Tesamorelin și IGF-1: Cum stimulează căile hormonului de creștere?

Tesamorelin stimulează căile hormonului de creștere printr-o acțiune similară cu cea a hormonului natural de eliberare a hormonului de creștere (GHRH), care este responsabil de transmiterea unui semnal către hipofiză pentru eliberarea hormonului de creștere (GH). Pe măsură ce nivelul de GH crește, ficatul și alte țesuturi încep să producă cantități mai mari de factor de creștere insulinopodob-1 (IGF-1). IGF-1 este un hormon important implicat în metabolism, regenerarea țesuturilor, arderea grăsimilor, menținerea masei musculare și procesele anabolice, adică construirea și repararea țesuturilor. Spre deosebire de injecțiile directe cu hormon de creștere, tesamorelinul acționează prin intermediul sistemului natural de semnalizare hormonală al organismului. Acest lucru ajută la menținerea unui model mai natural, pulsatoriu, de eliberare a GH, concomitent cu o creștere mai controlată a nivelului de IGF-1 [1–5].

Din punct de vedere structural, tesamorelinul este o versiune sintetică stabilizată a GHRH-ului uman, compusă din 44 de aminoacizi. De asemenea, conține o modificare specială cu acid trans-3-hexenoic, care îmbunătățește stabilitatea și biodisponibilitatea, ceea ce înseamnă că rămâne activ mai mult timp în organism și ajunge mai eficient la țesuturile țintă [1,2]. După administrarea subcutanată, tesamorelinul se leagă de receptorii GHRH aflați pe celulele somatotrope din lobul anterior al hipofizei. Acest lucru activează semnalizarea AMP ciclic în interiorul celulelor și stimulează eliberarea de GH endogen în impulsuri ritmice. Hormonul de creștere acționează apoi în principal asupra ficatului, unde activează căile de semnalizare care cresc producția de IGF-1. Nivelurile crescute de IGF-1 sunt responsabile de multe efecte ulterioare, inclusiv arderea crescută a grăsimilor (lipoliza), îmbunătățirea sintezei proteinelor, activitatea crescută a mitocondriilor, susținerea masei musculare fără grăsime și reglarea metabolismului glucozei și lipidelor [1–5].

Studiile clinice efectuate pe oameni demonstrează în mod constant că tesamorelinul poate crește semnificativ nivelul de IGF-1, îmbunătățind în același timp sănătatea metabolică și compoziția corporală. Într-un studiu controlat cu placebo realizat de Falutz J și colab. (2005), administrarea zilnică de tesamorelin a crescut nivelul de IGF-1 cu aproximativ 48% la doza de 1 mg și cu 65% la doza de 2 mg după 12 săptămâni la persoanele cu acumulare de grăsime abdominală asociată cu HIV [3]. Aceste creșteri au fost asociate cu o reducere semnificativă a țesutului adipos visceral, îmbunătățirea nivelului de trigliceride și creșterea masei corporale fără grăsime, fără o deteriorare semnificativă a controlului glicemiei. Un alt studiu realizat de Falutz J și colab. (2007) a arătat că tesamorelinul a crescut IGF-1, reducând în același timp grăsimea viscerală cu aproximativ 15% și îmbunătățind markerii metabolici asociați cu lipidele la persoanele cu lipodistrofie asociată cu HIV [4].

Studiile pe termen lung au confirmat, de asemenea, activarea continuă a căii GH–IGF-1. Într-o analiză cumulativă a studiilor de fază III realizată de Falutz J și colab. (2010), tesamorelinul a menținut un nivel crescut de IGF-1 chiar și timp de 52 de săptămâni, reducând în același timp în continuare cantitatea de grăsime viscerală și îmbunătățind markerii metabolici [5]. Stanley TL și colab. (2012) au demonstrat, de asemenea, că participanții cu o reducere mai mare a grăsimii viscerale au prezentat, de asemenea, o îmbunătățire a nivelului de adiponectină și un metabolism stabil al glucozei. Adiponectina este un hormon asociat cu sensibilitatea la insulină și metabolismul grăsimilor. Aceste rezultate sugerează că stimularea căii GH–IGF-1 de către tesamorelin poate susține o îmbunătățire metabolică mai amplă, și nu doar să provoace modificări hormonale izolate [6].

Creșterea nivelului de IGF-1 pare, de asemenea, strâns legată de îmbunătățirea producției de energie celulară și a funcției mitocondriilor. Mitocondriile sunt structuri din interiorul celulelor responsabile de producerea energiei. Makimura H și colab. (2014) au studiat persoane obeze cu secreție redusă de GH și au constatat că creșterea IGF-1 indusă de tesamorelin a fost strâns asociată cu îmbunătățirea regenerării fosfocreatinei și a funcției mitocondriilor, ceea ce sugerează o producție mai eficientă de energie celulară [7]. Aceste rezultate indică faptul că activarea căii GH–IGF-1 poate îmbunătăți modul în care organismul utilizează și produce energie, nu doar reduce țesutul adipos.

Creșterea nivelului de IGF-1 asociată cu tesamorelin a fost, de asemenea, asociată cu beneficii pentru sănătatea ficatului. În studiile clinice care au implicat persoane cu steatoză hepatică non-alcoolică (NAFLD) asociată cu HIV, tesamorelinul a redus semnificativ cantitatea de grăsime din ficat, îmbunătățind în același timp expresia genelor și căile mitocondriale asociate cu metabolismul hepatic [8,9]. Fourman LT și colab. (2020) au demonstrat că tesamorelinul a crescut expresia genelor implicate în fosforilarea oxidativă, adică procesul cheie de producere a energiei în celule, reducând în același timp activitatea căilor asociate cu starea inflamatorie și fibrozarea hepatică [8]. Cercetătorii consideră că aceste efecte sunt parțial legate de semnalizarea GH și IGF-1, care influențează metabolismul lipidelor, inflamația și echilibrul energetic al ficatului.

Calea GH–IGF-1 activată de tesamorelin poate influența, de asemenea, sănătatea creierului și funcțiile cognitive. Baker LD și colab. (2012) au raportat că tesamorelinul a îmbunătățit funcțiile executive și anumite aspecte ale memoriei la persoanele în vârstă cu și fără tulburări cognitive ușoare, crescând în același timp nivelul de IGF-1 cu aproximativ 117% în limitele normelor fiziologice [10]. Studii ulterioare realizate de Friedman SD și colab. (2013) au sugerat că modificările hormonale au fost asociate cu schimbări benefice ale chimiei creierului, inclusiv creșterea nivelului de GABA și scăderea markerilor asociați cu starea inflamatorie a sistemului nervos [11]. GABA este un neurotransmițător responsabil de calmarea activității creierului și de susținerea funcționării normale a sistemului nervos. Aceste rezultate sugerează că creșterea IGF-1 indusă de tesamorelin poate susține sănătatea neurologică pe lângă funcțiile metabolice.

O diferență importantă între tesamorelin și terapia directă cu hormon de creștere constă în faptul că tesamorelin stimulează secreția proprie de GH de către organism, în loc să furnizeze GH din exterior. Acest lucru poate contribui la menținerea unei reglări hormonale mai naturale și poate reduce, potențial, o parte din efectele secundare metabolice asociate cu nivelurile excesiv de ridicate de GH. Studiile clinice au demonstrat în repetate rânduri că tesamorelinul a crescut nivelul de IGF-1 fără o deteriorare semnificativă a nivelului de glucoză la jeun sau a HbA1c la majoritatea participanților [4,5,9]. Cu toate acestea, deoarece tesamorelinul crește nivelul de IGF-1, în timpul terapiei se recomandă de obicei monitorizarea regulată, în special la persoanele cu factori de risc pentru diabet sau cu antecedente de cancer.

În general, tesamorelinul stimulează căile hormonului de creștere prin activarea fiziologică a receptorilor GHRH din hipofiză, ceea ce duce la o eliberare crescută de GH endogen și la o producție mai mare de IGF-1. Această cascadă hormonală contribuie la reducerea grăsimii viscerale și a grăsimii hepatice, la îmbunătățirea funcțiilor metabolice și mitocondriale, la menținerea sau creșterea masei corporale fără grăsime și la un efect potențial benefic asupra funcțiilor cognitive și a inflamației. Dovezile actuale sugerează că tesamorelinul activează axa GH–IGF-1 într-un mod clinic semnificativ, dar relativ controlat, ceea ce îl deosebește de administrarea directă a hormonului de creștere.