تيساموريلين و IGF-1: كيف يحفزان مسارات هرمون النمو؟

يحفز تيساموريلين مسارات هرمون النمو من خلال عمل مشابه لهرمون إفراز هرمون النمو الطبيعي (GHRH)، الذي يتولى إرسال إشارة إلى الغدة النخامية لإفراز هرمون النمو (GH). عندما يرتفع مستوى هرمون النمو (GH)، يبدأ الكبد والأنسجة الأخرى في إنتاج كميات أكبر من عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 (IGF-1). IGF-1 هو هرمون مهم يشارك في التمثيل الغذائي، وتجديد الأنسجة، وحرق الدهون، والحفاظ على كتلة العضلات، والعمليات الابتنائية، أي بناء الأنسجة وإصلاحها. على عكس الحقن المباشرة لهرمون النمو، يعمل تيساموريلين من خلال نظام الإشارات الهرمونية الطبيعي للجسم. وهذا يساعد في الحفاظ على نمط أكثر طبيعية ونبضي لإفراز هرمون النمو (GH) مع زيادة أكثر تحكمًا في مستويات IGF-1 [1–5].

من الناحية التركيبية، يعد تيساموريلين نسخة اصطناعية مستقرة من هرمون GHRH البشري، وتتكون من 44 حمضًا أمينيًا. كما تحتوي على تعديل خاص بحمض ترانس-3-هكسينويك، مما يحسن من ثباتها وتوافرها البيولوجي، وهو ما يعني أنها تظل نشطة لفترة أطول في الجسم وتصل إلى الأنسجة المستهدفة بشكل أكثر فعالية [1،2]. بعد الحقن تحت الجلد، يرتبط تيساموريلين بمستقبلات GHRH الموجودة على الخلايا السوماتوتروبية في الفص الأمامي من الغدة النخامية. وهذا ينشط إشارات AMP الدوري داخل الخلايا ويحفز إفراز هرمون النمو (GH) الداخلي في نبضات إيقاعية. يعمل هرمون النمو بعد ذلك بشكل رئيسي على الكبد، حيث ينشط مسارات الإشارة التي تزيد من إنتاج IGF-1. وتتسبب المستويات المرتفعة من IGF-1 في العديد من الآثار الإضافية، بما في ذلك زيادة حرق الدهون (التحلل الدهني)، وتحسين تخليق البروتينات، وزيادة نشاط الميتوكوندريا، ودعم الكتلة العضلية الخالية من الدهون، وتنظيم استقلاب الجلوكوز والدهون [1–5].

تُظهر الدراسات السريرية على البشر باستمرار أن تيساموريلين يمكن أن يرفع مستويات IGF-1 بشكل ملحوظ مع تحسين الصحة الأيضية وتكوين الجسم في الوقت نفسه. في دراسة مضبوطة بالغفل أجراها Falutz J وآخرون (2005)، أدى الاستخدام اليومي للتساموريلين إلى زيادة مستوى IGF-1 بنحو 48% عند جرعة 1 مجم وبنحو 65% عند جرعة 2 مجم بعد 12 أسبوعًا لدى الأشخاص الذين يعانون من تراكم الدهون البطنية المرتبط بفيروس نقص المناعة البشرية [3]. ارتبطت هذه الزيادات بانخفاض ملحوظ في الدهون الحشوية، وتحسن في مستويات الدهون الثلاثية، وزيادة في كتلة الجسم الخالية من الدهون دون تدهور ملحوظ في التحكم في الجلوكوز. أظهرت دراسة أخرى أجراها Falutz J وآخرون (2007) أن تيساموريلين يزيد من IGF-1، مع تقليل الدهون الحشوية بنحو 15% وتحسين المؤشرات الأيضية المرتبطة بالدهون لدى الأشخاص المصابين بالليبوديستروفي المرتبط بفيروس نقص المناعة البشرية [4].

كما أكدت الدراسات طويلة الأمد استمرار تنشيط مسار GH–IGF-1. في التحليل التجميعي للمرحلة الثالثة الذي أجراه Falutz J وآخرون (2010)، حافظ تيساموريلين على مستويات مرتفعة من IGF-1 لمدة تصل إلى 52 أسبوعًا، مع الاستمرار في تقليل كمية الدهون الحشوية وتحسين المؤشرات الأيضية [5]. كما أظهر Stanley TL وآخرون (2012) أظهروا أيضًا أن المشاركين الذين حققوا انخفاضًا أكبر في الدهون الحشوية شهدوا أيضًا تحسنًا في مستويات الأديبونكتين واستقرارًا في استقلاب الجلوكوز. الأديبونكتين هو هرمون مرتبط بحساسية الأنسولين واستقلاب الدهون. تشير هذه النتائج إلى أن تحفيز مسار GH–IGF-1 بواسطة تيساموريلين قد يدعم تحسناً استقلابياً أوسع نطاقاً، وليس فقط إحداث تغيرات هرمونية معزولة [6].

يبدو أن ارتفاع مستوى IGF-1 يرتبط ارتباطًا وثيقًا أيضًا بتحسين إنتاج الطاقة الخلوية ووظائف الميتوكوندريا. الميتوكوندريا هي هياكل داخل الخلايا مسؤولة عن توليد الطاقة. قام ماكيمورا H وزملاؤه (2014) أجروا دراسة على أشخاص يعانون من السمنة مع انخفاض إفراز هرمون النمو (GH)، ووجدوا أن ارتفاع IGF-1 الناجم عن تيساموريلين كان مرتبطًا ارتباطًا وثيقًا بتحسن تجديد الفوسفوكرياتين ووظائف الميتوكوندريا، مما يشير إلى إنتاج أكثر كفاءة للطاقة الخلوية [7]. تشير هذه النتائج إلى أن تنشيط مسار هرمون النمو-IGF-1 قد يحسن الطريقة التي يستخدم بها الجسم الطاقة وينتجها، وليس فقط تقليل الأنسجة الدهنية.

كما تم ربط ارتفاع مستويات IGF-1 الناتج عن تيساموريلين بفوائد صحية للكبد. في الدراسات السريرية التي شملت أشخاصًا يعانون من داء الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD) المرتبط بفيروس نقص المناعة البشرية، قلل تيساموريلين بشكل ملحوظ من كمية الدهون في الكبد، مع تحسين التعبير الجيني والمسارات الميتوكوندريا المرتبطة باستقلاب الكبد [8،9]. أظهر فورمان LT وزملاؤه (2020) أظهروا أن تيساموريلين زاد من تعبير الجينات المشاركة في الفسفرة التأكسدية، وهي عملية أساسية لإنتاج الطاقة في الخلايا، مع تقليل نشاط المسارات المرتبطة بالالتهاب وتليف الكبد [8]. يعتقد الباحثون أن هذه الآثار مرتبطة جزئيًا بإشارات هرمون النمو (GH) وعامل النمو الشبيه بالإنسولين 1 (IGF-1)، اللذين يؤثران على استقلاب الدهون والالتهاب وتوازن الطاقة في الكبد.

قد يؤثر مسار GH–IGF-1 الذي يتم تنشيطه بواسطة تيساموريلين أيضًا على صحة الدماغ والوظائف الإدراكية. أفاد بيكر LD وزملاؤه (2012) أفادوا بأن تيساموريلين حسّن الوظائف التنفيذية وبعض جوانب الذاكرة لدى كبار السن الذين يعانون من اضطرابات معرفية خفيفة أو لا يعانون منها، مع زيادة مستوى IGF-1 بنحو 117% ضمن الحدود الفسيولوجية الطبيعية [10]. وأشارت دراسة لاحقة أجراها فريدمان SD وزملاؤه (2013) أن التغيرات الهرمونية كانت مرتبطة بتغيرات إيجابية في كيمياء الدماغ، بما في ذلك زيادة مستويات GABA وانخفاض المؤشرات المرتبطة بالالتهاب في الجهاز العصبي [11]. GABA هو ناقل عصبي مسؤول عن تهدئة نشاط الدماغ ودعم الأداء السليم للجهاز العصبي. تشير هذه النتائج إلى أن زيادة IGF-1 التي يسببها تيساموريلين قد تدعم الصحة العصبية بالإضافة إلى الوظائف الأيضية.

يتمثل أحد الاختلافات المهمة بين تيساموريلين والعلاج المباشر بهرمون النمو في أن تيساموريلين يحفز إفراز الجسم لهرمون النمو (GH) بدلاً من تزويده به من الخارج. وقد يساعد ذلك في الحفاظ على تنظيم هرموني أكثر طبيعية، كما قد يقلل من بعض الآثار الجانبية الأيضية المرتبطة بارتفاع مستويات هرمون النمو بشكل مفرط. أظهرت الدراسات السريرية مرارًا وتكرارًا أن تيساموريلين يزيد من مستويات IGF-1 دون تدهور ملحوظ في مستويات الجلوكوز الصائم أو HbA1c لدى معظم المشاركين [4،5،9]. ومع ذلك، نظرًا لأن تيساموريلين يرفع مستويات IGF-1، يُنصح عادةً بإجراء مراقبة منتظمة أثناء العلاج، خاصةً لدى الأشخاص الذين يعانون من عوامل خطر الإصابة بمرض السكري أو لديهم تاريخ من الإصابة بالأورام.

بشكل عام، يحفز تيساموريلين مسارات هرمون النمو من خلال التنشيط الفسيولوجي لمستقبلات GHRH في الغدة النخامية، مما يؤدي إلى زيادة إفراز هرمون النمو (GH) الداخلي وزيادة إنتاج IGF-1. تساهم هذه السلسلة الهرمونية في تقليل الدهون الحشوية والدهون الكبدية، وتحسين الوظائف الأيضية والميتوكوندريا، والحفاظ على أو زيادة الكتلة الخالية من الدهون، بالإضافة إلى التأثير الداعم المحتمل على الوظائف الإدراكية والالتهابات. تشير الأدلة الحالية إلى أن تيساموريلين ينشط محور هرمون النمو-IGF-1 بطريقة ذات أهمية سريرية ولكنها خاضعة للرقابة نسبيًا، مما يميزه عن الإعطاء المباشر لهرمون النمو.