Tesamorelin e IGF-1: Come stimolano le vie dell'ormone della crescita?

La tesamorelina stimola le vie dell'ormone della crescita agendo in modo simile all'ormone naturale di rilascio dell'ormone della crescita (GHRH), che è responsabile dell'invio di un segnale all'ipofisi per rilasciare l'ormone della crescita (GH). Quando i livelli di GH aumentano, il fegato e altri tessuti iniziano a produrre maggiori quantità di fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1). L'IGF-1 è un ormone importante coinvolto nel metabolismo, nella riparazione dei tessuti, nella combustione dei grassi, nel mantenimento della massa muscolare e nei processi anabolici, ovvero la costruzione e la riparazione dei tessuti. A differenza delle iniezioni dirette di ormone della crescita, la tesamorelina agisce attraverso il sistema di segnalazione ormonale naturale del corpo. Ciò aiuta a mantenere un modello di rilascio di GH più naturale e pulsatile, aumentando al contempo i livelli di IGF-1 in modo più controllato [1–5].

Strutturalmente, la tesamorelin è una versione sintetica stabilizzata dell'ormone rilasciante l'ormone della crescita umano (GHRH) composta da 44 amminoacidi. Presenta anche una modifica unica con acido trans-3-esenoico che migliora la stabilità e la biodisponibilità, il che significa che rimane attivo più a lungo nel corpo e raggiunge i tessuti bersaglio in modo più efficace [1,2]. Una volta somministrata per via sottocutanea, la tesamorelin si lega ai recettori del GHRH presenti sulle cellule somatotropiche nel lobo anteriore dell'ipofisi. Ciò attiva la segnalazione del cAMP intracellulare e stimola il rilascio pulsatile ritmico di GH endogeno. L'ormone della crescita agisce quindi principalmente sul fegato, dove attiva le vie di segnalazione che aumentano la produzione di IGF-1. Livelli elevati di IGF-1 sono responsabili di molti effetti a valle, tra cui l'aumento della combustione dei grassi (lipolisi), il miglioramento della sintesi proteica, l'aumento dell'attività mitocondriale, il supporto della massa muscolare magra e la regolazione del metabolismo del glucosio e dei lipidi [1–5].

Gli studi clinici sull'uomo dimostrano costantemente che la tesamorelina può aumentare significativamente i livelli di IGF-1, migliorando al contempo la salute metabolica e la composizione corporea. In uno studio controllato con placebo condotto da Falutz J et al. (2005), l’uso quotidiano di tesamorelin ha aumentato i livelli di IGF-1 di circa il 481% con una dose di 1 mg e del 651% con una dose di 2 mg dopo 12 settimane in soggetti con accumulo di grasso addominale associato all’HIV [3]. Questi aumenti erano associati a una marcata riduzione del tessuto adiposo viscerale, a un miglioramento dei livelli di trigliceridi e a un aumento della massa corporea magra senza un significativo peggioramento del controllo glicemico. Un altro studio di Falutz J et al. (2007) ha dimostrato che la tesamorelina aumentava l’IGF-1, riducendo al contempo il grasso viscerale di circa il 15% e migliorando i marcatori metabolici legati ai lipidi in soggetti con lipodistrofia associata all’HIV [4].

Anche studi a lungo termine hanno confermato la persistente attivazione della via GH-IGF-1. In un'analisi aggregata di fase III condotta da Falutz J et al. (2010), la tesamorelin ha mantenuto livelli elevati di IGF-1 anche per 52 settimane, continuando a ridurre il grasso viscerale e migliorando i marcatori metabolici [5]. Stanley TL et al. (2012) hanno inoltre dimostrato che i partecipanti con maggiore riduzione del grasso viscerale hanno mostrato anche un miglioramento dei livelli di adiponectina e un metabolismo del glucosio stabile. L'adiponectina è un ormone correlato alla sensibilità all'insulina e al metabolismo dei grassi. Questi risultati suggeriscono che la stimolazione della via GH-IGF-1 da parte della tesamorelin può supportare un miglioramento metabolico più ampio, piuttosto che causare semplicemente cambiamenti ormonali isolati [6].

L'aumento dei livelli di IGF-1 sembra inoltre fortemente associato a un miglioramento della produzione di energia cellulare e della funzione mitocondriale. I mitocondri sono le strutture all'interno delle cellule responsabili della produzione di energia. Makimura H et al. (2014) hanno studiato individui obesi con ridotta secrezione di GH e hanno scoperto che l'aumento di IGF-1 indotto da tesamorelin era fortemente correlato a un miglioramento del recupero della fosfocreatina e della funzione mitocondriale, suggerendo una produzione di energia cellulare più efficiente [7]. Questi risultati indicano che l'attivazione della via GH-IGF-1 può migliorare il modo in cui il corpo utilizza e produce energia, oltre a ridurre il grasso corporeo.

L'aumento dell'IGF-1 associato al tesamorelin è stato inoltre correlato a benefici per la salute del fegato. In studi clinici condotti su soggetti affetti da steatosi epatica non alcolica (NAFLD) associata all'HIV, il tesamorelin ha ridotto significativamente la quantità di grasso nel fegato, migliorando al contempo l'espressione genica e le vie mitocondriali legate al metabolismo epatico [8,9]. Fourman LT et al. (2020) hanno dimostrato che il tesamorelin aumentava l’espressione dei geni coinvolti nella fosforilazione ossidativa, ovvero il processo chiave di produzione di energia nelle cellule, riducendo al contempo l’attività delle vie associate all’infiammazione e alla fibrosi epatica [8]. I ricercatori ritengono che questi effetti siano in parte legati alla segnalazione del GH e dell'IGF-1, che influenzano il metabolismo dei grassi, l'infiammazione e l'equilibrio energetico del fegato.

La via GH-IGF-1 attivata dal tesamorelin può influire anche sulla salute del cervello e sulle funzioni cognitive. Baker LD et al. (2012) hanno riferito che il tesamorelin migliorava le funzioni esecutive e alcuni aspetti della memoria negli anziani con e senza disturbi cognitivi lievi, aumentando al contempo i livelli di IGF-1 di circa l'117% entro i limiti della norma fisiologica [10]. Ulteriori studi di Friedman SD et al. (2013) hanno suggerito che i cambiamenti ormonali fossero associati a cambiamenti benefici nella chimica del cervello, tra cui un aumento dei livelli di GABA e una riduzione dei marcatori legati all'infiammazione del sistema nervoso [11]. Il GABA è un neurotrasmettitore responsabile dell'attenuazione dell'attività cerebrale e del supporto al corretto funzionamento del sistema nervoso. Questi risultati suggeriscono che l'aumento dell'IGF-1 indotto dal tesamorelin possa favorire la salute neurologica oltre alle funzioni metaboliche.

Una differenza importante tra tesamorelin e la terapia con ormone della crescita diretta è che tesamorelin stimola il rilascio di GH endogeno da parte dell'organismo anziché fornire GH esogeno. Ciò può contribuire a mantenere una regolazione ormonale più naturale e potenzialmente mitigare alcuni effetti collaterali metabolici associati a livelli eccessivamente elevati di GH. Gli studi clinici hanno dimostrato ripetutamente che tesamorelin aumenta i livelli di IGF-1 senza un peggioramento significativo della glicemia a digiuno o dell'HbA1c nella maggior parte dei partecipanti [4,5,9]. Tuttavia, poiché tesamorelin solleva i livelli di IGF-1, si consiglia generalmente un monitoraggio regolare durante la terapia, specialmente nelle persone con fattori di rischio per il diabete o storia di cancro.

In generale, la tesamorelina stimola le vie dell'ormone della crescita attraverso l'attivazione fisiologica dei recettori GHRH nell'ipofisi, portando all'aumento del rilascio di GH endogeno e a una maggiore produzione di IGF-1. Questa cascata ormonale contribuisce alla riduzione del grasso viscerale e del grasso epatico, al miglioramento della funzione metabolica e mitocondriale, al mantenimento o all'aumento della massa magra e a un potenziale supporto per la funzione cognitiva e l'infiammazione. Le prove attuali suggeriscono che la tesamorelina attiva l'asse GH-IGF-1 in modo clinicamente rilevante ma relativamente controllato, distinguendola dalla somministrazione diretta dell'ormone della crescita.