Tesamorelin a IGF-1: Ako stimulujú dráhy rastového hormónu?

Tesamorelin stimuluje dráhy rastového hormónu prostredníctvom mechanizmu podobného prirodzenému hormónu uvoľňujúcemu rastový hormón (GHRH), ktorý je zodpovedný za vysielanie signálu do hypofýzy, aby sa uvoľnil rastový hormón (GH). Keď hladina GH stúpa, pečeň a iné tkanivá začnú produkovať vyššie hladiny inzulínu podobného rastového faktora-1 (IGF-1). IGF-1 je dôležitý hormón zapojený do metabolizmu, obnovy tkanív, spaľovania tukov, udržiavania svalovej hmoty a anabolických procesov, teda budovania a opravy tkanív. Na rozdiel od priamych injekcií rastového hormónu, tesamorelin pôsobí prostredníctvom prirodzeného hormonálneho signalizačného systému tela. To pomáha udržiavať prirodzenejší, pulzujúci vzor uvoľňovania GH pri súčasnom kontrolovanejšom zvyšovaní hladín IGF-1 [1–5].

Z hľadiska štruktúry je tesamorelín stabilizovanou syntetickou verziou ľudského GHRH, ktorá sa skladá zo 44 aminokyselín. Obsahuje tiež špecifickú modifikáciu kyselinou trans-3-hexenovou, ktorá zlepšuje jeho stabilitu a biologickú dostupnosť, čo znamená, že v tele zostáva aktívny dlhšie a efektívnejšie sa dostáva do cieľových tkanív [1,2]. Po subkutánnom podaní sa tesamorelín viaže na receptory GHRH umiestnené na somatotropných bunkách v prednom laloku hypofýzy. To aktivuje intracelulárnu signalizáciu cyklického AMP a stimuluje uvoľňovanie endogénneho GH v rytmických pulzoch. Rastový hormón potom pôsobí primárne na pečeň, kde aktivuje signálne dráhy, ktoré zvyšujú produkciu IGF-1. Zvýšené hladiny IGF-1 sú zodpovedné za mnohé ďalšie účinky, vrátane zvýšeného spaľovania tukov (lipolýzy), zlepšenej syntézy bielkovín, zvýšenej mitochondriálnej aktivity, podpory beztukovej telesnej hmoty a regulácie metabolizmu glukózy a lipidov [1–5].

Klinické štúdie na ľuďoch dôsledne dokazujú, že tesamorelín môže výrazne zvýšiť hladinu IGF-1 a zároveň zlepšiť metabolické zdravie a zloženie tela. V placebom kontrolovanej štúdii, ktorú vykonali Falutz J a kol. (2005) denné podávanie tesamorelínu zvýšilo hladinu IGF-1 približne o 48% pri dávke 1 mg a o 65% pri dávke 2 mg po 12 týždňoch u osôb s nahromadením brušného tuku súvisiacim s HIV [3]. Tieto nárasty boli spojené s výrazným znížením viscerálneho tukového tkaniva, zlepšením hladiny triglyceridov a nárastom beztukovej telesnej hmotnosti bez významného zhoršenia kontroly glukózy. Iná štúdia Falutz J a kol. (2007) preukázala, že tesamorelin zvyšoval hladinu IGF-1, pričom súčasne znižoval viscerálny tuk približne o 15% a zlepšoval metabolické markery súvisiace s lipidmi u osôb s lipodystrofiou súvisiacou s HIV [4].

Dlhodobé štúdie tiež potvrdili pretrvávajúcu aktiváciu dráhy GH-IGF-1. V súhrnnej analýze fázy III, ktorú uskutočnili Falutz J a kol. (2010), tesamorelin udržiaval zvýšenú hladinu IGF-1 až do 52 týždňov, pričom naďalej znižoval viscerálny tuk a zlepšoval metabolické markery [5]. Stanley TL a kol. (2012) ďalej ukázali, že účastníci s väčšou redukciou viscerálneho tuku mali aj zlepšenie hladiny adiponektínu a stabilný metabolizmus glukózy. Adiponektín je hormón spojený s citlivosťou na inzulín a metabolizmom tukov. Tieto výsledky naznačujú, že stimulácia dráhy GH-IGF-1 tesamorelinom môže podporovať širšie metabolické zlepšenie, a nie len izolované hormonálne zmeny [6].

Zvýšenie hladiny IGF-1 sa tiež zdá, že úzko súvisí so zlepšenou produkciou bunkovej energie a funkciou mitochondrií. Mitochondrie sú štruktúry v bunkách zodpovedné za produkciu energie. Makimura H a spol. (2014) študovali obéznych jedincov so zníženou sekréciou GH a zistili, že zvýšenie IGF-1 vyvolané tesamorelinom silno súviselo so zlepšenou regeneráciou fosfokreatínu a funkciou mitochondrií, čo naznačuje efektívnejšiu produkciu bunkovej energie [7]. Tieto výsledky naznačujú, že aktivácia dráhy GH–IGF-1 môže zlepšiť spôsob, akým telo využíva a produkuje energiu, nielen redukovať tukové tkanivo.

Zvýšenie hladiny IGF-1 súvisiace s tesamorelinom bolo tiež spojené s prínosmi pre zdravie pečene. V klinických štúdiách s účastníkmi s nealkoholovou steatózou pečene (NAFLD) súvisiacou s HIV tesamorelín významne znížil množstvo tuku v pečeni a zároveň zlepšil génovú expresiu a mitochondriálne dráhy súvisiace s pečeňovým metabolizmom [8,9]. Fourman LT a kol. (2020) preukázali, že tesamorelin zvyšoval expresiu génov zapojených do oxidatívnej fosforylácie, teda kľúčového procesu produkcie energie v bunkách, pričom súčasne znižoval aktivitu dráh spojených so zápalom a fibrózou pečene [8]. Vedci sa domnievajú, že tieto účinky sú čiastočne spojené so signalizáciou rastového hormónu (GH) a inzulínu podobného rastového faktora 1 (IGF-1), ktoré ovplyvňujú metabolizmus tukov, zápal a energetickú rovnováhu pečene.

Signálna dráha GH–IGF-1 aktivovaná tesamorelinom môže tiež ovplyvňovať zdravie mozgu a kognitívne funkcie. Baker LD a kol. (2012) uviedli, že tesamorelin zlepšoval výkonné funkcie a niektoré aspekty pamäti u starších ľudí s miernymi kognitívnymi poruchami aj bez nich, pričom zároveň zvyšoval hladinu IGF-1 približne o 117% v rámci fyziologických noriem [10]. Ďalšie štúdie Friedmana SD a kol. (2013) naznačili, že hormonálne zmeny súviseli s priaznivými zmenami v chemickom zložení mozgu, vrátane zvýšenia hladiny GABA a zníženia markerov spojených so zápalom nervového systému [11]. GABA je neurotransmiter zodpovedný za utlmenie mozgovej aktivity a podporu správneho fungovania nervového systému. Tieto výsledky naznačujú, že zvýšenie IGF-1 vyvolané tesamorelinom môže podporovať neurologické zdravie okrem metabolických funkcií.

Dôležitým rozdielom medzi tesamorelínom a priamou terapiou rastovým hormónom je, že tesamorelín stimuluje vlastné vylučovanie rastového hormónu (GH) telom namiesto dodávania GH zvonku. To môže pomôcť zachovať prirodzenejšiu hormonálnu reguláciu a potenciálne obmedziť niektoré metabolické vedľajšie účinky spojené s nadmerne vysokými hladinami GH. Klinické štúdie opakovane ukázali, že tesamorelín zvyšoval hladiny IGF-1 bez toho, aby u väčšiny účastníkov významne zhoršil hladinu glukózy nalačno alebo HbA1c [4,5,9]. Keďže však tesamorelín zvyšuje hladiny IGF-1, počas liečby sa zvyčajne odporúča pravidelné monitorovanie, najmä u osôb s rizikovými faktormi pre diabetes alebo s anamnézou rakoviny.

Tesamorelin vo všeobecnosti stimuluje dráhy rastového hormónu prostredníctvom fyziologickej aktivácie GHRH receptorov v hypofýze, čo vedie k zvýšenému uvoľňovaniu endogénneho GH a vyššej produkcii IGF-1. Táto hormonálna kaskáda prispieva k redukcii viscerálneho a pečeňového tuku, zlepšeniu metabolických a mitochondriálnych funkcií, udržaniu alebo zvýšeniu aktívnej telesnej hmoty a potenciálne k podpornému vplyvu na kognitívne funkcie a zápal. Súčasné dôkazy naznačujú, že tesamorelin aktivuje os GH–IGF-1 klinicky významným, ale relatívne kontrolovaným spôsobom, čím sa odlišuje od priamej aplikácie rastového hormónu.