. Não se destinava a fornecer provas conclusivas sobre a capacidade de modificar o curso da doença.
A interpretação mais precisa é, portanto, que a relação entre o NAD+ e as sirtuínas está bem estabelecida a nível molecular; os estudos em animais revelaram alguns resultados importantes relativos a efeitos biológicos adicionais, e os primeiros estudos em seres humanos revelaram sinais biológicos e clínicos em contextos específicos. No entanto, não foi demonstrado em ensaios clínicos que o aumento do NAD+ ative as sirtuínas de forma a prolongar a vida humana.
O que já está esclarecido e o que ainda está a ser investigado?
Ao analisar todas as provas acima referidas, convém classificar os resultados de acordo com o seu nível de comprovação científica.
Entre os fundamentos bioquímicos bem estabelecidos contam-se o papel do NAD+ como transportador de eletrões no metabolismo energético das células, a sua função como substrato essencial para as sirtuínas e as PARP, a existência de uma via de recuperação do NAD+, que permite a reutilização da nicotinamida, e observações que indicam que os níveis de NAD+ diminuem com a idade no sangue e em vários tecidos [1,2].
Os ensaios clínicos em seres humanos fornecem evidências bastante consistentes de que a ribosida de nicotinamida e o NMN, quando administrados por via oral, podem aumentar os níveis de NAD+ no sangue, muitas vezes de forma dependente da dose, tal como demonstrado em vários ensaios aleatórios controlados por placebo [3,4]. Uma meta-análise de 40 estudos, envolvendo 14 750 participantes, revelou também uma redução estatisticamente significativa das concentrações de triglicéridos, colesterol total e colesterol LDL nas intervenções com precursores do NAD+ analisadas em conjunto [7].
As evidências em seres humanos relativas aos efeitos funcionais são menos consistentes. Em alguns estudos, verificou-se uma melhoria em parâmetros como a eficiência da marcha [3], enquanto outros não revelaram alterações significativas na força nem na bioenergetica mitocondrial dos músculos esqueléticos, apesar de um aumento evidente dos metabolitos associados ao NAD+ [4].
Os resultados do estudo de fase I sobre a doença de Parkinson também continuam a ser preliminares. O estudo NADPARK revelou alterações nos níveis de NAD+ no cérebro e nos biomarcadores associados à doença, mas são necessários estudos de maior dimensão para confirmar a eficácia clínica antes de se poderem tirar conclusões [6].
Outras alegações permanecem, na sua maioria, a nível mecanicista ou pré-clínico. Isto aplica-se, entre outros aspetos, à melhoria direta da capacidade de reparação do ADN em seres humanos como desfecho clínico e ao prolongamento da vida ou do período de vida saudável. Estes conceitos são biologicamente plausíveis e apoiados por estudos laboratoriais ou em animais, mas não foram demonstrados diretamente em estudos com seres humanos [5].
Benefícios consoante a forma: as injeções e os suplementos diferem?
A forma de administração é frequentemente abordada como se, por si só, determinasse a eficácia das intervenções relacionadas com o NAD+. As evidências disponíveis não justificam tal pressuposto.
O NR e o NMN por via oral são os que contam com o maior número de estudos aleatórios controlados por placebo em seres humanos, entre as formas de administração aqui discutidas. Num grande número de estudos, demonstrou-se de forma consistente que estes precursores orais podem aumentar os níveis de NAD+ circulante e dos seus metabolitos associados [3,4,7].
A administração direta de NAD+ por injeção ou infusão intravenosa tem uma base de estudos clínicos controlados significativamente menor. Uma revisão sistemática de 2026 não encontrou estudos controlados elegíveis sobre os resultados da administração intravenosa ou intramuscular de NAD+, especificamente para fins gerais de antienvelhecimento ou bem-estar, apesar da ampla utilização comercial destas formas [8].
Isto não significa que o NAD+ administrado por injeção ou por via intravenosa seja ineficaz. Significa, sim, que a quantidade e a qualidade das evidências controladas atualmente disponíveis, provenientes de estudos em seres humanos, são significativamente maiores para os precursores orais do NAD+ do que para o NAD+ injetável ou intravenoso no contexto geral do bem-estar.
As afirmações de que uma via de administração é, por natureza, melhor devem, portanto, ser encaradas com cautela, a menos que sejam apoiadas por ensaios clínicos diretos do tipo «head-to-head» em seres humanos que avaliem os mesmos resultados.
Limitações das evidências atuais
- Grande parte das evidências mecanistas e relacionadas com a longevidade discutidas neste artigo, especialmente no que diz respeito à relação entre as sirtuínas, o metabolismo do NAD+ e a esperança de vida, provém de estudos celulares e de modelos animais. Os estudos em seres humanos centraram-se principalmente na segurança, nos biomarcadores e em determinados resultados funcionais, e não na esperança de vida nem na gama completa de efeitos sugeridos pelos estudos pré-clínicos [2,6].
- Estudos em seres humanos têm demonstrado consistentemente que os precursores do NAD+ podem aumentar os níveis de NAD+ no sangue; no entanto, os resultados funcionais, tais como a força, a bioenergética mitocondrial e as funções cognitivas, têm sido inconclusivos. Alguns estudos revelam uma melhoria mensurável, enquanto outros não constatam qualquer efeito significativo na mesma categoria geral de resultados [3,4].
- As evidências provenientes de meta-análises que apontam para uma melhoria dos parâmetros lipídicos associam vários precursores diferentes do NAD+, incluindo o NR, o NMN, a niacina e a nicotinamida. Por conseguinte, estes resultados não podem ser automaticamente atribuídos a um único composto específico [7].
- A quantidade e a qualidade das evidências variam significativamente consoante a via de administração. As cápsulas orais com precursores contam com um apoio muito maior proveniente de ensaios clínicos controlados do que o NAD+ por via injetável ou intravenosa utilizado para fins gerais de bem-estar [8].
- Alterações na concentração de NAD+, nos metabolitos, nos padrões de expressão génica ou noutros biomarcadores não implicam automaticamente uma melhoria dos sintomas, dos resultados clínicos, da esperança de vida ou do estado geral de saúde.
- O facto de o NAD+ ser necessário numa determinada via biológica não prova que o aumento dos seus níveis para valores superiores aos fisiológicos melhore o funcionamento dessa via ou traga benefícios clínicos.
- Os resultados de estudos em células e em animais não devem ser apresentados como efeitos comprovados em seres humanos, caso não tenham sido reproduzidos em ensaios clínicos devidamente concebidos.
Aviso legal
Este artigo tem caráter exclusivamente educativo e destina-se a resumir estudos científicos. Não constitui aconselhamento médico, diagnóstico, recomendações terapêuticas nem recomendações quanto à utilização de NAD+, precursores do NAD+, suplementos, injeções ou terapias intravenosas.
O NAD+ e os seus precursores não devem ser apresentados como métodos aprovados pela FDA ou pela EMA para a prevenção, tratamento ou cura de doenças, a menos que se trate de um medicamento específico aprovado e da respetiva indicação.
As evidências aqui resumidas abrangem a bioquímica básica, estudos celulares, estudos em animais e ensaios clínicos em seres humanos que se encontram em diferentes fases de desenvolvimento. Os resultados relativos a biomarcadores, vias moleculares ou modelos animais não devem ser interpretados como benefícios médicos comprovados nos seres humanos. Antes de iniciar a utilização de um novo suplemento ou terapia, deve consultar-se um profissional de saúde qualificado, especialmente durante a gravidez ou a amamentação, durante o tratamento de uma doença crónica ou em caso de toma simultânea de medicamentos sujeitos a receita médica.
Referências
[1] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). Intermediários do NAD+: a biologia e o potencial terapêutico do NMN e do NR. *Cell Metabolism*, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A., & Verdin, E. (2021). O metabolismo do NAD+ e os seus papéis nos processos celulares durante o envelhecimento. *Nature Reviews Molecular Cell Biology*, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
[3] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). A eficácia e a segurança da suplementação com mononucleótido de β-nicotinamida (NMN) em adultos saudáveis de meia-idade: um ensaio clínico aleatório, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, de grupos paralelos e dependente da dose. *GeroScience*, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[4] Elhassan, Y. S., Kluckova, K., Fletcher, R. S., Schmidt, M. S., Garten, A., Doig, C. L., Cartwright, D. M., Oakey, L., Burley, C. V., Jenkinson, N., Wilson, M., Lucas, S. J. E., Akerman, I., Seabright, A., Lai, Y., Tennant, D. A., Nightingale, P., Wallis, G. A., Manolopoulos, K. N., Brenner, C., Philp, A., & Lavery, G. G. (2019). O ribosídeo de nicotinamida aumenta o metaboloma de NAD+ do músculo esquelético humano envelhecido e induz assinaturas transcriptómicas e anti-inflamatórias. *Cell Reports*, 28(7), 1717–1728.e6. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.07.043
[5] Koczor, C. A., Saville, K. M., Andrews, J. F., Clark, J., Fang, Q., Li, J., Al-Rahahleh, R. Q., Ibrahim, M., McClellan, S., Makarov, M. V., Migaud, M. E., & Sobol, R. W. (2021). A dinâmica temporal da montagem e desmontagem do complexo proteico de reparação por excisão de bases/quebra de cadeia simples é modulada pelo eixo PARP/NAD+/SIRT6. *Cell Reports*, 37(5), 109917. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109917
[6] Brakedal, B., Dölle, C., Riemer, F., Ma, Y., Nido, G. S., Skeie, G. O., Craven, A. R., Schwarzlmüller, T., Brekke, N., Diab, J., Sverkeli, L., Skjeie, V., Varhaug, K., Tysnes, O.-B., Peng, S., Haugarvoll, K., Ziegler, M., Grüner, R., Eidelberg, D., & Tzoulis, C. (2022). O estudo NADPARK: Um ensaio aleatório de fase I sobre a suplementação com ribosídeo de nicotinamida na doença de Parkinson. *Cell Metabolism*, 34(3), 396–407.e6. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.02.001
[7] Zhong, O., Wang, J., Tan, Y., Lei, X., & Tang, Z. (2022). Efeitos da suplementação com precursores do NAD+ no metabolismo da glicose e dos lípidos em seres humanos: uma meta-análise. *Nutrition & Metabolism*, 19, 20. https://doi.org/10.1186/s12986-022-00653-9
[8] Gallagher, C., & Emmanuel, O. O. (2026). Suplementação com NAD+ para o antienvelhecimento e o bem-estar: uma revisão sistemática orientada pelas diretrizes PRISMA da evidência pré-clínica e clínica. *Ageing Research Reviews*, 116, 103057. https://doi.org/10.1016/j.arr.2026.103057