„De manhã ou à noite?” e „Com comida ou com o estômago vazio?” são algumas das perguntas práticas mais frequentes sobre os precursores do NAD+. No entanto, os estudos que analisam especificamente a altura da toma são significativamente mais limitados do que os que avaliam se estes compostos podem influenciar os biomarcadores associados ao NAD+.
Neste artigo, abordamos o que se sabe atualmente sobre o NAD+ e a biologia do ritmo circadiano, o impacto das refeições, a combinação com o resveratrol e se a importância da hora de ingestão varia consoante a forma do produto.
De manhã ou à noite? O que determina a hora mais adequada?
Existem fundamentos científicos para investigar se a hora do dia pode influenciar o metabolismo do NAD+. No entanto, atualmente isso não se traduz numa hora ideal, claramente definida, para a ingestão de precursores do NAD+.
Justificação relacionada com o ritmo circadiano. Estudos publicados em 2009 por duas equipas independentes demonstraram que os níveis de NAD+ e a atividade da NAMPT, uma enzima importante na via de recuperação do NAD+, variam ao longo de 24 horas em ratos. Estas variações estavam associadas a componentes fundamentais do relógio circadiano, CLOCK e BMAL1. O NAD+ também interage com a regulação do ritmo circadiano através da enzima SIRT1, que depende do NAD+, criando uma retroalimentação entre o metabolismo celular do NAD+ e o relógio circadiano molecular [1].
Estes resultados confirmaram uma relação mecânica significativa entre o metabolismo do NAD+ e os ritmos biológicos circadianos em modelos animais. Constituem também uma base científica para estudos futuros sobre se a hora de ingestão dos precursores do NAD+ pode influenciar as reações biológicas.
O que os dados dos estudos em seres humanos realmente revelam. As evidências relativas aos seres humanos são mais limitadas. Num estudo, utilizou-se a espectroscopia por ressonância magnética para medir os níveis de NAD no cérebro de 25 participantes saudáveis durante sessões matinais e vespertinas. Os investigadores não constataram qualquer efeito significativo da hora do dia nos níveis de NAD na área do cérebro em estudo. No entanto, as medições de cortisol na saliva confirmaram que os participantes foram avaliados em diferentes estados fisiológicos relacionados com o ritmo circadiano [2].
Isto significa que, embora os estudos em animais apontem para uma regulação diária do metabolismo do NAD+ a nível mecânico, neste estudo em seres humanos não se verificou qualquer diferença significativa entre a manhã e a tarde no que diz respeito aos níveis de NAD no cérebro analisados.
O que isto significa na prática: os dados atuais de estudos realizados em seres humanos não confirmam que a ingestão de um precursor do NAD+ numa determinada altura do dia produza efeitos significativamente diferentes dos que se obtêm ao tomá-lo noutra altura.
O papel do NAD+ na biologia do ritmo circadiano está bem documentado a nível mecanístico, especialmente em estudos com animais; no entanto, isso ainda não conduziu ao estabelecimento de um esquema de suplementação validado em seres humanos que indique a hora ideal. Na prática, a ingestão regular do produto a uma hora fixa pode ser mais justificada do que partir do princípio de que a manhã ou a noite são biologicamente melhores.
O NAD+ deve ser tomado com comida ou com o estômago vazio?
Os estudos que comparam diretamente a ingestão de precursores do NAD+ com as refeições e em jejum são limitados. Não foi identificado nenhum estudo controlado em seres humanos que comparasse diretamente essas condições com o objetivo de determinar diferenças na absorção ou na eficácia.
Os principais estudos publicados em seres humanos relativos à ribosida de nicotinamida (NR) e ao mononucleótido de nicotinamida (NMN) geralmente não analisaram o momento da ingestão em relação às refeições como uma variável experimental independente. Em alguns estudos, foram utilizadas instruções padronizadas relativas à toma do suplemento, incluindo a sua ingestão em relação específica às refeições; no entanto, esses estudos não foram concebidos para determinar se é melhor tomá-lo após uma refeição ou em jejum.
A tolerância geral ao suplemento também pode ser importante. A ingestão de um preparado oral juntamente com alimentos pode, por vezes, reduzir os sintomas gastrointestinais; no entanto, isso não significa automaticamente que os alimentos melhorem a sua absorção ou atividade biológica. Em alguns estudos sobre os precursores do NAD+, foram relatados sintomas ligeiros a nível do trato gastrointestinal.
Sem dados comparativos diretos, não é possível afirmar que a ingestão de precursores do NAD+ com alimentos ou com o estômago vazio seja consistentemente mais eficaz. A tolerância individual e as instruções relativas a uma formulação específica podem, portanto, ter maior importância do que a suposição de que uma destas métodos tenha sido cientificamente comprovada como sendo melhor.
Momento ideal para tomar em combinação com resveratrol
Os precursores do NAD+ e o resveratrol são frequentemente abordados em conjunto; no entanto, é importante distinguir entre a fundamentação mecânica e as evidências clínicas provenientes de estudos em seres humanos.
A justificação mecanicista para o estudo dessa associação está parcialmente relacionada com a biologia das sirtuínas. O resveratrol é um composto polifenólico estudado no contexto da SIRT1, enquanto as enzimas do grupo das sirtuínas necessitam de NAD+ para a sua atividade enzimática. Isto constitui a justificação bioquímica para o estudo das interações entre compostos que influenciam a disponibilidade de NAD+ e substâncias associadas às vias das sirtuínas.
No entanto, esta justificação mecanicista não significa que a combinação destas substâncias garanta efeitos clínicos adicionais, nem que estas tenham de ser tomadas ao mesmo tempo.
O que foi efetivamente estudado em seres humanos é um pouco diferente. Num importante estudo clínico publicado, avaliou-se a ribosida de nicotinamida em conjunto com o pterostilbeno, e não apenas com o resveratrol. O pterostilbeno é quimicamente semelhante ao resveratrol, mas possui propriedades farmacocinéticas diferentes. Nesse estudo, a administração repetida da combinação de NR com pterostilbeno aumentou os níveis de NAD+ durante o período do estudo. No entanto, o horário de ingestão de cada um dos componentes não foi avaliado como uma variável experimental independente [3].
Esta distinção é importante, uma vez que os resultados relativos ao pterostilbeno não devem ser automaticamente considerados como prova direta no que diz respeito ao resveratrol.
Não foi identificado nenhum estudo clínico publicado específico em seres humanos que avaliasse concretamente a combinação do precursor do NAD+ com o resveratrol e comparasse se a ingestão simultânea ou separada destas substâncias influencia os resultados.
Por conseguinte, não existem atualmente dados clínicos diretos suficientes que permitam determinar a „melhor altura” para tomar o precursor do NAD+ em conjunto com o resveratrol. As recomendações relativas à sua toma simultânea ou em momentos diferentes iriam, portanto, além das evidências disponíveis sobre o momento da administração.
A hora de administração difere consoante se trate da forma oral, sublingual ou injetável?
A importância da hora de administração pode variar consoante a formulação e a via de administração; no entanto, as evidências que permitam determinar a hora ideal continuam a ser limitadas.
Cápsulas e comprimidos para administração oral: Os dados atuais de estudos em seres humanos não indicam uma altura do dia ideal para a administração oral de precursores do NAD+. Estudos com administração repetida mostram que os biomarcadores associados ao NAD+ podem variar durante a exposição regular, mas não comprovam que uma hora específica de administração ofereça alguma vantagem [4].
Formas sublinguais: Não foram realizados estudos adequados em seres humanos sobre o momento ideal para a administração de produtos sublinguais relacionados com o NAD+. As regras gerais relativas à administração sublingual não podem ser automaticamente aplicadas aos produtos de NAD+ sem estudos sobre a absorção da formulação específica. Por conseguinte, as afirmações de que um determinado intervalo em relação às refeições ou bebidas melhora significativamente a absorção do NAD+ requerem provas diretas.
Formas injetáveis (intramusculares/subcutâneas) e intravenosas: O momento da administração depende da formulação específica, do protocolo de investigação ou da utilização sob supervisão médica, e não de uma vantagem estabelecida da manhã em relação à noite. Nos estudos publicados sobre o NAD+ intravenoso, foram utilizados esquemas de administração específicos, mas não se demonstrou que a hora do dia fosse um fator independente que influenciasse a eficácia [5].
A administração por injeção e por via intravenosa envolve também outras questões relacionadas com a segurança, a esterilidade, a farmacocinética e a regulamentação, diferentes das da suplementação oral. As evidências relativas a uma via de administração não devem ser automaticamente extrapoladas para outra.
No caso de todas estas formas, os estudos disponíveis não indicam uma hora única, universal e ideal para a administração de produtos relacionados com o NAD+. Nos casos em que se avaliou a administração repetida, o cumprimento do protocolo de estudo estabelecido tem fundamentos científicos significativamente mais sólidos do que as afirmações relativas a uma hora específica do dia.
O que acontece se tomar o produto na hora „errada”?
Os dados atuais não indicam nenhum período específico da manhã ou da noite como sendo um momento „inadequado” para a ingestão do precursor do NAD+.
O estudo disponível sobre os níveis de NAD no cérebro humano não revelou diferenças significativas relacionadas com a hora do dia na medição analisada [2]. Da mesma forma, os principais estudos sobre os precursores do NAD+ em seres humanos geralmente não indicaram a hora da administração como uma variável controlada responsável por diferenças nos resultados principais.
Isso não significa que o momento da administração não tenha qualquer significado biológico. Os estudos sobre o ritmo circadiano indicam claramente que o metabolismo do NAD+ está associado ao relógio molecular [1]. Significa, antes de mais, que os estudos atuais sobre a suplementação em seres humanos ainda não determinaram se a alteração intencional do horário de administração provoca diferenças clinicamente significativas.
A regularidade e o cumprimento do esquema são questões distintas da otimização em função do ritmo circadiano. Nos estudos com administração repetida, foram avaliados biomarcadores relacionados com o NAD+ ao longo de vários dias ou semanas, e as alterações observadas podem diminuir após o término da suplementação [4]. Estes resultados demonstram que a exposição ao longo do tempo é relevante para os biomarcadores estudados, mas não devem ser interpretados como prova de que diferenças esporádicas na hora de administração sejam prejudiciais ou de que seja necessária uma hora exatamente definida todos os dias.
Com base nas evidências atuais, não há fundamentos suficientes para definir um intervalo de tempo específico pela manhã ou à noite como o momento ideal para a administração. Por conseguinte, não se devem apresentar horários concretos como um método comprovado para aumentar a eficácia, a menos que tal seja confirmado por estudos em seres humanos relativos a uma formulação específica.
Limitações das evidências atuais
- Os estudos fundamentais que demonstraram a regulação diária do NAD+ e da NAMPT foram realizados principalmente em ratos. O único estudo disponível em seres humanos que mediu os níveis de NAD no cérebro em diferentes momentos do dia não revelou diferenças circadianas significativas no parâmetro analisado, o que limita a possibilidade de transpor diretamente o mecanismo observado nos animais para recomendações relativas ao momento da suplementação em seres humanos [1,2].
- Não foi identificado nenhum estudo publicado em seres humanos que comparasse diretamente a ingestão de precursores do NAD+ com as refeições e em jejum, com o objetivo de determinar qual das métodos é melhor.
- Não foi identificado nenhum estudo publicado em seres humanos que avaliasse especificamente a combinação do precursor do NAD+ com o resveratrol e comparasse diferentes horários de administração. As evidências relativas ao composto relacionado, o pterestilbeno, não devem ser consideradas equivalentes às evidências relativas ao resveratrol [3].
- A hora do dia, o horário em relação às refeições e o horário em relação a outros suplementos, em geral, não foram analisados como variáveis controladas nos principais estudos sobre os precursores do NAD+. Isto limita significativamente a possibilidade de formular recomendações inequívocas baseadas em evidências.
- As evidências relativas a um determinado precursor do NAD+, a uma formulação, via de administração, dosagem ou população estudada não podem ser automaticamente generalizadas para outros produtos ou grupos.
Aviso legal
Este artigo tem caráter exclusivamente educativo e científico-informativo. Não constitui aconselhamento médico, diagnóstico, recomendações terapêuticas nem recomendações relativas à utilização de suplementos, injeções ou combinações de diversas substâncias.
O NAD+, os precursores do NAD+, o resveratrol e o pterostilbeno não devem ser apresentados como métodos de tratamento de doenças aprovados pela FDA ou pela EMA, a menos que se trate de um medicamento específico aprovado e da respetiva indicação. As alterações nos biomarcadores relacionados com o NAD+, por si só, não constituem prova de prevenção de doenças, do seu tratamento, do prolongamento da vida, de efeitos antienvelhecimento ou de outros benefícios clínicos. Antes de utilizar suplementos ou combiná-los com medicamentos, deve consultar um profissional de saúde qualificado, especialmente durante a gravidez ou a amamentação e no caso de doenças que requeiram tratamento.
Referências
[1] Nakahata, Y., Sahar, S., Astarita, G., Kaluzova, M., & Sassone-Corsi, P. (2009). Controlo circadiano da via de recuperação do NAD+ pelo complexo CLOCK-SIRT1. Ciência, 324(5927), 654–657. https://doi.org/10.1126/science.1170803
[2] Cuenoud, B., Huang, Z., Hartweg, M., Widmaier, M., Lim, S., Wenz, D., & Xin, L. (2023). Efeito do ritmo circadiano no NAD e noutros metabolitos no cérebro humano. Frontiers in Physiology, 14, 1285776. https://doi.org/10.3389/fphys.2023.1285776
[3] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). A administração repetida de NRPT (ribosídeo de nicotinamida e pterostilbeno) aumenta os níveis de NAD+ em seres humanos de forma segura e sustentável: um estudo aleatório, duplo-cego e controlado por placebo. npj Envelhecimento e Mecanismos da Doença, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9
[4] Berven, H., Svensen, M., Eikeland, H., Tvedten, N., Sheard, E. V., Amdahl Af Geijerstam, S., Søgnen, M., McCann, A., Arnsten, L., Årseth, O., Skjeie, V., Hjellbrekke, A., Skeie, G.-O., Torres Cleuren, Y. N., Nido, G. S., Haugarvoll, K., Riemer, F., Tzoulis, C., & Dölle, C. (2026). Estudo farmacocinético do NAD no cérebro: aumento dos níveis de NAD no sangue e no cérebro através da suplementação oral com precursores. iScience, 29(3), 114764. https://doi.org/10.1016/j.isci.2026.114764
[5] Reyna, K., Heinzen, G., Patel, N., Ritter, M., Siojo, A., Legere, H., & Pojednic, R. (2026). Infusão intravenosa de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) versus nicotinamida ribósido (NR): Um estudo piloto retrospetivo de tolerabilidade num contexto do mundo real. Frontiers in Aging, 7, 1652582. https://doi.org/10.3389/fragi.2026.1652582