Tesamorelina e IGF-1: Como estimulam as vias do hormônio do crescimento?

A tesamorelina estimula as vias do hormônio do crescimento através de uma ação semelhante à do hormônio liberador natural do hormônio do crescimento (GHRH), responsável por enviar um sinal à hipófise para que esta libere o hormônio do crescimento (GH). À medida que os níveis de GH aumentam, o fígado e outros tecidos começam a produzir quantidades maiores do fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1). O IGF-1 é uma hormona importante envolvida no metabolismo, na regeneração dos tecidos, na queima de gordura, na manutenção da massa muscular e nos processos anabólicos, ou seja, na construção e reparação dos tecidos. Ao contrário das injeções diretas de hormônio do crescimento, a tesamorelina atua através do sistema natural de sinalização hormonal do organismo. Isso ajuda a manter um padrão mais natural e pulsátil de liberação de GH, ao mesmo tempo que aumenta de forma mais controlada os níveis de IGF-1 [1–5].

Em termos estruturais, a tesamorelina é uma versão sintética estabilizada do GHRH humano, composta por 44 aminoácidos. Contém também uma modificação especial com ácido trans-3-hexenóico, que melhora a estabilidade e a biodisponibilidade, o que significa que permanece ativa por mais tempo no organismo e chega de forma mais eficaz aos tecidos-alvo [1,2]. Após a administração subcutânea, a tesamorelina liga-se aos recetores de GHRH localizados nas células somatotrópicas do lóbulo anterior da hipófise. Isto ativa a sinalização do AMP cíclico no interior das células e estimula a libertação de GH endógeno em pulsos rítmicos. A hormona do crescimento atua então principalmente no fígado, onde ativa vias de sinalização que aumentam a produção de IGF-1. Os níveis elevados de IGF-1 são responsáveis por muitos efeitos adicionais, incluindo o aumento da queima de gordura (lipólise), a melhoria da síntese de proteínas, o aumento da atividade mitocondrial, o apoio à massa muscular magra e a regulação do metabolismo da glicose e dos lípidos [1–5].

Os ensaios clínicos em seres humanos demonstram consistentemente que a tesamorelina pode aumentar significativamente os níveis de IGF-1, melhorando simultaneamente a saúde metabólica e a composição corporal. Num ensaio controlado por placebo realizado por Falutz J et al. (2005), a administração diária de tesamorelina aumentou os níveis de IGF-1 em cerca de 48% com uma dose de 1 mg e em 65% com uma dose de 2 mg após 12 semanas em indivíduos com acumulação de gordura abdominal associada ao VIH [3]. Esses aumentos estiveram associados a uma redução significativa da gordura visceral, à melhoria dos níveis de triglicéridos e ao aumento da massa corporal magra, sem deterioração significativa do controlo glicémico. Outro estudo de Falutz J et al. (2007) demonstrou que a tesamorelina aumentava o IGF-1, reduzindo simultaneamente a gordura visceral em cerca de 15% e melhorando os marcadores metabólicos relacionados com os lípidos em indivíduos com lipodistrofia associada ao VIH [4].

Estudos de longo prazo também confirmaram a ativação sustentada da via GH-IGF-1. Numa análise agregada da fase III realizada por Falutz J et al. (2010), a tesamorelina manteve níveis elevados de IGF-1 até 52 semanas, ao mesmo tempo que continuava a reduzir a quantidade de gordura visceral e a melhorar os marcadores metabólicos [5]. Stanley TL et al. (2012) demonstraram ainda que os participantes com maior redução de gordura visceral apresentaram também uma melhoria nos níveis de adiponectina e um metabolismo da glicose estável. A adiponectina é uma hormona associada à sensibilidade à insulina e ao metabolismo da gordura. Estes resultados sugerem que a estimulação da via GH–IGF-1 pela tesamorelina pode promover uma melhoria metabólica mais ampla, e não apenas causar alterações hormonais isoladas [6].

O aumento dos níveis de IGF-1 parece também estar fortemente associado à melhoria da produção de energia celular e da função mitocondrial. As mitocôndrias são estruturas no interior das células responsáveis pela produção de energia. Makimura H et al. (2014) estudaram indivíduos obesos com secreção reduzida de GH e constataram que o aumento do IGF-1 induzido pela tesamorelina estava fortemente associado à melhoria da regeneração da fosfocreatina e da função mitocondrial, o que sugere uma produção mais eficaz de energia celular [7]. Estes resultados indicam que a ativação da via GH–IGF-1 pode melhorar a forma como o organismo utiliza e produz energia, e não apenas reduzir o tecido adiposo.

O aumento do IGF-1 associado à tesamorelina também foi associado a benefícios para a saúde do fígado. Em ensaios clínicos envolvendo indivíduos com esteatose hepática não alcoólica (NAFLD) associada ao VIH, a tesamorelina reduziu significativamente a quantidade de gordura no fígado, melhorando simultaneamente a expressão genética e as vias mitocondriais relacionadas com o metabolismo hepático [8,9]. Fourman LT et al. (2020) demonstraram que a tesamorelina aumentava a expressão de genes envolvidos na fosforilação oxidativa, um processo-chave na produção de energia nas células, reduzindo simultaneamente a atividade de vias associadas à inflamação e à fibrose hepática [8]. Os investigadores acreditam que estes efeitos estão parcialmente associados à sinalização do GH e do IGF-1, que influenciam o metabolismo dos gorduras, a inflamação e o equilíbrio energético do fígado.

A via GH-IGF-1 ativada pela tesamorelina também pode influenciar a saúde cerebral e as funções cognitivas. Baker LD et al. (2012) relataram que a tesamorelina melhorava as funções executivas e alguns aspetos da memória em idosos com e sem perturbações cognitivas ligeiras, aumentando simultaneamente os níveis de IGF-1 em cerca de 117% dentro dos limites fisiológicos normais [10]. Estudos subsequentes de Friedman SD et al. (2013) sugeriram que as alterações hormonais estavam associadas a mudanças benéficas na química cerebral, incluindo o aumento dos níveis de GABA e a redução dos marcadores relacionados com a inflamação do sistema nervoso [11]. O GABA é um neurotransmissor responsável por acalmar a atividade cerebral e apoiar o funcionamento normal do sistema nervoso. Estes resultados sugerem que o aumento do IGF-1 induzido pela tesamorelina pode apoiar a saúde neurológica, para além das funções metabólicas.

Uma diferença importante entre a tesamorelina e a terapia direta com hormônio do crescimento é que a tesamorelina estimula a secreção endógena de GH pelo organismo, em vez de fornecer GH externamente. Isso pode ajudar a manter uma regulação hormonal mais natural e, potencialmente, reduzir alguns dos efeitos secundários metabólicos associados a níveis excessivamente elevados de GH. Estudos clínicos demonstraram repetidamente que a tesamorelina aumentava os níveis de IGF-1 sem deterioração significativa dos níveis de glicose em jejum ou HbA1c na maioria dos participantes [4,5,9]. No entanto, uma vez que a tesamorelina aumenta os níveis de IGF-1, durante a terapia é normalmente recomendado um acompanhamento regular, especialmente em pessoas com fatores de risco para diabetes ou com antecedentes de cancro.

De um modo geral, a tesamorelina estimula as vias do hormônio do crescimento através da ativação fisiológica dos receptores de GHRH na hipófise, o que leva a uma maior libertação de GH endógeno e a uma maior produção de IGF-1. Esta cascata hormonal contribui para a redução da gordura visceral e da gordura hepática, para a melhoria das funções metabólicas e mitocondriais, para a manutenção ou aumento da massa magra e para um potencial efeito benéfico nas funções cognitivas e na inflamação. As evidências atuais sugerem que a tesamorelina ativa o eixo GH-IGF-1 de forma clinicamente significativa, mas relativamente controlada, o que a distingue da administração direta de hormona do crescimento.