Tesamoreliini ja IGF-1: Miten ne stimuloivat kasvuhormonin reittejä?

Tesamoreliini stimuloi kasvuhormonin reittejä toimimalla samalla tavalla kuin luonnollinen kasvuhormonin vapauttava hormoni (GHRH), jonka tehtävänä on lähettää signaali aivolisäkkeeseen kasvuhormonin (GH) vapauttamiseksi. Kun GH-taso nousee, maksa ja muut kudokset alkavat tuottaa suurempia määriä insuliinin kaltaista kasvutekijää 1 (IGF-1). IGF-1 on tärkeä hormoni, joka osallistuu aineenvaihduntaan, kudosten uudistumiseen, rasvanpolttoon, lihasmassan ylläpitoon sekä anabolisiin prosesseihin, eli kudosten rakentumiseen ja korjautumiseen. Toisin kuin suorat kasvuhormonipistokset, tesamoreliini vaikuttaa kehon luonnollisen hormonaalisen signalointijärjestelmän kautta. Tämä auttaa ylläpitämään luonnollisempaa, pulsoivaa GH:n vapautumismallia ja samalla lisäämään IGF-1-tasoa hallitusti [1–5].

Rakenteellisesti tesamoreliini on stabiloitu synteettinen versio ihmisen GHRH:sta, joka koostuu 44 aminohaposta. Se sisältää myös erityisen modifikaation trans-3-hekseenihapolla, joka parantaa sen stabiilisuutta ja biologista hyötyosuutta, mikä tarkoittaa, että se pysyy aktiivisena kehossa pidempään ja pääsee tehokkaammin kohdekudoksiin [1,2]. Ihon alle annettuna tesamoreliini sitoutuu GHRH-reseptoreihin, jotka sijaitsevat somatotrooppisissa soluissa aivolisäkkeen etulohkossa. Tämä aktivoi syklisen AMP:n signalointia solujen sisällä ja stimuloi endogeenisen GH:n vapautumista rytmisinä pulssina. Kasvuhormoni vaikuttaa tämän jälkeen pääasiassa maksaan, jossa se aktivoi IGF-1:n tuotantoa lisääviä signalointireittejä. Kohonneet IGF-1-tasot aiheuttavat monia muita vaikutuksia, kuten lisääntynyttä rasvanpolttoa (lipolyysiä), proteiinisynteesin paranemista, mitokondrioiden aktiivisuuden lisääntymistä, rasvattoman lihasmassan tukea sekä glukoosi- ja lipidimetabolian säätelyä [1–5].

Ihmisillä tehdyt kliiniset tutkimukset osoittavat johdonmukaisesti, että tesamoreliini voi nostaa IGF-1-tasoa merkittävästi ja samalla parantaa aineenvaihdunnan terveyttä ja kehon koostumusta. Falutz J:n ym. (2005) suorittamassa lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa tesamoreliinin päivittäinen käyttö nosti IGF-1-tasoa noin 481 TP30T 1 mg:n annoksella ja 651 TP30T 2 mg:n annoksella 12 viikon kuluttua henkilöillä, joilla oli HIV:hen liittyvää vatsan rasvakertymää [3]. Nämä nousut liittyivät vatsaontelon rasvakudoksen selvään vähenemiseen, triglyseriditasojen paranemiseen sekä rasvattoman kehon massan kasvuun ilman merkittävää glukoositasapainon heikkenemistä. Toisessa Falutz J:n ym. (2007) osoitti, että tesamoreliini lisäsi IGF-1:tä ja samalla vähensi vatsan rasvaa noin 15% ja paransi lipideihin liittyviä metabolisia merkkiaineita HIV:hen liittyvää lipodystrofiaa sairastavilla henkilöillä [4].

Myös pitkäaikaiset tutkimukset ovat vahvistaneet GH–IGF-1-reitin jatkuvan aktivoitumisen. Falutz J:n ym. (2010) tekemässä vaiheen III koontianalyysissä tesamoreliini piti IGF-1-tason koholla jopa 52 viikon ajan, samalla kun se edelleen vähensi viskeraalisen rasvan määrää ja paransi metabolisia merkkiaineita [5]. Stanley TL ym. (2012) osoittivat lisäksi, että osallistujilla, joilla vatsakalvon rasvan väheneminen oli suurempi, oli myös parantunut adiponektiinipitoisuus ja vakaa glukoosiaineenvaihdunta. Adiponektiini on hormoni, joka liittyy insuliiniherkkyyteen ja rasvan aineenvaihduntaan. Nämä tulokset viittaavat siihen, että tesamoreliinin aiheuttama GH–IGF-1-reitin stimulaatio voi tukea laajempaa aineenvaihdunnan paranemista eikä aiheuta pelkästään erillisiä hormonaalisia muutoksia [6].

IGF-1-pitoisuuden nousu näyttää myös olevan vahvasti yhteydessä solujen energiantuotannon ja mitokondrioiden toiminnan paranemiseen. Mitokondriot ovat solujen sisällä olevia rakenteita, jotka vastaavat energian tuotannosta. Makimura H ym. (2014) tutkivat ylipainoisia henkilöitä, joilla oli alentunut GH-eritys, ja havaitsivat, että tesamoreliinin aiheuttama IGF-1-pitoisuuden nousu oli vahvasti yhteydessä fosfokreatiinin regeneraation ja mitokondrioiden toiminnan paranemiseen, mikä viittaa tehokkaampaan solujen energiantuotantoon [7]. Nämä tulokset viittaavat siihen, että GH–IGF-1-reitin aktivointi voi parantaa tapaa, jolla elimistö käyttää ja tuottaa energiaa, eikä pelkästään vähentää rasvakudosta.

Tesamoreliinin aiheuttama IGF-1-pitoisuuden nousu on liitetty myös maksan terveyden parantumiseen. Kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui HIV:hen liittyvää ei-alkoholista rasvamaksasairautta (NAFLD) sairastavia henkilöitä, tesamoreliini vähensi merkittävästi maksan rasvapitoisuutta ja paransi samalla geenien ilmentymistä ja maksan aineenvaihduntaan liittyviä mitokondriaalisia reittejä [8,9]. Fourman LT et al. (2020) osoittivat, että tesamoreliini lisäsi oksidatiiviseen fosforylaatioon osallistuvien geenien ilmentymistä, joka on keskeinen prosessi solujen energiantuotannossa, ja samalla vähensi maksatulehdukseen ja maksakudoksen arpeutumiseen liittyvien reittien aktiivisuutta [8]. Tutkijat uskovat, että nämä vaikutukset liittyvät osittain GH:n ja IGF-1:n signalointiin, jotka vaikuttavat rasva-aineenvaihduntaan, tulehdukseen ja maksan energiatasapainoon.

Tesamoreliinin aktivoima GH–IGF-1-reitti voi vaikuttaa myös aivojen terveyteen ja kognitiivisiin toimintoihin. Baker LD ym. (2012) raportoivat, että tesamoreliini paransi toimeenpanokykyä ja tiettyjä muistin osa-alueita iäkkäillä henkilöillä, joilla oli lieviä kognitiivisia häiriöitä tai ei, samalla kun se nosti IGF-1-tasoa noin 117% fysiologisten normien rajoissa [10]. Myöhemmät tutkimukset Friedman SD et al. (2013) viittasivat siihen, että hormonaaliset muutokset liittyivät aivojen kemian suotuisiin muutoksiin, mukaan lukien GABA-pitoisuuden nousu ja hermoston tulehdusta osoittavien merkkiaineiden lasku [11]. GABA on välittäjäaine, joka rauhoittaa aivojen toimintaa ja tukee hermoston normaalia toimintaa. Nämä tulokset viittaavat siihen, että tesamoreliinin aiheuttama IGF-1-pitoisuuden nousu voi tukea neurologista terveyttä aineenvaihdunnan toimintojen lisäksi.

Tärkeä ero tesamoreliinin ja suoran kasvuhormonihoidon välillä on se, että tesamoreliini stimuloi kehon omaa kasvuhormonin (GH) tuotantoa sen sijaan, että se toimittaisi kasvuhormonia ulkoisesti. Tämä voi auttaa ylläpitämään luonnollisempaa hormonitasapainoa ja mahdollisesti vähentämään osaa liian korkeaan kasvuhormonipitoisuuteen liittyvistä metabolisista sivuvaikutuksista. Kliiniset tutkimukset ovat toistuvasti osoittaneet, että tesamoreliini nosti IGF-1-tasoa ilman merkittävää paastoglukoosi- tai HbA1c-arvojen heikkenemistä suurimmalla osalla osallistujista [4,5,9]. Koska tesamoreliini kuitenkin nostaa IGF-1-tasoa, hoidon aikana suositellaan yleensä säännöllistä seurantaa, erityisesti henkilöillä, joilla on diabeteksen riskitekijöitä tai syöpätausta.

Yleisesti ottaen tesamoreliini stimuloi kasvuhormonin reittejä aktivoimalla fysiologisesti GHRH-reseptoreita aivolisäkkeessä, mikä johtaa endogeenisen kasvuhormonin (GH) lisääntyneeseen vapautumiseen ja IGF-1:n tuotannon kasvuun. Tämä hormonaalinen ketjureaktio edistää viskeraalisen rasvan ja maksan rasvan vähenemistä, parantaa aineenvaihduntaa ja mitokondrioiden toimintaa, ylläpitää tai lisää rasvattoman kehon massaa sekä vaikuttaa mahdollisesti myönteisesti kognitiivisiin toimintoihin ja tulehdukseen. Nykyiset todisteet viittaavat siihen, että tesamoreliini aktivoi GH–IGF-1-akselia kliinisesti merkittävällä, mutta suhteellisen hallitulla tavalla, mikä erottaa sen kasvuhormonin suorasta annostelusta.