Tesamorelin in IGF-1: Kako spodbujata poti rastnega hormona?

Tesamorelin spodbuja poti rastnega hormona z delovanjem, podobnim naravnemu hormonu, ki sprošča rastni hormon (GHRH), ki je odgovoren za pošiljanje signala hipofizi za sproščanje rastnega hormona (GH). Ko se raven GH poveča, jetra in druga tkiva začnejo proizvajati večje količine insulinu podobnega rastnega faktorja-1 (IGF-1). IGF-1 je pomemben hormon, ki sodeluje pri metabolizmu, regeneraciji tkiv, kurjenju maščob, ohranjanju mišične mase in anabolnih procesih, torej pri gradnji in obnovi tkiv. V nasprotju z neposrednimi injekcijami rastnega hormona, tesamorelin deluje preko naravnega hormonskega signalnega sistema telesa. To pomaga ohranjati bolj naraven, pulzacijski vzorec sproščanja GH, hkrati pa bolj nadzorovano zvišuje raven IGF-1 [1-5].

Strukturno je tesamorelin stabilizirana sintetična različica človeškega GHRH, sestavljena iz 44 aminokislin. Vsebuje tudi posebno modifikacijo s trans-3-heksenojsko kislino, ki izboljša njegovo stabilnost in biološko razpoložljivost, kar pomeni, da dlje časa ostane aktiven v telesu in učinkoviteje doseže ciljna tkiva [1,2]. Po subkutanem dajanju se tesamorelin veže na receptorje GHRH, ki se nahajajo na somatotropnih celicah v sprednjem režnju hipofize. To aktivira znotracelično signalizacijo cikličnega AMP in spodbuja sproščanje endogenega GH v ritmičnih pulzih. Hormon rasti nato deluje predvsem na jetra, kjer aktivira signalne poti, ki povečujejo proizvodnjo IGF-1. Zvišane ravni IGF-1 so odgovorne za številne nadaljnje učinke, vključno s povečanim izgorevanjem maščob (lipolizo), izboljšano sintezo beljakovin, povečano mitohondrijsko aktivnostjo, podporo mišični masi brez maščob ter uravnavanjem metabolizma glukoze in lipidov [1–5].

Klinične študije na ljudeh dosledno kažejo, da lahko tesamorelin znatno poveča raven IGF-1 ter hkrati izboljša presnovno zdravje in telesno sestavo. V študiji s placebom, ki so jo izvedli Falutz J. in sod. (2005) je dnevno jemanje tesamorelina po 12 tednih pri osebah z nakopičenim trebušnim maščevjem, povezanim z virusom HIV, povečalo raven IGF-1 za približno 481 TP30T pri odmerku 1 mg in za 651 TP30T pri odmerku 2 mg [3]. Ta povečanja so bila povezana z izrazitim zmanjšanjem visceralne maščobne tkiva, izboljšanjem ravni trigliceridov ter povečanjem mišične mase brez znatnega poslabšanja nadzora glukoze. Druga študija Falutz J in sod. (2007) je pokazala, da je tesamorelin povečal IGF-1, hkrati pa zmanjšal visceralno maščobo za približno 15% in izboljšal metabolne markerje, povezane z lipidi, pri osebah z lipodistrofijo, povezano z virusom HIV [4].

Dolgoročne študije so prav tako potrdile vztrajno aktivacijo poti GH-IGF-1. V združeni analizi faze III, ki so jo izvedli Falutz J in sodelavci (2010), je tesamorelin vzdrževal zvišano raven IGF-1 tudi po 52 tednih, hkrati pa je še naprej zmanjševal viscelarno maščobo in izboljševal metabolične označevalce [5]. Stanley TL in sodelavci (2012) so dodatno pokazali, da so imeli udeleženci z večjo zmanjšano viscelarno maščobo tudi izboljšano raven adiponektina in stabilen metabolizem glukoze. Adiponektin je hormon, povezan z občutljivostjo na inzulin in metabolizmom maščob. Ti rezultati nakazujejo, da lahko stimulacija poti GH-IGF-1 s tesamorelinom podpira širše metabolično izboljšanje in ne povzroča le izoliranih endokrinih sprememb [6].

Povečana raven IGF-1 se prav tako zdi, da je močno povezana z izboljšano proizvodnjo celične energije in delovanjem mitohondrijev. Mitohondriji so strukture znotraj celic, odgovorne za proizvodnjo energije. Makimura H in sod. (2014) so preučevali debeluhe z zmanjšanim izločanjem GH in ugotovili, da je porast IGF-1, ki ga je povzročil tesamorelin, močno povezan z izboljšanjem regeneracije fosfokreatina in delovanja mitohondrijev, kar nakazuje učinkovitejšo proizvodnjo celične energije [7]. Ti rezultati kažejo, da aktivacija poti GH-IGF-1 lahko izboljša način, kako telo uporablja in proizvaja energijo, ne le zmanjšuje maščobnega tkiva.

Povečanje IGF-1, povezano s tesamorelinom, je bilo povezano tudi z ugodnimi učinki na zdravje jeter. V kliničnih študijah z udeleženci z nealkoholno maščobno boleznijo jeter (NAFLD), povezano z virusom HIV, je tesamorelin znatno zmanjšal količino maščobe v jetrih, hkrati pa izboljšal izražanje genov in mitohondrijske poti, povezane z jetrnim metabolizmom [8,9]. Fourman LT in sod. (2020) so pokazali, da je tesamorelin povečal izražanje genov, vpletenih v oksidativno fosforilacijo, tj. ključni proces proizvodnje energije v celicah, hkrati pa zmanjšal aktivnost poti, povezanih z vnetjem in fibrozo jeter [8]. Raziskovalci menijo, da so ti učinki delno povezani s signalizacijo GH in IGF-1, ki vplivata na presnovo maščob, vnetje in energijsko ravnovesje jeter.

Pot GH–IGF-1, ki jo aktivira tesamorelin, lahko vpliva tudi na zdravje možganov in kognitivne funkcije. Baker LD in sod. (2012) so poročali, da je tesamorelin izboljšal izvršilne funkcije in nekatere vidike spomina pri starejših osebah z blagimi kognitivnimi motnjami in brez njih, hkrati pa povečal raven IGF-1 za približno 117% v mejah fizioloških norm [10]. Nadaljnje raziskave Friedmana SD in sod. (2013) so nakazovale, da so bile hormonske spremembe povezane z ugodnimi spremembami v kemiji možganov, vključno s povečanjem ravni GABA in zmanjšanjem markerjev, povezanih z vnetjem živčnega sistema [11]. GABA je nevrotransmiter, odgovoren za umirjanje možganske aktivnosti in podporo pravilnega delovanja živčnega sistema. Ti rezultati kažejo, da lahko povečanje IGF-1, ki ga povzroča tesamorelin, poleg presnovnih funkcij podpira tudi nevrološko zdravje.

Pomembna razlika med tesamorelinom in neposredno terapijo s hormonom rasti je, da tesamorelin spodbuja lastno sproščanje rastnega hormona v telesu, namesto da bi ga dodajal od zunaj. To lahko pomaga pri bolj naravnem uravnavanju hormonov in potencialno zmanjša nekatere metabolične stranske učinke, povezane s prekomerno visoko ravnijo rastnega hormona. Klinične študije so večkrat pokazale, da je tesamorelin povečal raven IGF-1 brez pomembnega poslabšanja ravni glukoze na tešče ali HbA1c pri večini udeležencev [4,5,9]. Ker pa tesamorelin zvišuje raven IGF-1, je med zdravljenjem običajno priporočljivo redno spremljanje, zlasti pri osebah s skupinami tveganja za sladkorno bolezen ali anamnezo raka.

Tesamorelin na splošno spodbuja poti rastnega hormona s fiziološko aktivacijo receptorjev GHRH v hipofizi, kar vodi do povečanega sproščanja endogenega GH in večje proizvodnje IGF-1. Ta hormonska kaskada prispeva k zmanjšanju visceralne in jetrne maščobe, izboljšanju presnovnih in mitohondrijskih funkcij, ohranjanju ali povečanju puste telesne mase ter potencialno podpornem vplivu na kognitivne funkcije in vnetja. Trenutni dokazi kažejo, da tesamorelin klinično pomembno, a razmeroma nadzorovano aktivira os GH-IGF-1, kar ga loči od neposredne aplikacije rastnega hormona.