Тесаморелин и IGF-1: Как стимулира пътищата на растежния хормон?

Тесаморелин стимулира пътищата на растежния хормон чрез действие, подобно на това на естествения хормон, освобождаващ растежния хормон (GHRH), който отговаря за изпращането на сигнал към хипофизната жлеза с цел освобождаване на растежния хормон (GH). Когато нивото на GH се повиши, черният дроб и други тъкани започват да произвеждат по-големи количества инсулиноподобен растежен фактор-1 (IGF-1). IGF-1 е важен хормон, участващ в метаболизма, регенерацията на тъканите, изгарянето на мазнини, поддържането на мускулната маса и анаболните процеси, т.е. изграждането и възстановяването на тъканите. За разлика от директните инжекции с растежен хормон, тесаморелин действа чрез естествената хормонална сигнална система на организма. Това помага за поддържането на по-естествен, пулсиращ модел на освобождаване на GH, като едновременно с това се постига по-контролирано повишаване на нивото на IGF-1 [1–5].

От структурна гледна точка тезаморелинът е стабилизирана синтетична версия на човешкия GHRH, състояща се от 44 аминокиселини. Той съдържа и специална модификация с транс-3-хексенова киселина, която подобрява стабилността и биодостъпността, което означава, че остава активен по-дълго в организма и достига по-ефективно до целевите тъкани [1,2]. След подкожно приложение тезаморелин се свързва с GHRH рецепторите, намиращи се върху соматотропните клетки в предния лоб на хипофизната жлеза. Това активира цикличната AMP сигнализация вътре в клетките и стимулира освобождаването на ендогенния GH в ритмични импулси. След това растежният хормон действа главно върху черния дроб, където активира сигнални пътища, увеличаващи производството на IGF-1. Повишените нива на IGF-1 са отговорни за много други ефекти, включително повишено изгаряне на мазнини (липолиза), подобряване на синтеза на протеини, повишена активност на митохондриите, поддържане на чистата мускулна маса и регулиране на метаболизма на глюкозата и липидите [1–5].

Клиничните проучвания при хора последователно показват, че тесаморелин може значително да повиши нивото на IGF-1, като едновременно с това подобрява метаболитното здраве и телесния състав. В плацебо-контролирано проучване, проведено от Falutz J и съавтори (2005) ежедневната употреба на тезаморелин е повишила нивото на IGF-1 с около 48% при доза от 1 mg и с 65% при доза от 2 mg след 12 седмици при лица с натрупване на коремна мастна тъкан, свързано с HIV [3]. Тези повишения са били свързани с явно намаляване на висцералната мастна тъкан, подобряване на нивата на триглицеридите и увеличаване на безмастната телесна маса без значително влошаване на контрола на глюкозата. Друго проучване на Falutz J и съавт. (2007) показа, че тезаморелин увеличава IGF-1, като едновременно с това намалява висцералната мастна тъкан с около 15% и подобрява метаболитните маркери, свързани с липидите, при хора с липодистрофия, свързана с HIV [4].

Дългосрочните проучвания също потвърдиха продължителната активация на GH–IGF-1 пътя. В обобщаващ анализ на фаза III, проведен от Falutz J и съавт. (2010) тезаморелин поддържаше повишени нива на IGF-1 дори в продължение на 52 седмици, като същевременно продължаваше да намалява количеството на висцералната мастна тъкан и подобряваше метаболитните маркери [5]. Stanley TL и съавт. (2012) допълнително показаха, че участниците с по-голямо намаление на висцералната мастна тъкан са имали също подобрение в нивата на адипонектина и стабилен глюкозен метаболизъм. Адипонектинът е хормон, свързан с инсулиновата чувствителност и мастния метаболизъм. Тези резултати предполагат, че стимулирането на пътя GH–IGF-1 чрез тезаморелин може да подпомогне по-широко метаболитно подобрение, а не само да предизвика изолирани хормонални промени [6].

Повишаването на нивото на IGF-1 изглежда също така силно свързано с подобряването на клетъчното енергийно производство и функцията на митохондриите. Митохондриите са структури в клетките, отговорни за производството на енергия. Makimura H и съавт. (2014) проучиха затлъстели лица с понижена секреция на GH и установиха, че повишението на IGF-1, предизвикано от тесаморелин, е силно свързано с подобряване на регенерацията на фосфокреатин и функциите на митохондриите, което предполага по-ефективно производство на клетъчна енергия [7]. Тези резултати показват, че активирането на пътя GH–IGF-1 може да подобри начина, по който организмът използва и произвежда енергия, а не само да намалява мастната тъкан.

Повишените нива на IGF-1, свързани с тезаморелин, също са свързани с ползи за здравето на черния дроб. В клинични проучвания с участието на хора с неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD), свързана с HIV, тезаморелин значително намалява количеството мазнини в черния дроб, като същевременно подобрява генната експресия и митохондриалните пътища, свързани с чернодробния метаболизъм [8,9]. Fourman LT и съавт. (2020) показаха, че тезаморелин увеличава експресията на гени, участващи в окислителната фосфорилиране, т.е. ключовия процес на производство на енергия в клетките, като едновременно с това намалява активността на пътищата, свързани с възпалението и фиброзата на черния дроб [8]. Учените смятат, че тези ефекти са частично свързани със сигнализацията на GH и IGF-1, които влияят върху метаболизма на мазнините, възпалението и енергийния баланс на черния дроб.

Активираният от тесаморелин GH–IGF-1 път може също да повлияе на здравето на мозъка и когнитивните функции. Baker LD и съавт. (2012) съобщават, че тезаморелин подобрява изпълнителните функции и някои аспекти на паметта при възрастни хора с и без леки когнитивни нарушения, като същевременно повишава нивото на IGF-1 с около 117% в границите на физиологичните норми [10]. Последващите проучвания на Friedman SD и съавт. (2013) предполагат, че хормоналните промени са свързани с благоприятни промени в химията на мозъка, включително повишаване на нивото на GABA и понижаване на маркерите, свързани с възпаление на нервната система [11]. GABA е невротрансмитер, отговорен за успокояването на мозъчната активност и поддържането на нормалното функциониране на нервната система. Тези резултати предполагат, че повишението на IGF-1, предизвикано от тесаморелин, може да подпомага неврологичното здраве в допълнение към метаболитните функции.

Важна разлика между тесаморелин и директната терапия с растежен хормон е, че тесаморелин стимулира собственото отделяне на GH от организма, вместо да доставя GH отвън. Това може да спомогне за поддържането на по-естествена хормонална регулация и потенциално да ограничи част от метаболитните странични ефекти, свързани с прекалено високи нива на GH. Клиничните проучвания многократно са показали, че тезаморелин повишава нивата на IGF-1 без значително влошаване на нивата на глюкоза на гладно или HbA1c при повечето участници [4,5,9]. Въпреки това, тъй като тезаморелин повишава нивата на IGF-1, по време на терапията обикновено се препоръчва редовно наблюдение, особено при хора с рискови фактори за диабет или анамнеза за онкологични заболявания.

Като цяло, тесаморелин стимулира пътищата на растежния хормон чрез физиологична активация на GHRH-рецепторите в хипофизната жлеза, което води до повишено освобождаване на ендогенния GH и по-високо производство на IGF-1. Тази хормонална каскада допринася за намаляване на висцералната мастна тъкан и чернодробната мастна тъкан, подобряване на метаболитните и митохондриалните функции, поддържане или увеличаване на безмастната телесна маса, както и потенциално благоприятно въздействие върху когнитивните функции и възпалителните процеси. Наличните данни сочат, че тезаморелин активира GH–IGF-1 ос по клинично значим, но относително контролиран начин, което го отличава от директното приложение на растежен хормон.