Tesamorelin en IGF-1: Hoe stimuleren ze de groeihormoonroutes?

Tesamorelin stimuleert groeihormoonroutes door te werken op een manier die vergelijkbaar is met het natuurlijke groeihormoon-releasing hormoon (GHRH), dat verantwoordelijk is voor het sturen van een signaal naar de hypofyse om groeihormoon (GH) af te geven. Wanneer GH-niveaus stijgen, beginnen de lever en andere weefsels grotere hoeveelheden insuline-achtige groeifactor-1 (IGF-1) te produceren. IGF-1 is een belangrijk hormoon dat betrokken is bij het metabolisme, weefselherstel, vetverbranding, het behoud van spiermassa en anabole processen, dat wil zeggen de opbouw en reparatie van weefsels. In tegenstelling tot directe groeihormooninjecties werkt tesamorelin via het natuurlijke hormonale signaalsysteem van het lichaam. Dit helpt om een natuurlijkere, pulserende afgiftepatroon van GH te behouden, terwijl de IGF-1-niveaus gecontroleerder worden verhoogd [1-5].

Structureel is tesamorelin een gestabiliseerde synthetische versie van menselijke GHRH, bestaande uit 44 aminozuren. Het bevat ook een speciale modificatie met trans-3-hexenoïnezuur die de stabiliteit en biologische beschikbaarheid verbetert, wat betekent dat het langer actief blijft in het lichaam en de doelweefsels effectiever bereikt [1,2]. Na subcutane toediening bindt tesamorelin zich aan GHRH-receptoren op somatotrofe cellen in de voorste hypofyse. Dit activeert intracellulaire cyclisch AMP-signalering en stimuleert de afgifte van endogene GH in ritmische pulsen. Het groeihormoon werkt vervolgens primair op de lever, waar het signaalroutes activeert die de productie van IGF-1 verhogen. Verhoogde IGF-1-spiegels zijn verantwoordelijk voor veel van de verdere effecten, waaronder verhoogde vetverbranding (lipolyse), verbeterde eiwitsynthese, verhoogde mitochondriale activiteit, ondersteuning van de vetvrije spiermassa en regulatie van glucose- en lipidenmetabolisme [1-5].

Klinische studies bij mensen tonen consequent aan dat tesamorelin het IGF-1-gehalte aanzienlijk kan verhogen, terwijl tegelijkertijd de metabole gezondheid en de lichaamssamenstelling verbeteren. In een placebogecontroleerde studie uitgevoerd door Falutz J et al. (2005) verhoogde dagelijks gebruik van tesamorelin het IGF-1-niveau met ongeveer 48% bij een dosis van 1 mg en met 65% bij een dosis van 2 mg na 12 weken bij personen met HIV-gerelateerde buikvetophoping [3]. Deze stijgingen gingen gepaard met een duidelijke afname van visceraal vetweefsel, een verbetering van de triglyceridenwaarden en een toename van de vetvrije massa zonder significante verslechtering van de glucoseregulatie. Een ander onderzoek van Falutz J et al. (2007) toonde aan dat tesamorelin IGF-1 verhoogde, terwijl het visceraal vet met ongeveer 15% verminderde en de met lipiden gerelateerde metabole markers verbeterde bij personen met HIV-gerelateerde lipodystrofie [4].

Langdurige studies hebben ook de aanhoudende activering van de GH-IGF-1-route bevestigd. In een meta-analyse van de fase III-studie door Falutz J et al. (2010) hield tesamorelin zelfs 52 weken lang verhoogde IGF-1-niveaus aan, terwijl vetweefsel verder afnam en metabole markers verbeterden [5]. Stanley TL et al. (2012) toonden verder aan dat deelnemers met een grotere vermindering van visceraal vet ook een verbetering van adiponectineniveaus en een stabiel glucosemetabolisme hadden. Adiponectine is een hormoon dat verband houdt met insulinegevoeligheid en vetmetabolisme. Deze resultaten suggereren dat de stimulatie van de GH-IGF-1-route door tesamorelin een bredere metabole verbetering zou kunnen ondersteunen, in plaats van slechts geïsoleerde hormonale veranderingen te veroorzaken [6].

Een verhoogd IGF-1-niveau lijkt ook sterk gecorreleerd te zijn met een verbeterde productie van celenergie en mitochondriale functie. Mitochondriën zijn structuren in de cellen die verantwoordelijk zijn voor energieproductie. Makimura H et al. (2014) onderzochten obesitas met een verminderde GH-afscheiding en vonden dat de toename van IGF-1 veroorzaakt door tesamorelin sterk gecorreleerd was met een verbeterd herstel van fosfocreatine en mitochondriale functie, wat suggereert dat de productie van celenergie efficiënter is [7]. Deze bevindingen suggereren dat de activering van het GH–IGF-1-pad de manier waarop het lichaam energie gebruikt en produceert kan verbeteren, en niet alleen vetweefsel kan verminderen.

De door tesamorelin veroorzaakte stijging van IGF-1 is ook in verband gebracht met voordelen voor de levergezondheid. In klinische studies met mensen met HIV-gerelateerde niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) verminderde tesamorelin de hoeveelheid vet in de lever aanzienlijk, terwijl het de genexpressie en mitochondriale routes die verband houden met het levermetabolisme verbeterde [8,9]. Fourman LT et al. (2020) toonden aan dat tesamorelin de genexpressie verhoogde van genen die betrokken zijn bij oxidatieve fosforylering, een cruciaal proces voor energieproductie in cellen, terwijl het de activiteit van routes gerelateerd aan ontsteking en leverfibrose verminderde [8]. Wetenschappers zijn van mening dat deze effecten deels verband houden met de signalering van GH en IGF-1, die van invloed zijn op het vetmetabolisme, ontstekingen en de energiebalans van de lever.

De door tesamorelin geactiveerde GH-IGF-1-route kan ook van invloed zijn op de gezondheid van de hersenen en de cognitieve functies. Baker LD e.a. (2012) meldden dat tesamorelin de uitvoerende functies en bepaalde aspecten van het geheugen verbeterde bij ouderen met en zonder milde cognitieve stoornissen, terwijl het IGF-1-niveau met ongeveer 117% binnen de fysiologische normen werd verhoogd [10]. In een volgend onderzoek suggereerden Friedman SD et al. (2013) suggereerden dat hormonale veranderingen verband hielden met gunstige veranderingen in de chemie van de hersenen, waaronder een verhoging van het GABA-niveau en een verlaging van markers die verband houden met ontstekingen in het zenuwstelsel [11]. GABA is een neurotransmitter die verantwoordelijk is voor het kalmeren van de hersenactiviteit en het ondersteunen van de normale werking van het zenuwstelsel. Deze resultaten suggereren dat de door tesamorelin veroorzaakte stijging van IGF-1 naast de metabole functies ook de neurologische gezondheid kan ondersteunen.

Een belangrijk verschil tussen tesamorelin en directe groeihormoontherapie is dat tesamorelin de eigen GH-afgifte van het lichaam stimuleert in plaats van GH van buitenaf toe te dienen. Dit kan helpen om een natuurlijkere hormoonregulatie te behouden en mogelijk enkele van de metabole bijwerkingen te beperken die verband houden met te hoge GH-niveaus. Klinische onderzoeken hebben herhaaldelijk aangetoond dat tesamorelin de IGF-1-niveaus verhoogt zonder significante verslechtering van de nuchtere glucosespiegels of HbA1c bij de meeste deelnemers [4,5,9]. Omdat tesamorelin echter de IGF-1-niveaus verhoogt, wordt regelmatige monitoring tijdens de therapie meestal aanbevolen, vooral bij personen met risicofactoren voor diabetes of een geschiedenis van kanker.

Over het algemeen stimuleert tesamorelin de groeihormoonassen door de GHRH-receptoren in de hypofyse fysiologisch te activeren, wat leidt tot een verhoogde afgifte van endogeen GH en een hogere productie van IGF-1. Deze hormonale cascade draagt bij aan de vermindering van visceraal vet en levervet, verbetering van metabolische en mitochondriale functies, behoud of toename van de vetvrije massa, en potentieel ondersteunende effecten op cognitieve functies en ontstekingen. Huidige gegevens suggereren dat tesamorelin de GH-IGF-1-as op een klinisch relevante maar relatief gecontroleerde manier activeert, wat het onderscheidt van directe toediening van groeihormoon.