Tesamorelin och IGF-1: Hur stimulerar de tillväxthormonvägar?

Tesamorelin stimulerar tillväxthormonvägar genom att efterlikna det naturliga tillväxthormonfrisättande hormonet (GHRH), som är ansvarigt för att signalera hypofysen att frisätta tillväxthormon (GH). När GH-nivåerna ökar börjar levern och andra vävnader producera ökade mängder insulinliknande tillväxtfaktor-1 (IGF-1). IGF-1 är ett viktigt hormon som är involverat i metabolism, vävnadsreparation, fettförbränning, bibehållande av muskelmassa och anabola processer, som är uppbyggnad och reparation av vävnader. I motsats till direkta tillväxthormoninjektioner verkar tesamorelin genom kroppens naturliga hormonella signalsystem. Detta hjälper till att bibehålla ett mer naturligt, pulserande mönster av GH-frisättning samtidigt som IGF-1-nivåerna ökas på ett mer kontrollerat sätt [1–5].

Strukturellt sett är tesamrelin en stabiliserad syntetisk version av humant GHRH som består av 44 aminosyror. Den innehåller också en speciell trans-3-hexensyramodifiering som förbättrar dess stabilitet och biotillgänglighet, vilket innebär att den förblir aktiv längre i kroppen och når målorganen mer effektivt [1,2]. Efter subkutan administrering binder tesamrelin till GHRH-receptorer som finns på somatotropceller i hypofysens främre lob. Detta aktiverar intracellulär cyklisk AMP-signalering och stimulerar frisättningen av endogent GH i rytmiska pulser. Tillväxthormonet verkar sedan främst på levern, där det aktiverar signalvägar som ökar produktionen av IGF-1. Förhöjda nivåer av IGF-1 är ansvariga för många av de efterföljande effekterna, inklusive ökad fettförbränning (lipolys), förbättrad proteinsyntes, ökad mitokondriell aktivitet, stöd för mager muskelmassa och reglering av glukos- och lipidmetabolismen [1–5].

Kliniska studier på människor visar genomgående att tesamorelin kan höja IGF-1-nivåerna avsevärt samtidigt som den förbättrar den metaboliska hälsan och kroppssammansättningen. I en placebokontrollerad studie utförd av Falutz J et al. (2005) ökade daglig användning av tesamorelin IGF-1-nivåerna med cirka 48% vid en dos på 1 mg och med 65% vid en dos på 2 mg efter 12 veckor hos personer med HIV-relaterad bukfettansamling [3]. Dessa ökningar var förknippade med en markant minskning av visceralt fett, förbättrade triglyceridnivåer samt en ökning av den fettfria kroppsmassan utan någon väsentlig försämring av glukoskontrollen. En annan studie av Falutz J et al. (2007) visade att tesamorelin ökade IGF-1, samtidigt som det minskade det viscerala fettet med cirka 15% och förbättrade de lipidrelaterade metaboliska markörerna hos personer med HIV-relaterad lipodystrofi [4].

Långtidsstudier har också bekräftat den ihållande aktiveringen av GH-IGF-1-axeln. I en samlad analys av fas III av Falutz J et al. (2010) bibehöll tesamorelin förhöjda IGF-1-nivåer i upp till 52 veckor, samtidigt som det fortsatte att minska visceralt fett och förbättra metaboliska markörer [5]. Stanley TL et al. (2012) visade ytterligare att deltagare med större minskning av visceralt fett också hade förbättrade nivåer av adiponectin och en stabil glukosmetabolism. Adiponectin är ett hormon som är kopplat till insulinkänslighet och fettmetabolism. Dessa resultat tyder på att stimulering av GH-IGF-1-axeln med tesamorelin kan stödja bredare metaboliska förbättringar, snarare än att enbart orsaka isolerade hormonella förändringar [6].

En ökning av IGF-1-nivåerna verkar också vara starkt kopplad till förbättrad produktion av cellulär energi och mitokondriell funktion. Mitokondrier är strukturer inuti cellerna som är ansvariga för energiproduktion. Makimura H et al. (2014) undersökte överviktiga individer med nedsatt GH-utsöndring och fann att ökningen av IGF-1 inducerad av tesamorelin var starkt kopplad till förbättrad kreatinfosfatregenerering och mitokondriell funktion, vilket tyder på en mer effektiv produktion av cellulär energi [7]. Dessa resultat tyder på att aktivering av GH-IGF-1-vägen kan förbättra hur kroppen använder och producerar energi snarare än att bara minska fettvävnad.

Den ökning av IGF-1 som är förknippad med tesamorelin har även kopplats till positiva effekter på leverhälsan. I kliniska studier med personer med HIV-relaterad icke-alkoholrelaterad fettlever (NAFLD) minskade tesamorelin signifikant mängden fett i levern, samtidigt som det förbättrade genexpressionen och de mitokondriella vägarna relaterade till levermetabolismen [8,9]. Fourman LT et al. (2020) visade att tesamorelin ökade uttrycket av gener involverade i oxidativ fosforylering, det vill säga en nyckelprocess för energiproduktion i celler, samtidigt som det minskade aktiviteten i signalvägar kopplade till inflammation och leverfibros [8]. Forskarna anser att dessa effekter delvis är kopplade till signalering av GH och IGF-1, som påverkar fettmetabolismen, inflammation och leverens energibalans.

Den GH–IGF-1-signalväg som aktiveras av tesamorelin kan också påverka hjärnans hälsa och kognitiva funktioner. Baker LD et al. (2012) rapporterade att tesamorelin förbättrade de exekutiva funktionerna och vissa aspekter av minnet hos äldre personer med och utan milda kognitiva störningar, samtidigt som IGF-1-nivåerna ökade med cirka 117% inom fysiologiska normvärden [10]. I ytterligare studier av Friedman SD et al. (2013) tyder på att de hormonella förändringarna var förknippade med gynnsamma förändringar i hjärnans kemi, inklusive ökade GABA-nivåer och minskade markörer för inflammation i nervsystemet [11]. GABA är en neurotransmittor som ansvarar för att dämpa hjärnaktiviteten och stödja nervsystemets normala funktion. Dessa resultat tyder på att den ökning av IGF-1 som orsakas av tesamorelin kan främja neurologisk hälsa utöver metaboliska funktioner.

En viktig skillnad mellan tesamorelin och direkt tillväxthormonbehandling är att tesamorelin stimulerar kroppens egen GH-utsöndring istället för att tillföra GH externt. Detta kan bidra till att upprätthålla en mer naturlig hormonreglering och potentiellt mildra vissa metaboliska biverkningar associerade med alltför höga GH-nivåer. Kliniska studier har upprepade gånger visat att tesamorelin ökar IGF-1-nivåerna utan signifikant försämring av fasteglukos eller HbA1c hos de flesta deltagare [4,5,9]. Eftersom tesamorelin höjer IGF-1-nivåerna rekommenderas dock vanligtvis regelbundna kontroller under behandlingen, särskilt för individer med riskfaktorer för diabetes eller en historia av cancer.

Sammantaget stimulerar tesamorelin tillväxthormonbanor genom fysiologisk aktivering av GHRH-receptorer i hypofysen, vilket leder till ökad frisättning av endogent tillväxthormon och högre IGF-1-produktion. Denna hormonella kaskad bidrar till minskning av visceral och leverfett, förbättrade metaboliska och mitokondriella funktioner, bibehållande eller ökning av mager kroppsmassa och potentiellt stödjande effekter på kognition och inflammation. Aktuella bevis tyder på att tesamorelin aktiverar GH-IGF-1-axeln på ett kliniskt relevant men relativt kontrollerat sätt, vilket skiljer det från direkt administrering av tillväxthormon.