Tesamorelin og IGF-1: Hvordan stimulerer de væksthormonveje?

Tesamorelin stimulerer væksthormonveje ved at efterligne det naturlige væksthormonfrigørende hormon (GHRH), som er ansvarligt for at sende signal til hypofysen om at frigive væksthormon (GH). Når GH-niveauerne stiger, begynder leveren og andre væv at producere øgede mængder af insulinlignende vækstfaktor-1 (IGF-1). IGF-1 er et vigtigt hormon involveret i metabolisme, vævsreparation, fedtforbrænding, bevarelse af muskelmasse og anabolske processer, som er opbygning og reparation af væv. I modsætning til direkte væksthormoninjektioner virker tesamorelin gennem kroppens naturlige hormonelle signaleringssystem. Dette hjælper med at opretholde et mere naturligt, pulserende mønster af GH-frigørelse, samtidig med at IGF-1-niveauerne øges på en mere kontrolleret måde [1–5].

Strukturelt set er tesamorelin en stabiliseret syntetisk version af humant GHRH, der består af 44 aminosyrer. Det indeholder også en specifik modifikation med trans-3-hexensyre, der forbedrer stabiliteten og biotilgængeligheden, hvilket betyder, at det forbliver aktivt længere i kroppen og mere effektivt når målvæv [1,2]. Når det administreres subkutant, binder tesamorelin sig til GHRH-receptorer på somatotrop-celler i forlappen af hypofysen. Dette aktiverer intracellulær cyklisk AMP-signalering og stimulerer frigivelsen af endogent GH i rytmiske pulser. Væksthormonet virker derefter primært på leveren, hvor det aktiverer signalveje, der øger produktionen af IGF-1. Forhøjede IGF-1-niveauer er ansvarlige for mange af de efterfølgende virkninger, herunder øget fedtforbrænding (lipolyse), forbedret proteinsyntese, øget mitokondriel aktivitet, støtte til muskelmasse uden fedt og regulering af glukose- og lipidmetabolismen [1–5].

Kliniske undersøgelser på mennesker viser konsekvent, at tesamorelin kan øge IGF-1-niveauet markant og samtidig forbedre det metaboliske helbred og kropssammensætningen. I en placebokontrolleret undersøgelse udført af Falutz J et al. (2005) øgede daglig anvendelse af tesamorelin IGF-1-niveauet med ca. 48% ved en dosis på 1 mg og med 65% ved en dosis på 2 mg efter 12 uger hos personer med HIV-relateret abdominal fedtansamling [3]. Disse stigninger var forbundet med en markant reduktion af visceralt fedtvæv, forbedring af triglyceridniveauerne samt en stigning i fedtfri kropsmasse uden væsentlig forringelse af glukosekontrollen. Et andet studie af Falutz J et al. (2007) viste, at tesamorelin øgede IGF-1, samtidig med at det reducerede det viscerale fedt med ca. 15% og forbedrede de lipidrelaterede metaboliske markører hos personer med HIV-relateret lipodystrofi [4].

Langsigtede undersøgelser har også bekræftet den vedvarende aktivering af GH–IGF-1-signalvejen. I en samlet analyse af fase III foretaget af Falutz J et al. (2010) fastholdt tesamorelin forhøjede IGF-1-niveauer i op til 52 uger, samtidig med at visceralt fedt fortsat blev reduceret, og metaboliske markører forbedret [5]. Stanley TL et al. (2012) viste yderligere, at deltagere med større reduktion i visceralt fedt også havde forbedrede adiponektinniveauer og en stabil glukosemetabolisme. Adiponektin er et hormon relateret til insulinfølsomhed og fedtmetabolisme. Disse resultater tyder på, at stimulering af GH–IGF-1-signalvejen med tesamorelin kan understøtte en bredere metabolisk forbedring, snarere end blot at forårsage isolerede hormonelle ændringer [6].

Forhøjet IGF-1-niveau synes også at være stærkt forbundet med forbedret cellulær energiproduktion og mitokondriefunktion. Mitochondrier er strukturer inde i cellerne, der er ansvarlige for energiproduktion. Makimura H et al. (2014) undersøgte overvægtige individer med reduceret GH-sekretion og fandt, at IGF-1-forøgelsen induceret af tesamorelin var stærkt forbundet med forbedret fosfokreatin-regenerering og mitokondriefunktion, hvilket tyder på en mere effektiv cellulær energiproduktion [7]. Disse resultater tyder på, at aktivering af GH-IGF-1-banen kan forbedre, hvordan kroppen bruger og producerer energi, ikke kun reducere kropsfedt.

Den stigning i IGF-1, der er forbundet med tesamorelin, er også blevet sat i forbindelse med gavnlige virkninger for leverens sundhed. I kliniske studier med deltagere med ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) forbundet med HIV reducerede tesamorelin mærkbart mængden af fedt i leveren, samtidig med at det forbedrede genudtryk og mitokondrielle veje forbundet med levermetabolismen [8,9]. Fourman LT et al. (2020) påviste, at tesamorelin øgede ekspressionen af gener involveret i oxidativ phosphorylering, dvs. en nøgleproces i energiproduktionen i cellerne, samtidig med at det reducerede aktiviteten af signalveje forbundet med inflammation og leverfibrose [8]. Forskerne mener, at disse effekter delvist er forbundet med signalering af GH og IGF-1, som påvirker fedtstofskiftet, inflammation og leverens energibalance.

Den GH–IGF-1-signalvejen, der aktiveres af tesamorelin, kan også påvirke hjernens sundhed og de kognitive funktioner. Baker LD et al. (2012) rapporterede, at tesamorelin forbedrede de eksekutive funktioner og visse aspekter af hukommelsen hos ældre personer med og uden milde kognitive svækkelser, samtidig med at det øgede IGF-1-niveauet med ca. 117% inden for fysiologiske grænser [10]. Yderligere undersøgelser af Friedman SD et al. (2013) antydede, at de hormonelle ændringer var forbundet med gavnlige ændringer i hjernens kemi, herunder en stigning i GABA-niveauet og et fald i markører for betændelse i nervesystemet [11]. GABA er en neurotransmitter, der er ansvarlig for at dæmpe hjerneaktiviteten og understøtte nervesystemets normale funktion. Disse resultater tyder på, at den stigning i IGF-1, der fremkaldes af tesamorelin, kan understøtte neurologisk sundhed ud over de metaboliske funktioner.

En væsentlig forskel mellem tesamorelin og direkte væksthormonbehandling er, at tesamorelin stimulerer kroppens egen GH-produktion i stedet for at tilføre GH udefra. Dette kan bidrage til at opretholde en mere naturlig hormonel regulering og potentielt begrænse nogle af de metaboliske bivirkninger forbundet med forhøjede GH-niveauer. Kliniske undersøgelser har konsekvent vist, at tesamorelin øger IGF-1-niveauerne uden væsentlig forværring af fastende glukose eller HbA1c hos de fleste deltagere [4,5,9]. Da tesamorelin dog forhøjer IGF-1-niveauerne, anbefales der normalt regelmæssig overvågning under behandlingen, især hos personer med risikofaktorer for diabetes eller en historie med kræft.

Generelt stimulerer tesamorelin væksthormonveje gennem fysiologisk aktivering af GHRH-receptorer i hypofysen, hvilket resulterer i øget frigørelse af endogent GH og højere IGF-1-produktion. Denne hormonelle kaskade bidrager til reduktion af visceralt fedt og leverfedt, forbedret metabolisk og mitokondriel funktion, bevarelse eller øgning af mager kropsmasse og potentielt understøttende effekter på kognitiv funktion og inflammation. Aktuelle beviser tyder på, at tesamorelin aktiverer GH-IGF-1-aksen på en klinisk relevant, men relativt kontrolleret måde, hvilket adskiller den fra direkte administration af væksthormon.