Tesamorelin un IGF-1: Kā tie stimulē augšanas hormona ceļus?

Tesamorelinis stimulē augšanas hormona (GH) ceļus, darbojoties līdzīgi dabiskajam augšanas hormona atbrīvojošajam hormonam (GHRH), kas ir atbildīgs par signāla nosūtīšanu hipofīzei, lai atbrīvotu augšanas hormonu (GH). Palielinoties GH līmenim, aknas un citi audi sāk ražot lielāku daudzumu insulīnam līdzīgā augšanas faktora-1 (IGF-1). IGF-1 ir svarīgs hormons, kas iesaistīts vielmaiņā, audu atjaunošanā, tauku dedzināšanā, muskuļu masas saglabāšanā un anaboliskajos procesos, kas ir audu veidošanās un atjaunošanās. Atšķirībā no tiešām augšanas hormona injekcijām, tesamorelinis darbojas caur organisma dabisko hormonālās signalizācijas sistēmu. Tas palīdz saglabāt dabiskāku, pulsējošu GH atbrīvošanās modeli, vienlaikus kontrolēti palielinot IGF-1 līmeni [1-5].

Strukturāli tesamorelin ir stabilizēta sintētiska cilvēka GHRH versija, kas sastāv no 44 aminoskābēm. Tā ietver arī īpašu trans-3-heksenoskābes modifikāciju, kas uzlabo stabilitāti un biopieejamību, padarot to ilgāk aktīvu organismā un efektīvāk sasniedzot mērķa audus [1,2]. Pēc subkutānas ievadīšanas tesamorelin saistās ar GHRH receptoriem somatotropajās šūnās smadzeņu hipofīzes priekšējā daivā. Tas aktivizē cikliskā AMP signalizāciju šūnu iekšienē un stimulē endogēnā GH atbrīvošanos ritmiskos pulsos. Augšanas hormons pēc tam galvenokārt iedarbojas uz aknām, kur tas aktivizē signālu ceļus, kas palielina IGF-1 ražošanu. Paaugstināts IGF-1 līmenis ir atbildīgs par daudziem turpmākiem efektiem, ieskaitot palielinātu tauku sadedzināšanu (lipolīzi), uzlabotu olbaltumvielu sintēzi, palielinātu mitohondriju aktivitāti, kaulu masas un muskuļu masas atbalstu, kā arī glikozes un lipīdu metabolismu regulēšanu [1–5].

Klīniskie pētījumi ar cilvēkiem konsekventi liecina, ka tesamorelīns var ievērojami paaugstināt IGF-1 līmeni, vienlaikus uzlabojot vielmaiņas veselību un ķermeņa sastāvu. Placebo kontrolētā pētījumā, ko veica Falutz J. un kol. (2005) veiktajā pētījumā ikdienas tesamorelīna lietošana palielināja IGF-1 līmeni par aptuveni 48%, lietojot 1 mg devu, un par 65%, lietojot 2 mg devu, pēc 12 nedēļām cilvēkiem ar HIV saistītu vēdera tauku uzkrāšanos [3]. Šie pieaugumi bija saistīti ar ievērojamu vēdera tauku audu samazināšanos, triglicerīdu līmeņa uzlabošanos un beztauku ķermeņa masas pieaugumu bez būtiskiem glikozes kontroles pasliktinājumiem. Cits Falutz J. un kolēģu pētījums (2007) parādīja, ka tesamorelīns palielināja IGF-1, vienlaikus samazinot vēdera tauku slāni par aptuveni 15 % un uzlabojot ar lipīdiem saistītos metabolisma rādītājus pacientiem ar HIV saistītu lipodistrofiju [4].

Ilgtermiņa pētījumi arī apstiprināja GH–IGF-1 ceļa pastāvīgu aktivizāciju. Falutz J un kol. (2010) veiktajā III fāzes apkopotajā analīzē tesamorelin saglabāja paaugstinātu IGF-1 līmeni pat 52 nedēļas, vienlaikus turpinot samazināt viscerālo tauku daudzumu un uzlabojot vielmaiņas rādītājus [5]. Stanley TL un kol. (2012) turklāt parādīja, ka dalībniekiem ar lielāku viscerālo tauku samazinājumu bija arī uzlabots adiponektīna līmenis un stabils glikozes metabolisms. Adiponektīns ir hormons, kas saistīts ar jutību pret insulīnu un tauku metabolismu. Šie rezultāti liecina, ka tesamorelin izraisīta GH–IGF-1 ceļa stimulācija var atbalstīt plašāku vielmaiņas uzlabošanos, nevis tikai izolētas hormonālās izmaiņas [6].

IGF-1 līmeņa pieaugums šķiet arī spēcīgi saistīts ar šūnu enerģijas ražošanas un mitohondriju funkciju uzlabošanos. Mitohondriji ir struktūras šūnu iekšienē, kas ir atbildīgas par enerģijas ražošanu. Makimura H un kol. (2014) pētīja aptaukojušos cilvēkus ar samazinātu GH izdalīšanos un konstatēja, ka ar tesamorelīnu izraisītais IGF-1 pieaugums bija spēcīgi saistīts ar fosfokreatīna atjaunošanās un mitohondriju funkciju uzlabošanos, kas liecina par efektīvāku šūnu enerģijas ražošanu [7]. Šie rezultāti norāda, ka GH–IGF-1 ceļa aktivizēšana var uzlabot veidu, kādā organisms izmanto un ražo enerģiju, nevis tikai samazināt taukaudu daudzumu.

Ar tesamorelīnu saistītais IGF-1 līmeņa paaugstināšanās ir saistīts arī ar labvēlīgu ietekmi uz aknu veselību. Klīniskajos pētījumos ar personām, kurām ir ar HIV saistīta nealkoholiska taukainā aknu slimība (NAFLD), tesamorelīns ievērojami samazināja tauku daudzumu aknās, vienlaikus uzlabojot gēnu ekspresiju un mitohondriālos ceļus, kas saistīti ar aknu vielmaiņu [8,9]. Fourman LT un kol. (2020) pierādīja, ka tesamorelīns palielināja to gēnu ekspresiju, kas iesaistīti oksidatīvajā fosforilācijā, kas ir galvenais enerģijas ražošanas process šūnās, vienlaikus samazinot to ceļu aktivitāti, kas saistīti ar aknu iekaisumu un fibrozi [8]. Pētnieki uzskata, ka šie efekti daļēji ir saistīti ar GH un IGF-1 signālu pārraidi, kas ietekmē tauku vielmaiņu, iekaisumu un aknu enerģētisko līdzsvaru.

Tesamorelīna aktivizētā GH–IGF-1 sistēma var ietekmēt arī smadzeņu veselību un kognitīvās funkcijas. Baker LD un kol. (2012) ziņoja, ka tesamorelīns uzlaboja izpildfunkcijas un atsevišķus atmiņas aspektus gados vecākiem cilvēkiem gan ar viegliem kognitīviem traucējumiem, gan bez tiem, vienlaikus palielinot IGF-1 līmeni par aptuveni 117% fizioloģiskās normas robežās [10]. Turpmākie pētījumi, ko veica Friedman SD un kol. (2013) liecināja, ka hormonālās izmaiņas bija saistītas ar labvēlīgām izmaiņām smadzeņu ķīmijā, tostarp GABA līmeņa paaugstināšanos un nervu sistēmas iekaisuma marķieru samazināšanos [11]. GABA ir neirotransmiters, kas atbild par smadzeņu aktivitātes nomierināšanu un nervu sistēmas pareizas darbības atbalstīšanu. Šie rezultāti liecina, ka tesamorelīna izraisītais IGF-1 pieaugums var veicināt ne tikai vielmaiņas funkcijas, bet arī neiroloģisko veselību.

Svarīga atšķirība starp tesamorelīnu un tiešu augšanas hormona terapiju ir tā, ka tesamorelīns stimulē organisma paša GH izdalīšanos, nevis nodrošina GH no ārpuses. Tas var palīdzēt uzturēt dabiskāku hormonālo regulāciju un potenciāli samazināt dažas ar pārmērīgi augstu GH līmeni saistītās metaboliskās blakusparādības. Klīniskie pētījumi atkārtoti ir parādījuši, ka tesamorelīns palielināja IGF-1 līmeni, būtiski nepasliktinot lielākās daļas dalībnieku glikozes līmeni tukšā dūšā vai HbA1c [4,5,9]. Tomēr, tā kā tesamorelīns paaugstina IGF-1 līmeni, ārstēšanas laikā parasti ieteicams regulāri uzraudzīt, īpaši personām ar diabēta riska faktoriem vai ļaundabīgo audzēju vēsturi.

Kopumā tesamorelin stimulē augšanas hormona (GH) signalizācijas ceļus, fizioloģiski aktivizējot hipofīzes GHRH receptorus, kas noved pie endogēnā GH izdalīšanās pieauguma un IGF-1 ražošanas palielināšanās. Šī hormonālā kaskāde veicina viscerālo un aknu tauku samazināšanos, vielmaiņas un mitohondriju funkciju uzlabošanos, liesās ķermeņa masas saglabāšanu vai palielināšanos, kā arī potenciāli atbalstošu ietekmi uz kognitīvajām funkcijām un iekaisumu. Pašreizējie pierādījumi liecina, ka tesamorelin aktivizē GH–IGF-1 asi klīniski nozīmīgā, bet salīdzinoši kontrolētā veidā, kas atšķir to no tiešas augšanas hormona ievadīšanas.