Tesamoreliin ja IGF-1: Kuidas need mõjutavad kasvuhormooni signaalradasid?

Tesamoreliin stimuleerib kasvuhormooni signaalradasid, toimides sarnaselt looduslikule kasvuhormooni vabastavale hormoonile (GHRH), mille ülesandeks on saata hüpofüüsi signaal kasvuhormooni (GH) vabastamiseks. Kui GH tase tõuseb, hakkavad maks ja muud koed tootma suuremaid koguseid insuliini sarnast kasvufaktorit-1 (IGF-1). IGF-1 on oluline hormoon, mis osaleb ainevahetuses, kudede taastumises, rasva põletamises, lihasmassi säilitamises ning anaboolsetes protsessides, st kudede ehitamises ja parandamises. Erinevalt otsestest kasvuhormooni süstidest toimib tesamoreliin organismi loomuliku hormonaalse signaalisüsteemi kaudu. See aitab säilitada loomulikumat, pulseerivat GH vabanemise mustrit, suurendades samal ajal IGF-1 taset kontrollitumalt [1–5].

Struktuuriliselt on tesamoreliin 44 aminohappest koosnev stabiliseeritud sünteetiline versioon inimese GHRH-st. See sisaldab ka spetsiaalset modifikatsiooni trans-3-heksenoehappega, mis parandab stabiilsust ja biosaadavust, mis tähendab, et see püsib organismis kauem aktiivseks ja jõuab sihtkudedesse tõhusamalt [1,2]. Pärast nahaalust manustamist seondub tesamoreliin GHRH retseptoritega, mis asuvad somatotroopsete rakkude pinnal hüpofüüsi eesmises lobis. See aktiveerib tsüklilise AMP signaalimise rakkude sees ja stimuleerib endogeense GH vabanemist rütmiliste impulssidena. Kasvuhormoon mõjub seejärel peamiselt maksale, kus see aktiveerib signaaliteid, mis suurendavad IGF-1 tootmist. Kõrgenenud IGF-1 tasemed vastutavad paljude edasiste mõjude eest, sealhulgas suurenenud rasva põletamise (lipolüüsi), valkude sünteesi parandamise, mitokondrite aktiivsuse suurenemise, rasvavaba lihasmassi toetamise ning glükoosi ja lipiidide ainevahetuse reguleerimise eest [1–5].

Inimestel läbi viidud kliinilised uuringud näitavad järjekindlalt, et tesamoreliin võib märkimisväärselt tõsta IGF-1 taset, parandades samal ajal ainevahetust ja keha koostist. Falutz J jt poolt läbi viidud platseebokontrollitud uuringus (2005) läbi viidud platseebokontrollitud uuringus tõstis tesamoreliini igapäevane kasutamine IGF-1 taset umbes 48% 1 mg annuse juures ja 65% 2 mg annuse juures 12 nädala pärast HIV-ga seotud kõhuõõne rasva kogunemisega patsientidel [3]. Need tõusud olid seotud vistseraalse rasvkoe märkimisväärse vähenemise, triglütseriidide taseme paranemise ja rasvavaba kehakaalu suurenemisega ilma glükoositasakaalu olulise halvenemiseta. Teine Falutz J jt uuring (2007) näitas, et tesamoreliin suurendas IGF-1 taset, vähendades samal ajal vistseraalset rasva umbes 15% võrra ja parandades lipiididega seotud metaboolseid näitajaid HIV-ga seotud lipodüstroofia all kannatavatel isikutel [4].

Pikaajalised uuringud on samuti kinnitanud GH–IGF-1 signaalitee püsivat aktiveerumist. Falutz J jt poolt läbi viidud III faasi koondanalüüsis (2010) läbi viidud III faasi koondanalüüsis säilitas tesamoreliin IGF-1 kõrgenenud taseme isegi 52 nädala jooksul, vähendades samal ajal jätkuvalt vistseraalse rasva kogust ja parandades metaboolseid näitajaid [5]. Stanley TL jt (2012) näitasid lisaks, et osalejatel, kellel oli suurem vistseraalse rasva vähenemine, paranes ka adiponektiini tase ja glükoosi ainevahetus oli stabiilne. Adiponektiin on hormoon, mis on seotud insuliinitundlikkuse ja rasva ainevahetusega. Need tulemused viitavad sellele, et tesamoreliini poolt GH–IGF-1 signaalitee stimuleerimine võib toetada laiemat ainevahetuse paranemist, mitte põhjustada üksnes isoleeritud hormonaalseid muutusi [6].

IGF-1 taseme tõus näib olevat tihedalt seotud ka rakkude energia tootmise ja mitokondrite funktsiooni paranemisega. Mitokondrid on rakkude sees asuvad struktuurid, mis vastutavad energia tootmise eest. Makimura H jt (2014) uurisid ülekaalulisi inimesi, kellel oli vähenenud GH sekretsioon, ja leidsid, et tesamoreliini poolt esile kutsutud IGF-1 tõus oli tugevalt seotud fosfokreatiini taastumise ja mitokondrite funktsiooni paranemisega, mis viitab efektiivsemale rakkude energia tootmisele [7]. Need tulemused viitavad sellele, et GH–IGF-1 signaalitee aktiveerimine võib parandada seda, kuidas organism energiat kasutab ja toodab, mitte ainult vähendada rasvkude.

Tesamoreliiniga seotud IGF-1 taseme tõus on seostatud ka maksa tervise paranemisega. Kliinilistes uuringutes, milles osalesid HIV-ga seotud mittealkoholist rasvmaksahaigusega (NAFLD) inimesed, vähendas tesamoreliin märkimisväärselt rasva kogust maksas, parandades samal ajal geenide ekspressiooni ja maksametabolismiga seotud mitokondriaalseid signaalradasid [8,9]. Fourman LT jt. (2020) näitasid, et tesamoreliin suurendas oksüdatiivse fosforüleerimisega seotud geenide ekspressiooni, mis on rakkudes energia tootmise võtmetähtsusega protsess, vähendades samal ajal maksa põletiku ja fibroosiga seotud signaaliteede aktiivsust [8]. Teadlased arvavad, et need mõjud on osaliselt seotud GH ja IGF-1 signaalimisega, mis mõjutavad rasvade ainevahetust, põletikku ja maksa energiatasakaalu.

Tesamoreliini poolt aktiveeritud GH–IGF-1 signaalitee võib mõjutada ka aju tervist ja kognitiivseid funktsioone. Baker LD jt (2012) teatasid, et tesamoreliin parandas täidesaatvaid funktsioone ja mõningaid mäluaspekte eakatel inimestel, kellel oli kergeid kognitiivseid häireid või kellel neid ei olnud, suurendades samal ajal IGF-1 taset umbes 117% füsioloogiliste normide piires [10]. Järgmised uuringud, mille viisid läbi Friedman SD jt. (2013) viitasid sellele, et hormonaalsed muutused olid seotud soodsate muutustega aju keemias, sealhulgas GABA taseme tõusu ja närvisüsteemi põletikuga seotud markerite langusega [11]. GABA on neurotransmitter, mis vastutab aju aktiivsuse rahustamise ja närvisüsteemi normaalse toimimise toetamise eest. Need tulemused viitavad sellele, et tesamoreliini poolt põhjustatud IGF-1 tõus võib lisaks ainevahetusfunktsioonidele toetada ka neuroloogilist tervist.

Oluline erinevus tesamoreliini ja otsese kasvuhormoonravi vahel seisneb selles, et tesamoreliin stimuleerib organismi enda kasvuhormooni (GH) tootmist, selle asemel et manustada kasvuhormooni väliselt. See võib aidata säilitada loomulikumat hormonaalset tasakaalu ja potentsiaalselt vähendada osa metaboolsetest kõrvaltoimetest, mis on seotud liiga kõrge kasvuhormoonitasemega. Kliinilised uuringud on korduvalt näidanud, et tesamoreliin tõstis IGF-1 taset ilma, et see oleks oluliselt halvendanud tühja kõhu glükoosi taset või HbA1c taset enamikul osalejatel [4,5,9]. Kuna tesamoreliin tõstab IGF-1 taset, soovitatakse ravi ajal tavaliselt regulaarset jälgimist, eriti diabeedi riskiteguritega või vähktõve anamneesiga isikute puhul.

Üldiselt stimuleerib tesamoreliin kasvuhormooni signaalradasid, aktiveerides füsioloogiliselt GHRH-retseptoreid hüpofüüsis, mis toob kaasa endogeense kasvuhormooni (GH) vabanemise suurenemise ja IGF-1 tootmise kasvu. See hormonaalne kaskaad aitab kaasa vistseraalse rasva ja maksa rasva vähendamisele, ainevahetus- ja mitokondriaalsete funktsioonide parandamisele, rasvavaba kehakaalu säilitamisele või suurendamisele ning avaldab potentsiaalselt toetavat mõju kognitiivsetele funktsioonidele ja põletikule. Praegused tõendid viitavad sellele, et tesamoreliin aktiveerib GH–IGF-1 telge kliiniliselt olulisel, kuid suhteliselt kontrollitud viisil, mis eristab seda kasvuhormooni otsesest manustamisest.